Метаболиты эстрадиола и патологические процессы...
трансформации и, помимо того, что метаболизируют (гидроксилируют) ксенобиотики, катализируют ключевые фазы метаболизма эстрогенов, а именно образование их 2- и 16а-гидроксипроизводных. В начале 90-х гг. XX века было окончательно доказано, что I3C способен значимо влиять на метаболизм эстрадиола в женском организме, избирательно активируя изоферменты цитохрома Р-450 и повышая таким образом уровень его 2-гидроксилирован- ных производных (9, 36).
С этого момента I3C как противоопухолевый агент ста новится объектом интенсивного изучения в ведущих науч ных и медицинских центрах. Проводятся многочисленные лабораторные эксперименты in vitro и in vivo по выявле нию его внутриклеточных мишеней, изучению метаболи ческих путей превращения в организме и механизмов про тивоопухолевой активности (10, 11, 14, 20, 33, 34), а так же широкомасштабные клинические исследования по оценке его влияния на концентрации 2-ОН- и 16а-ОН-ме- таболитов эстрогена и установлению эффективных тера певтических доз при назначении I3C в качестве средства противоопухолевой терапии (8, 46, 48, 50).
Подробно основные свойства и механизмы действия I3C будут рассмотрены нами ниже в отдельной главе данной книги. Кратко основные выводы, вытекающие из этих раз работок, можно сформулировать следующим образом.
I3C является универсальным корректором патологиче ских пролиферативных процессов в органах женской ре продуктивной системы. Универсальность противоопухо левого действия I3C обусловлена способностью данного соединения блокировать все основные пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост, что позволяет использовать его при адъювантном
ГЛАВА 3
лечении и профилактике не только гормон-чувствитель ных, но и гормон-нечувствительных (не содержащих эстрогеновые рецепторы) опухолей, а также индуцировать избирательный апоптоз (программированную клеточную гибель) опухолевых клеток. I3C является поистине уни кальным соединением, поскольку способен подавлять развитие опухолевого процесса практически на всех его уровнях: субмолекулярном (активация опухоль-су прессорных генов и супрессия генов, стимулирующих онкогенез), молекулярном (блокировка пролиферативных сиг налов на всем их протяжении — от рецепторов до ядер ных белков и ДНК) и надмолекулярном (торможение про цессов клеточной миграции и инвазии). Кроме того, выяс нилось, что I3C обладает выраженным противовирусным действием, в частности в отношении вируса папилломы человека, вызывающего неопластические изменения в цервикальной области матки и в эпителии гортани.
Однако основное свойство I3C, придающее ему каче ство блокатора пролиферативных гормон-индуцируемых сигналов, безусловно, состоит в его способности восста навливать нормальный баланс гидроксипроизводных эс трогена — слабого эстрогенового агониста 2-гидроксиэс- трона и «агрессивного» метаболита — 16а-гидроксиэс- трона. Последний, как мы отмечали выше, способен зна чительно пролонгировать эстроген-зависимый пролиферативный сигнал, а также вызывать опосредованные эс трогенами (и/или продуктами их метаболизма) генотоксические повреждения наследственного аппарата, стиму лируя тем самым гормон-зависимый канцерогенез.
Данный вывод был сделан на основании ряда прове денных за рубежом рандомизированных клинических ис следований (8, 35, 50). В ходе этих исследований на ши-
Метаболиты эстродиола и патологические процессы...
рокой выборке пациентов было показано, что после трех месячного курса регулярного приема I3C в ежедневной дозе 300-400 мг у 85% женщин из основной опытной группы статистически достоверно улучшалось соотноше ние гидроксиметаболитов эстрогена 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, причем данный эффект сохранялся на протяжении нес кольких месяцев после отмены препарата. При этом дол говременный прием I3C не вызывал каких-либо отрица тельных побочных эффектов.
На сегодняшний день известна целая группа сыворо точных и тканевых маркеров, позволяющих контролиро вать течение и рецидивирование уже обнаруженных гор мон-зависимых опухолей, в частности РМЖ. Вместе с тем маркеров их"доклинической диагностики практически не существует. Соотношение 2- и 16а-гидроксиметаболитов эстрогена является наиболее адекватным и практически единственным реальным критерием, коррелирующим с риском появления новых эстроген-чувствительных опу холей (28). Кроме того, как мы говорили, уровень 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 может быть и прогностическим фак тором течения подобных опухолевых заболеваний. Дово дя баланс метаболитов эстрогена до нормы, I3C норма лизует метаболические гормональные сдвиги в организ ме и способствует регрессии уже образовавшихся и сни жению риска появления новых гормон-зависимых ново образований.
