5 курс / Онкология / Опухоли репродуктивных органов

ГЛАВА 4

Таблица 12

Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов в эндометрии

р<0,05

* ЭРсоответствует данным в диапазоне ЭР++ до ЭР-

Анализируя эту часть работы, можно констатировать ряд моментов, имеющих определяющее значение в трак­ товке тех несоответствий, о которых упоминалось выше. Как это видно из таблиц, во всех ситуациях, где отмечены высокие уровни эстроген-рецепторов, имеется превали­ рование повышенного индекса массы тела. Причем, ре­ зультаты, полученные для молочной железы и эндоме­ трия, весьма схожи: 72,8% и 78,6% соответственно. При вульве эти данные несколько ниже — 52,4%. Таким обра­ зом, одно из проявлений метаболического синдрома, вы­ ражающегося в ожирении и, соответственно, в гиперэстрогении, обеспечено достаточно высоким пулом эстро­ ген-рецепторов в тканях-мишенях. Наряду с этим, мы на­ блюдаем и то, что у определенной части пациенток при высоком уровне эстроген-рецепторов в органах-мишенях индекс массы тела не превышает границы нормальных ве­ личин. Наоборот, там, где имеется ожирение, сохраняет­ ся процент наблюдений с низким уровнем рецепторов: при молочной железе — 32,1%, вульве — 20,9% и эндо­ метрии — 28,0%.

Метаболический синдром кок маркер внегонадного.

Список литературы к Главе 4

1.Акопова Н.Б. Возможности рентгеновской денситометрии в ди­ агностике инволюционно-атрофических и гиперпластических процес­ сов у женщин в постменопаузальном периоде, Дис. канд. мед. наук, Москва, 2002 г.

2.Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез, СПб, Наука, 2000

3.Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология, Усп. герант., 1998, т. 2, с. 90-97.

4.Бохман Я.В. Об особенностях организма больных раком тела матки, Вопр. онкологии, 1963, № 9, с. 30-37.

5.Бохман Я.В. Рак тела матки, Кишинев: Штиница, 1972.

6.Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, Ленинград, Меди­ цина, 1989.

7.Бохман Я.В., Данова Л.А. О предрасположенности к раку тела матки, Совр. проблемы онкологии, Л., 1967, с. 202-207.

8.Дильман В.М. Большие биологические часы, М, Знание, 1981.

9.Дильман В.М. Мутационно-метаболическая модель развития ра­ ка и развитие опухолевого процесса, Вопр. онкологии., 1976, № 8,

с.3-16.

10.Дильман В.М. Нейро-эндокринный механизм старения и рак, Вопр. онкологии, 1967, № 10, с. 39-48.

11.Дильман В.М. Старение, климакс и рак., Л, Медицина, 196.

12.Дильман В.М. Четыре модели медицины, 1987.

13.Дильман В.М. Эндокринологическая онкология, Л, Медицина,

1974.

14.Дильман В.М., Бобров Ю.Ф. Гиперхолестеринемия и рак. В кни­ ге: Современные проблемы онкологии. Под ред. А.И. Ракова, Л, Меди­ цина, 1966, с. 76-80.

15.Abu-Abid S., Szold A., Klausner J. Obesity and cancer, J.Med., 2002,33(1-4)73-86.

16.Angel A. Pathophysiologic changes in obesity, Canad. Med. Ass. J., 1978, vol. 119, p. 1401-1406.

17.Bokhman J. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma, Gyn­ ecol. Oncol.1983; 15:10-17.

ГЛАВА 4

тыре варианта рака эндометрия. Наши рассуждения сво­ дятся к тому, что при любом варианте рака репрподуктивных органов в постменопаузе достаточно четко дифференцируется четыре патогенетических вари­ анта заболевания. В этом смысле заболевание несет на себе отпечаток того варианта постменопаузы, на фоне ко­ торого сформировался канцерогенез.

Обобщая эти данные, можно сказать, что одним из ключевых моментов гормонального гомеостаза в постме­ нопаузе становится взаимодействие системы эстроген — эстроген-рецептор, формируя гиперпластическую или инволютивную направленность тканей-мишеней.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФПКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Как нормальная клетка становится раковой

Исследование молекулярных механизмов пролиферативных (гиперпластических) процессов и поиск путей их фармакологической коррекции — одна из самых дина­ мично развивающихся областей современной молекуляр­ ной медицины. Понимание базисных основ индукции кле­ точного роста, особенно в условиях опухолевой тран­ сформации клеток, является неотъемлемой частью гра­ мотного подхода к управлению и мониторированию пролиферативной активности (2). Ведь раннее выявление в организме очагов патологической пролиферации и напра­ вленная регуляция этих процессов открывают неограни­ ченные возможности в профилактике и лечении таких за­ болеваний женской репродуктивной системы как масто­ патии, эндометриоз, фибромиомы, диплазии шейки мат­ ки. В настоящее время подробно изучены ключевые меха­ низмы активации сигнальных путей, стимулирующих клет­ ки к патологической пролиферации.

