5 курс / Онкология / Опухоли репродуктивных органов

Метаболиты эстрадиола и патологические процессы...

В отличие от 2-ОН-гидроксиэстрона, 16а-0НЕ1 являет­ ся мощным агонистом эстрадиола. Данный метаболит обладает некоторыми особенностями химической струк­ туры (уникальной взаимной ориентацией 16а-0Н-группы и кето-группы эстрона (15), позволяющими ему образо­ вывать ковалентные связи со специфическими эстрогеновыми рецепторами (45), в результате чего продолжитель­ ность эстроген-зависимого пролиферативного сигнала возрастает с нескольких часов до нескольких дней (29, 44, 47) (рис. 7).

Есть мнение, что 1ба-ОНЕ1-опосредованный эффект длится до момента начала деградации связывающих дан­ ный метаболит плазменных белков (28). Кроме того, 16а-0НЕ1 может индуцировать канцерогенные эффекты и по генотоксическому механизму (15, 47).

Все вместе это делает 16а-0НЕ1 «агрессивным» мета­ болитом эстрогена, проявляющим выраженные канцеро­ генные свойства.

Считается, что подобным образом, одновременно влияя на клеточную пролиферацию и целостность генети­ ческого аппарата, процесс опухолеобразования индуци­ руется в ответ на действие онкогенных вирусов и химиче­ ских канцерогенов (7).

Следует отметить, что, помимо 2-0НЕ1 и 16а-0НЕ1, в ходе метаболизма эстрадиола образуется еще некоторое количество 4-гидроксиэстрона (4-0НЕ1), который, так же, как 16а-гидроксиэстрон, является агонистом эстрогена с «агрессивными свойствами», хотя и менее выраженным. Однако относительная концентрация 4-0НЕ1 намного ни­ же, чем концентрация 2-0НЕ1 и 16а-ОНЕ1, и поэтому не оказывает существенного влияния на соотношение мета­ болитов эстрогенов.

ГЛАВА 3

ный дым. Второй фермент — CYP1B1 — катализирует 1ба-гидроксилирование эстрона. Его активность не повы­ шается при добавлении диетических компонентов, но сти­ мулируется в ответ на ксенобиотические карциногены и пестициды (19).

Принципиальным моментом является тот факт, что 2- и 16а-гидроксипроизводные эстрона обладают противопо­ ложными биологическими свойствами.

2-0НЕ1 практически не влияет на клеточную пролиферативную активность, в большинстве случаев действуя как слабый агонист эстрадиола (низкоактивный эстроген), а в некоторых опытных моделях даже как антиэстроген (23, 37). Тот же вывод следует из экспериментов in vitro на опухолевых клеточных культурах (42). При этом 2-ги- дроксилирование эстрогенов превращает А-кольцо этих стероидов в катехол, структуру, обнаруживаемую у био­ логически активных катехоламинов (например, дофами­ на). Поэтому 2-ОН-эстрогены (наряду с 4-ОН-эстрогенами

— еще одной разновидностью гидроксилированных про­ изводных эстрогена, не показано на рис.) часто называют катехолэстрогенами и предполагают их участие в регуля­ ции нейро-эндокринных функций организма (21, 40).

Интересно, что у человека на скорость гидроксилирования стероидных гормонов и превращения окси-групп в кето-группы значительно влияет состояние щитовидной железы. Так, при гипертиреозе образование 2-гидрокси- эстрона увеличивается столь значительно, что он оказы­ вается главным метаболитом эстрогенов. При миксидеме, напротив, образование 2-гидроксиэстрона уменьшается. При повышенной тиреоидной активности уменьшается образование эстриола.

ГЛАВА 3

Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов

Общепризнано, что гормональный фактор является первопричиной возникновения опухолей в гормон-зависи­ мых органах и тканях. Наиболее интенсивно роль эстроге­ нов в канцерогенезе изучалась на модели рака молочной железы (РМЖ). С начала 80-х гг. прошлого века было про­ ведено несколько десятков эпидемиологических рандо­ мизированных исследований, посвященных роли эстроге­ нов в этиологии данного заболевания. Было показано, что уровень эстрадиола в сыворотке крови, варьируя в раз­ личных этнических популяциях, достоверно коррелирует с повышенным риском заболевания РМЖ. Постменопаузальные женщины с диагнозом РМЖ имели 15%-ное пре­ вышение концентрации эстрадиола в сыворотке крови по сравнению со здоровыми пациентками (р = 0.003).

Вместе с тем хорошо известно, что РМЖ может возни­ кать и на фоне нормальной (или близкой к нормальной) концентрации эстрогена в кровотоке. Предполагается, что в таких случаях ведущую роль в стимуляции патологи­ ческой пролиферации клеток молочной железы играет повышенный локальный уровень эстрогена, особенно при начавшемся опухолевом процессе (известно, что опухоле­ вые клетки гормон-зависимых тканей способны самостоя­ тельно синтезировать эстрогены), а также усиливающий­ ся с возрастом дисбаланс половых гормонов, вызванный нарушением метаболизма эстрогенов.