Из всего вышеизложенного с очевидностью следует, что препараты на основе I3C должны быть высокоэффек тивны в отношении лечения и профилактики рака репро дуктивных органов. Однако все попытки создания таких препаратов, предпринимавшиеся за рубежом, наталкива-
Метаболиты эстродиоло и патологические процессы...
ской, но и социально значимой. Несмотря на усилия тра диционной онкологии, стремящейся усовершенствовать существующие методы борьбы с этим грозным недугом, выбор оптимального варианта лечения с минимальными для больного побочными эффектами по-прежнему оста ется серьезной проблемой. Ситуация дополнительно усу губляется сложностью канцерогенеза РМЖ, в частности его высокой агрессивностью (потенцией к метастазированию) и трудностью ранней диагностики. В России почти половина женщин, страдающих раком груди, обращается к врачу при распространенном (метастатическом) процес се, когда лечение часто оказывается неэффективным. В целом при РМЖ 5-летняя выживаемость больных соста вляет около 50%, однако при I стадии заболевания она приближается к 95%, а 10-летняя выживаемость при этой же стадии — к 80%. Таким образом, первоочередную значимость на сегодняшний день приобретает разработка новых эффективных методов доклинической диагностики и широкомасштабной профилактики РМЖ.
Есть все основания надеяться, что новый отечествен ный препарат «Индинол», принимаемый с лечебной и/или профилактической целью, позволит принципиаль но улучшить ситуацию с заболеваемостью гормон-зависи мыми опухолями (в том числе РМЖ) в нашей стране и зна чительно отодвинуть возрастную границу, при которой наблюдается ее активный рост.
ГЛАВА 3
лись на значительные трудности, связанные с их неста бильностью.
Отечественной научно-производственной компании «МираксФарма» удалось успешно решить эти проблемы и получить стабильное соединение на основе индол-3-кар- бинол — препарат «Индинол». К настоящему моменту Индинол доказал высокую эффективность противоопухо левого действия при лечении доброкачественных опухо левых заболеваний молочной железы, а также неопласти ческих образований эндометрия и шейки матки (в том чи сле вызванных вирусом папилломы человека) и рецидиви рующего респираторного папилломатоза. Ближайшей перспективой компании является создание комплексных лекарственных препаратов для лечения новообразований репродуктивной системы на основе индол-3-карбинола, в состав которых, помимо данного соединения, будут вхо дить другие противоопухолевые вещества растительного и синтетического происхождения. К числу последних при надлежит, в частности, антиэстроген Тамоксифен, широ ко используемый в настоящее время в качестве средства эндокринной адъювантной терапии при лечении гормонзависимого РМЖ, но, к сожалению, обладающий рядом значимых побочных эффектов. Доказано, что препарат на основе комплекса (Индинол + Тамоксифен) будет обла дать значительно более выраженной противоопухолевой активностью по сравнению с индивидуальным Тамоксифеном (13) и при этом лишен отрицательных побочных эффектов, присущих последнему.
Неутешительная статистика заболеваемости и смерт ности женской части населения от опухолевых заболева ний свидетельствует о том, что проблема РМЖ в нашей стране становится в последнее время не только медицин-
Метаболиты эстрадиоло и патологические процессы...
12.Clark J.H., Paszko Z., Peck E.J. Nuclear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation to the agonistic and antagonistic proper ties of estriol. Endocrinology, 1977,100, 91-96.
13.Cover СМ., Hsieh J., Cram E.J., Hong C, Riby J.E., Bjeldanes L.F., Firestone G.L. lndole-3-carbinol and tamoxifen cooperate to arrest the cell cy cle of MCF-7 human breast cancer cells. Cancer Res, 1999, 59,1244-1251.
14.Dashwood R.H., Fong AT., Arbogast D.N. et al. Anticarcinogenic ac tivity of indole-3-carbinol acid products: ultrasensitive bioassay by trout em bryo microinjection. Cancer Res., 1994, 54, 3617-3619.
15.Davis D.L., Telang NT., Osborne M.P., Bradlow H.L Medical hy pothesis: bifunctional genetic-hormonal pathways to breast cancer. Environ. Health Perspect., 1997,105, 571-576.
16.Diczfalusy E., Lauritzen С Oestrogene beim Menschen. Berlin: Springer, 1961. p. 257.
17.Dilman V.M., Berstein L.M., Bobrov J.F., Bokhman J.V., Kovaleva L.G., Krylova N. V. Hypothalamo-pituitary hyperactivity and endometrial car cinoma. Amer J. Obstet. and Gynecol., 1968,102, 880-890.