На Рис.10 представлены этапы прогрессии неопласти­ ческих заболеваний, начиная с хронических воспалитель­ ных изменений в нормальной ткани, которые впослед­ ствии вызывают активацию пролиферативных процессов, развитие локальных опухолей и переход последних в ме-

ГЛАВА 4

18.Engeland A., Tretli S., Bjorge Т. Height, body mass index, and ova­ rian cancer, J. Natl. Cancer Inst.,2003, Aug 20;95(16):1244-8.

19.Ford E., Giles W., Dietz W. Prevalence of the Memetabolic syndro­ me among US Adults, JAMA, 2002; 287:356-9.

20.Harlan W., Landis J., Regal K. Secular trends in body mass in the United States, Am.J.Epidemiol, 1988,128:1065.

21.Hauner H., Bender M., Hube F. Plasma concentration of TNFa and its soluble receptors in obese subjects, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998,22:1239-43.

22.Jonsson F., Wolk A., Pedersen N. et al. Obesity and hormon-depen- dent tumors, Int J Cancer, 2003, Sept. 10; 106(4):594-9.

23.Kaaks R., Lukanova A. Effects of weight control and physical activi­ ty in cancer prevantion: role of endogenous hormone metabolism, Int. Agen­ cy for Research on Cancer, France.

24.Kaaks R., Lukanova A., Kurzer M. Obesity, endogenous hormones and endometrial cancer risk: synthetic review, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2002, Dec; 11(12):1531-43.

25.Lapinska-Szumczyk S., Emerich Janusz. Obesity, hypertension and diabetes melitus in patients with endometrial cancer, /Ginecol. Pol., 2003, Apr; 74(4):274-81.

26.Papanicolaou D. lnterleukin-6: the endocrine cytokine, J.Clin. Endoc­ rinol. Metab, 2000; 85:1331-33.

27.Parker E., Folsom A. International weight loss and incidence\of ob­ esity-related cancer: the Iowa Women,s Health Study, Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord., 2003, Dec;27(12):1447-52.

28.Rask E., Olson Т., Soderberg S. Tissue-specific dysregulation of Cor­ tisol metabolism in human obesity, J Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86:1418-21.

29.Seidell J. The worldwide epidemic of obesity. 8th International con­ gress on obesity, London, 1999; 661-8.

30.Woods S., Porte D. The central nervous system, pancreatic hormon­ es, feeding and obesity.- In: Advencer in metabolic disorder/ Ed. R. Levin, R. Luft. New-York, 1978, vol. 4, p. 283-312.

ГЛАВА 5

ков. Все эти белки повышают чувствительность клеток мо­ лочной железы к факторам, индуцирующим гиперпласти­ ческие процессы. В случае, если в организме женщины имеется повышенное содержание одного из производных эстрогенов, а именно 16а-гидроксиэстрона, эти процессы многократно усиливаются (6). Именно поэтому повышен­ ное содержание 16а-гидроксиэстрона рассматривается в настоящее время как фактор риска развития рака молоч­ ной железы.

Однако, как уже упоминалось, существуют эстрогеннезависимые варианты развития опухолей. Какие же ме­ ханизмы «работают» в этом случае?

Цитокиновый путь регуляции связан с фактором некро­ за опухоли (TNF-a). В больших концентрациях этот цитокин активирует про-апоптотические (рецептор-опосредо­ ванные) сигнальные каскады, то есть останавливает про­ цессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток. Однако в малых дозах — действует как фактор выживания и пролиферации. При этом стимулиру­ ется активность циклооксигеназы-2 (СОХ-2) — основного фермента, участвующего в биосинтезе простагландинов (PGE2). Последние являются активаторами ядерного фак­ тора NF-kB, который включает экспрессию генов эпидермального фактора роста (EGFR), фактора роста кератиноцитов (KGF), циклин-зависимых киназ (CDK), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулино-подобного фактора роста (IGF). Все эти белки, как уже упоминалось, стимулируют клеточное деление.

Наконец, третий путь, через который происходит акти­ вация клеточного деления в молочных железах — это сиг­ нальные каскады, стимулируемые ростовыми факторами. Для опухолей молочной железы это, чаще всего, эпидермальный фактор роста (EGF), который также способен ак-

Список литературы к Главе 5

1.Боженко В.К. Молекулярные маркеры рака молочной железы. В сб. «Клиническая маммология» (под ред. В.П. Харченко, Н.И. Рожко­ вой) (вып. 1), «Фирма СТРОМ», М., 2005.

2.Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуля­ ции гиперпластических процессов, Изд-во «Димитрейд График Групп», 2005, монография; 346 стр.

3.Baud V., Karin M., Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives, Trends Cell Biol, 2001,11, 372-377.

4.Bukovsky A., Caudle M.R., Cekanova M. et al. Placental expression of estrogen receptor beta and its hormone binding variant — comparison with estrogen receptor alpha and a role for estrogen receptors in asymmetric di­ vision and differentiation of estrogen-dependent cells, Reproductive Biology and Endocrinology, 2003,1:36.

5.Cao Y. & Karin M. NF-kappaB in mammary gland development and breast cancer, J. of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 2003, 8, 215-23.