В последнее время становится все более популярной точка зрения, что нарушение гормонального равновесия играет ведущую роль в процессах опухолеобразования в гормон-зависимых тканях (органах репродуктивной си­ стемы). Основанием для подобного вывода послужил уве-

ЛЛетоболиты эстродиоло и патологические процессы...

личивающийся с каждым годом объем информации, ка­ сающейся «агрессивных» (канцерогенных) свойств одно­ го из ключевых метаболитов эстрогена — 16а-0Н-ги- дроксиэстрона.

Концепция, предполагающая, что нарушение гормо­ нального равновесия в организме, а именно дисбаланс соотношения 2- и 16а-гидроксипроизводных эстрогена, является основной причиной возникновения злокаче­ ственных гормон-зависимых опухолей (РМЖ), начала формироваться достаточно давно, в начале 80-х годов прошлого века. Тогда было впервые установлено значи­ мое 50%-ное (!) увеличение скорости процесса 16а-ги- дроксилирования у больных с РМЖ по сравнению с кон­ трольной группой {43). На сегодняшний день справедли­ вость представлений о связи метаболитов эстрогена с процессами опухолеобразования подкреплена результа­ тами огромного числа лабораторных и клинических ис­ следований (табл. 8).

Метаболиты эстрадиола и патологические процессы

Так в расширенных клинических исследованиях на большой выборке больных (5 104 женщин от 35 лет и старше; время наблюдения 9,5 лет) с диагнозом РМЖ бы­ ло показано, что постменопаузальные женщины с про­ грессирующими опухолями имели как минимум 15%-ное статистически значимое снижение величины 2-ОНЕ1/16 - ОНЕ1 по сравнению с контрольной группой (32).

Вдругих, более поздних, исследованиях, проведенных на еще более обширной выборке женщин (10 876 чел.; 3569 лет), наблюдавшихся в течение 5,5 лет, было устано­ влено, что в группе пременопаузальных женщин высокий уровень 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 коррелировал с пониженным риском возникновения РМЖ (39).

Можно ли рассматривать соотношение 2-ОНЕ1/ 16а-ОНЕ1 как адекватный прогностический фактор РМЖ? Оказалось, что да. В рандомизированных исследо­ ваниях, проведенных в конце 90-х гг., было четко показа­ но, что постменопаузальные женщины с диагнозом РМЖ имели пониженное значение данного параметра по сравнению с соответствующим контролем. Более того, было показано, что у пациентов с III и IV стадиями РМЖ определялись более низкие значения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, чем у пациентов с I и II стадиями заболевания (24).

Внастоящее время считается доказанным, что для под­ держания нормального гормонального баланса как у пре-, так и у постменопаузальных женщин необходимо, чтобы концентрация 2-ОНЕ1 превышала концентрацию 16а-ОНЕ1 как минимум в два раза. При понижении данного соотно­ шения статистически значимо возрастает риск возникно­ вения РМЖ (28, 41).

Таким образом, соотношение 2-ОНЕ1 к 16а ОНЕ1 можно считать адекватным универсальным биомар-

Метаболиты эстродиола и патологические процессы...

щих» онкогенов. Заставить их проснуться может множе­ ство причин — канцерогенных факторов.

Известны десятки зарубежных и отечественных эпиде­ миологических исследований, проводившихся с целью количественной оценки значимых канцерогенных факто­ ров, приводивших к смерти от всех видов рака. Было уста­ новлено, что для некоторых его видов первоочередное значение может приобретать какой-то один или несколь­ ко факторов (например, курение для некоторых типов ра­ ка легких; воспалительные процессы для опухолей же­ лудка и кишечника; токсические канцерогены, радиа­ ционное излучение для лейкозов). По некоторым данным, не менее 30% всех случаев заболеваний раком прямо или косвенно связано с особенностями питания (высокое со­ держание в пище животных жиров, консервантов и канце­ рогенов). Большое влияние оказывают также ухудшаю­ щаяся с каждым годом экология; рост инфекционных за­ болеваний (в некоторых случаях провоцирующих предра­ ковые состояния) и отягощенная наследственность.

И, тем не менее, ведущим этиологическим фактором канцерогенеза был и остается возраст пациента. На се­ годняшний день устоявшимся считается мнение, что рак (наряду с другими болезнями XXI века — инфарктом и инсультом) — это «болезнь пожилых людей». Согласно статистике, около 60% всех случаев рака приходится на людей старше 65 лет.