18.Fishman J., Bradlow H.L, Gallagher T.F. Oxidative metabolism of estradiol. J. Biol. Chem., 1960, 235, 3104-3107.
19.Fishman J., Osborne M.P., Telang NT. The role of estrogen in mam mary carcinogenesis. Ann. NY Acad. Sci., 1995, 768, 91-100.
20.Ge X., Yannai S., Rennert G et al. 3,3'-diindolylmethane induces apoptosis in human cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996, 228,153-158.
21.Gethmann U., Knuppen R. Effect of 2-hydroxyoestrone on lutropin (LH) and follitropin (FSH) secretion in the ovarectomized primed rat. HoppeSeyler'sZ. Physiol. Chem., 1976, 357,1011-1013.
22.Ginsburg E.S., Gao X., Shea B.F., Barbieri R.L. Half-life of estradiol in postmenopausal women. Gynecol. Obstet. Invest., 1998, 45, 45-48.
23.Gordon J., Cantrall W., Alberts H. et al. Steroids and lipid metabo lism: The hypocholesteremic effect of estrogen metabolites. Steroids, 1964, 4,267-291.
24.Kabat G.C., Chang C.J., Sparano J.A. et al. Urinary estrogen meta bolites and breast cancer: a case-control study. Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev., 1997,6, 505-509.
ГЛАВА 3
Список литературы к Главе 3
1.Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. — СПб.: Наука, 2000.
2.Глушков А.Н. «Общебиологические закономерности и механиз мы канцерогенеза». Медицина в Кузбассе. 2004, № 1, стр. 3-9.
3.Дильман В.М. Синдром канкрофилии: раковая клетка, факторы риска развития опухоли и организм // Организация противораковой
борьбы, профилактика злокачественных опухолей. — Л.: Медицина, 1976.
4.Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. — Л.: Медицина,
1983.
5.Дильман В.М. Большие биологические часы (введение в инте гральную медицину). — М.: Знание, 1986.
6.Bradfield C.A., Bjaeldanes L.F. Structure-activity relationships of die tary indoles: a proposed mechanism of action as modifiers of xenobiotic me tabolism. J. Toxicol. Environ. Health, 1987, 21, 311-323.
7.Bradlow H I . Nutrient modulation of female hormone metabolism: Mo difying breast cancer risk. In: Functional Medicine Approaches to Endocrine Disturbances of Aging. Vancouver, British Columbia: Institute of Functional Medicine Proceedings; 2001.
8.Bradlow H I . , Michnovicz J., Halper M. et al. Long-term responses of women to indole-3-carbinol or a high fiber diet. Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev., 1994,3,591-595.
9.Bradlow HI . , Michnovicz J., Telang NT., Osborne M.P. Effects of die tary indole-3-carbinol on esradiol metabolism and spontaneous mammary tu mors in mice. Carcinogenesis, 1991,12,1571-1574.
10.Bradlow HI . , Sepkovic D.W., Telang NT., Osborne M.P. Multifun ctional aspects of the action of indole-3-carbinol as an antitumor agent. Ann. NY Acad. Sci., 1999, 889, 204-213.
11.Chang Y.C., Riby J., Chang G.H. et al. Cytostatic and antiestrogenic effects of 2-(indol-3-ylmethyl)3,3'-diindolylmethane, a major in vivo product of dietary indole-3-carbinol. Biochem. Pharmacol. 1999, 58, 825-834.
Метаболиты эстрадиоло и патологические процессы...
37.Michnovicz J.J., Hershcopf R.J., Naganuma H. et al. Increased 2-hy- droxylation of estradiol as a possible mechanism for the antiestrogenic ef fect of cigarette smoking. N. Engl. J. Med. 1986, 315,1305-1309.
38.Mori M., Tominaga Т., Tamaoki B.I. Steroid metabolism in normal mammary gland and in the dimethylbenzanthracene-induced mammary tu mor of rats. Endocrinology, 1978,102,1387-1397.
39.Muti P., Bradlow H I . , Micheli A. et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology, 2000, 11, 635-640.
40.Naftolin F., Morishita H., Davies I.J., Todd R., Ryan K.J., Fishman J. 2-hydroxyestrone induced rise in serum luteinizing hormone in the immature male rat. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1975, 64, 905-910.
41. Persson I. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 1985,130,59-66.
42.Schneider J., Huh M.M., Bradlow H I . , Fishman J. Antiestrogen ac tion of 2-hydroxyestrone on MCF-7 human breast cancer cells. J. Biol. Chem., 1984,259,4840-4845.
43.Schneider J., Kinne D., Fracchia, Pierce V., Anderson K., Bradlow H.L, Fishman J. Abnormal oxidative metabolism of estradiol in women with breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, 79, 3047-3051.