6.demons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. N. Engl. J. Med., 2001, 344 (4), 276-285.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ПГЕНТЫ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

Инфекционные болезни — одна из великих и трагиче­ ских страниц человеческой цивилизации. До последнего времени инфекционные и паразитарные болезни являют­ ся ведущими причинами смертности. Ежегодно в мире умирает 50 млн. человек. Почти 17 млн. — от инфекций и паразитов. Для сравнения: сердечно-сосудистые болезни уносят около 10 млн. человек.

Наш мир наполнен миром микроорганизмов. В процес­ се длительной эволюции возникли различные формы симбиоза, т.е. биологического сосуществования различ­ ных организмов. Между микроорганизмами и высшими организмами сформировалась сложная внутренняя по­ стоянная связь, необходимая, но в то же время изменчи­ вая в ходе эволюции. И.В. Давыдовский рассматривал ин­ фекционную болезнь как своеобразный процесс наруше­ ния адаптации (И.В. Давыдовский, 1962). Это совершенно справедливо: в эру антибиотиков мы наблюдаем интен­ сивный процесс селекции возбудителей. Ответом на мас­ совое, зачастую неразумное использование препаратов становится приобретение возбудителями новых свойств, увеличивающих их патогенность и вирулентность. Класси­ ческие примеры того — пенициллиноустойчивые пневмо­ кокки и гонококки, полирезистентные штаммы возбудите­ лей тропической малярии, туберкулеза, токсигенные

ГЛАВА 5

7.Fishman J., Osborne M.P., Telang NT. The role of estrogen in mam­ mary carcinogenesis, Ann. NY Acad. ScL, 1995, 768, 91-100.

8.Ford Ch. HJ. Impact of Molecular Biology on Cancer Treatment: I The­ rapeutic Targets. Kuwait Medical Journal, 2003,35 (4), 253-262.

9.Frasor J., Danes J.M., Komm B. et al, Profiling of estrogen upand down-regulated gene expression in human breast cancers cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype, Endocrinology, 2003,144,4562-4574.

10.Ghosh S. & Karin M. Missing pieces in the NF-B puzzle, Cell, 2002, 109 81s-96s.

11.Gomperts B.D., Kramer I.M., Tatham PER. Signal Transduction. El­ sevier Academic Press, USA, Orlando, Florida, 2003, p. 257-392.

12.Gustafsson J.A., Warner M. Estrogen receptor in the breast: role in estrogen responsiveness and development of breast cancer, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 74, 2000, 245-248.

13.Lacroix M., Toillon R-A, Leclercq G. Stable 'portrait' of breast tumors during progression: data from biology, pathology and genetics. EndocrineRelated Cancer, 2004,11, 497-522.

14.Mosselman S., Polman J., Dijkema R. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor, FEBS Lett, 1996, 392(1), 49-53.

15.Roger P., Sahla M.E., Makela S. et al. Decreased Expresion of Es­ trogen Receptor Protein in Proliferative Preinvasive Mammary, Tumors Can­ cer Research 61, 2001, 2537-2541

16.Ross J.S., Linette G.P., Stec J. et al. Breast cancer biomarkers and molecule medicine. Expert Rev. Mol. Diagn., 2003, 3(5), 573-585

17.White R., Parker M.G., Molecular mechanism of steroid hormone ac­ tion, Endocrine-Related Cancer, 1998, 5,1-14

18.Yarden Y., Sliwkowski M. Untangling the ErbB signaling network, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2001, 2,127-137. V

Инфекционные агенты и канцерогенез

остатических систем, можно предположить, что результа­ том этого могут стать нарушения во многих системах, в том числе в системе взаимодействия макро-микроорганизм. Система урогенитального синуса является весьма важной экосистемой, где даже минимальные сдвиги приводят к обострению разнообразного спектра инфекции.

Воспалительные заболевания женских половых орга­ нов занимают первое место (55-70%) в структуре гинеко­ логической заболеваемости. Значительную долю в них занимают инфекции вульвы и влагалища. В постменопау­ зе проблема эта приобретает дополнительное звучание и в определенном смысле усложняется. Общеизвестно, что все воспалительные процессы гениталий делятся на нес­ пецифические и вызванные инфекцией, передающейся половым путем. В последнее десятилетие под влиянием антибиотиков второго и третьего поколений (полусинте­ тические пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды) в корне изменился спектр микроорганизмов, домини­ рующих в этиологии воспалительных процессов вульвы и влагалища. Все чаще стали встречаться микробные ассо­ циации, обуславливающие более тяжелое течение про­ цесса или же протекающие в виде хронической, невыра­ женной клинически заболеванием. С биологической точ­ ки зрения влагалище необходимо рассматривать в каче­ стве очень важной экологической ниши, которая характе­ ризуется рядом параметров: концентрация определенных биологически активных веществ (ферменты, микроэле­ менты, гормоны, белки, аминокислоты, простагландины), рН, окислительно-востановительный потенциал, макро­ организма и что для нас особенно важно, функциональ­ ной активностью яичников температура, ассоциация ми­ кроорганизмов и пр. Эти идея высказана ещё в 1988 году