Исходя из генетической многостадийной теории проис­ хождения рака, такая точка зрения представляется впол­ не закономерной. Действительно, есть расчеты, что при­ мерно 1 из 109 нуклеотидов ДНК мутирует при каждом клеточном делении. На сегодняшний день известно около 100 протоонкогенов (нормальных клеточных генов, при

ГЛАВА 3

кером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-за­ висимых опухолей.

В настоящее время клиницистам стал доступен про­ стой, неинвазивный, достоверный и относительно недо­ рогой иммуно-ферментный ELISA-метод определения 2-0НЕ1 и 1ба-0НЕ1 в моче (26), что в будущем открывает неограниченные перспективы по расширению масштабов профилактики и лечения доклинических форм гормон-за­ висимых опухолей (особенно среди пациентов, входящих в группы риска по данным заболеваниям), т.е. решению одной из ведущих проблем современной онкологии.

Что такое «канкрофилия» и «метаболический синдром», или «почему гормон-зависимые опухоли у женщин чаще возникают в постменопаузе?

Как известно, у любой болезни есть причина (причины) возникновения — этиология и механизмы развития — па­ тогенез. На сегодняшний день считается, что «рак» — это полиэтиологическое, но монопатогенетическое заболева­ ние. Это означает, что не существует одной-единственной причины для развития рака. Данное заболевание, кото­ рое имеет около 100 различных форм проявления, много­ лико и может развиться под влиянием широкого спектра факторов: химических, физических, биологических (ви­ русов), гормональных и др., в принципе вызывающих од­ ни и те же изменения в геноме. Другими словами, в каж­ дой клетке заложена потенциальная предрасположен­ ность к злокачественному перерождению в виде «спя-

Метаболиты эстрадиоло и патологические процессы...

этиологических факторов не оказывает такого влияния на вероятность заболеть данным опухолевым заболеванием, как обычное старение.

Все эти рассуждения хорошо укладываются в базис­ ные положения теории «канкрофилии». В основе данной теории лежат представления о том, что вероятность ра­ звития рака зависит не только от интенсивности и време­ ни действия внешних канцерогенных факторов, но также и от состояния внутренней среды — определенных гор­ монально-обменных условий, предрасположенности ор­ ганизма к возникновению злокачественных опухолей.

Впервые представление о синдроме канкрофилии (бу­ квально означающей — «любовь к раку») было выдвину­ то в середине 70-х гг. русским ученым-онкоэндокриноло- гом В.М. Дильманом (4).

Это содержательная гипотеза, основанная на много­ летних наблюдениях автора, объясняла многие недо­ стающие до сих пор «триггерные» («запускающие») усло­ вия и механизмы возникновения рака. Суть ее заключает­ ся в следующем: для возникновения и развития рака как болезни в организме вне зависимости от причинных кан­ церогенных факторов нужны гормонально-метаболиче­ ские (обменные) условия-сдвиги, а именно: увеличение пула-совокупности пролиферирующих (делящихся) кле­ ток в ткани, снижение активности клеточного иммунитета и макрофагов и угнетение активности систем, ответствен­ ных за репарацию повреждений генома. Каждое из этих трех условий может самостоятельно способствовать ра­ звитию рака (3).

По мнению В.М. Дильмана, ключевым фактором, необходимым для реализации трех вышеуказанных усло­ вий развития канкрофилии, является преимущественное

ГЛАВА 3

неблагоприятных условиях трансформирующихся в инду­ цирующие злокачественный рост онкогены). Длина коди­ рующей части одного гена в среднем равна примерно 3000 нуклеотидов, длина кодирующих частей всех 100 он­ когенов — 300 000. Это означает, что хотя бы 1 онкоген в 3000 клетках с высокой вероятностью получит мутацию в кодирующей области за одно деление этих клеток. Чело­ век содержит приблизительно 101 3 -101 4 клеток. Следова­ тельно, в процессе развития организма должны возникать миллиарды клеток, несущих мутантные онкогены (если бы одной мутации было достаточно для развития рака, то еще до рождения наш организм состоял бы из одних опу­ холей). В результате с возрастом накапливается количе­ ство мутаций, необходимое для опухолевой трансформа­ ции. Считается, что в среднем существует приблизитель­ ная закономерность: у(вероятность развития рака) = (возраст)5.

С другой стороны, периодически возникающие сбои регуляторных механизмов размножения клеток, в норме ликвидирующиеся репаративными клеточными структу­ рами и иммунной системой организма, также со временем изнашиваются, а следовательно, вероятность генетиче­ ских поломок, приводящих к образованию опухолевых клонов, возрастает.

Особенно актульным данный вывод представляется в отношении т.н. гормон-зависимых опухолей, т.е. опухо­ лей, возникающих в органах и тканях, являющихся мише­ нями гормонов. К таковым относятся органы женской ре­ продуктивной системы: эндометрий и миометрий матки, яичники, цервикальная зона матки, молочные железы. Известно, что за исключением очень тяжелой наслед­ ственной склонности к раку молочной железы ни один из