44.Suto A., Bradlow H I . , Wong G.Y. et al. Experimental down-regula tion of intermediate biomarkers of carcinogenesis in mouse mammary epithelial cells. Breast Cancer Res. Treat., 1993, 27,193-202.
45.Swaneck G.E., Fishman J. Covalent binding of the endogenous es trogen 16 alpha-hydroxyestrone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 7831-7835.
46.Telang NT., Katdare M., Bradlow H.L. et al. Inhibition of proliferation and modulation of estradiol metabolism: novel mechanisms for breast can cer prevention by the phytochemical indole-3-carbinol. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1997, 216,246-252.
ГЛАВА 3
25.Kirschner M.A. In Breast Cancer 3, Advances in Research and Treatment: Current Topics, ed. McGuire, W.(Plenum, New York), 1979, p. 199-226.
26.Klug I., Dressendorfer R., Strasburger С et al. Cortisol and 17-hy- droxyprogesterone levels in saliva of healthy neonates: normative data and relation to body mass index, arterial cord blood pH and time of sampling af ter birth. Biol. Neonate, 2000, 78, 22-26.
27.Levin M l . & Thomas D.B. In Breast Cancer, Progress in Clinical and Biological Research, eds. Montague AC, Stonesifer GL & Lewison EF (Liss, New York), 1977,12,9-35.
28.Lord R.S., Bongiovanni В., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev., 2002, 7,12-29.
29.Lustig R., Kendrick-Parker C, Jordan V. Effects of 16 -hydroxyes- trone on MCF-7 cell proliferaton and estrogen receptor regulation in vitro. Endocr. Soc. Proa, 1994, 75, 317.
30.MacMahon В., Cole P. & Brown J. Etiology of human breast cancer: a review. J. Natl. Cancer Inst., 1973, 50, 21-42.
31.Martucci C, Fishman J. Direction of estradiol metabolism as a con trol of its hormonal action — uterotrophic activity of estradiol metabolites. En docrinology, 1977,101,1709-1715.
32.Meilahn E.N., De Stavola В., Allen D.S. et al. Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up. Br. J. Can cer, 1998, 78,1250-1255.
33.Meng Q., Yuan F., Goldberg I.D. et al. lndole-3-carbinol is a negati ve regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells. J. Nutr., 2000, 130,2927-2931.
34.Meng Q., Qi M., Chen D.Z. et al. Supression of breast cancer invasi on and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and EOcadherin/catenin complexes. J. Mol. Med., 2000,78,155-165.
35.Michnovicz J.J. Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998, 22, 227-229.
36.Michnovicz J.J., Bradlow H I . Induction of estradiol metabolism by dietary indole-3-carbinol in humans. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 947-949.
ГЛАВА 3
47.Telang NT., Suto A., Wong G.Y. et al. Induction by estrogen metabo lite 16 alpha-hydroxyestrone of genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse mammary epithelial cells. J. Natl. Cancer Inst. 1992, 84, 634-638.
48.Terry P., Wolk A., Persson I., Magnusson C. Brassica vegetables and breast cancer risk. JAMA, 2001, 285, 2975-2977.
49.Wattenberg L.W., Loub W.D. Inhibition of polycyclic aromatic hydro carbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles. Cancer Res., 1978, 38,1410-1413.
50.Wong G.Y., Bradlow L, Sepkovic D. et al. Dose-ranging study of in- dole-3-carbinol for breast cancer prevention. J. Cell. Biochem. Suppl., 1997, 29,111-116.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КПК МАРКЕР ВНЕГОНАДНОГО СТЕРОИДОГЕНЕЗА В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
Отрицательное влияние избыточного веса на здоровье человека известно еще с древних времен. Но по настоя щему научное объяснение и целенаправленное исследо вание этого феномена началось с середины XX столетия, когда вполне четко сформировалось такое понятие, как болезни цивилизации. Однако формирование этого поня тия стало возможным вследствие увеличения средней продолжительности жизни и накопления в популяции по жилых людей. Понятно, что при средней продолжитель ности жизни менее 40 лет влияние избыточной массы те ла не могло стать объектом исследования.
Крупные многоцентровые исследования последних лет показали, что ожирение тесно связано с целым рядом за болеваний и синдромов. У женщин ожирение сопровож дается высокой частотой ановуляций, нарушениями мен струального цикла, бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия, высоким риском развития рака репродуктивных органов (шейка матки, вульва, эндоме трий, яичники, молочная железа).
Установлено, что большинство взрослых американцев
— 6 1 % , имеют избыточную массу тела и более четверти