ГЛАВА 1
Рак яичников составляет четверть всех случаев гинеко логического рака, но он является наиболее частой причи ной смерти среди всех онкогинекологических больных. В Соединенных Штатах рак яичников составляет 4% от всех раков у женщин, отставая по частоте от рака легкого, молочной железы, кишечника и матки. Среди женщин, умерших от рака, в 6% случаев причиной смерти является рак яичников, а среди умерших от рака женских половых органов почти в половине случаев (13).
Подавляющее большинство случаев рака яичника об наруживается у женщин постменопаузального возраста и только в 10-15% наблюдений заболевание выявляется в пременопаузальном возрасте (13). Медиана возраста для наиболее часто встречающегося эпителиального типа ра ка яичников находится между 60 и 65 годами (13). Менее чем в 1 % эпителиальный рак яичников развивается у жен щин в возрасте 30 лет или моложе и в большинстве случа ев злокачественные опухоли у этих больных представле ны герминомами (2, 8, 13). Около 20-30% новообразова ний яичников, обнаруживаемых у женщин в постменопау зе, являются злокачественными, в то время как у женщин пременопаузального возраста только 7% эпителиальных опухолей яичника являются злокачественными.
Анализ повозрастной заболеваемости гинекологиче ским раком свидетельствует, что наиболее интенсивно рас тет заболеваемость раком шейки матки в возрастных группах до 30 лет и 30-39 лет. При раке эндометрия рост заболеваемости имеет место в интервале 40-49 лет. При раке яичников тенденция роста заболеваемости не столь значима в молодом возрасте и равномерно распределена во всех возрастных группах (табл. 1)
ГЛАВА 1
на 67,7% (с 49,8 на 100 000 женского населения в 1990 го ду до 89,1 в 2002 году) (Рис.1). Аналогичная тенденция имела место и при раке эндометрия: заболеваемость уве личилась на 53,2% (с 18,6 в 1990 году до 28,5 в 2002 году).
При раке яичников отмечено резкое увеличение заболе ваемости (на 76%): с 12,9 в 1990 году до 22,7 в 2002 году.
Наметившаяся тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки в 70-80-х годах отмечена медленным и достоверным ростом за период 1990-2002 гг. (с 11,4 до 16,4, что составило 43,9%) преимущественно за счет II-III стадий заболеваний (45%).
Таким образом, повозрастной анализ показывает, что основной пик заболеваемости раком репродуктивных ор ганов приходится на постменопаузу с одновременным увеличением запущенных вариантов злокачественного процесса у пациенток молодого возраста. Иными слова ми, формирование этиопатогенетической концепции кан церогенеза рака репродуктивных органов у женщин не возможно без учета некоторых сторон гомеостаза пост- i менопаузы.
|n*gaмиология роко репродуктивных органов
С п и с о к литературы к Главе 1
1 Ашрафян Л.А., Стандартизованная диагностика рака эндоме- I fpMH, Дисс. доктора мед. наук, Москва, 1989.
2 Бохман Я.В., Руководство по онкогинекологии, Ленинград, «Ме- I Дядина», 1989. с.463.
3.Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., Ошибки в онкогинекологической I Практике, Минск, «Вышейшая школа», 1994, с. 287.
4.Злокачественные новообразования в России в 2002 году (забо- [ЯИаемость и смертность), Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского,
Ш.В Петровой.
5.Козаченко В.П., Рак матки, М.: Медицина, 1983, с. 163.
6.Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачестиенными опухолями. Под ред. В.И.Чиссова, М.:Медицина, 1989.
7.Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Вихляевой f М, M., 1997.
8.Berek J., Haker N., Ovarian and fallopian tubes, Cancer Treatment. 4ih ed. Philadelphia:Saunders, 1995, p. 295.
9. Creasman W.T., Endometrial carcinoma, Medicine Journal, 2001, vol. 2, №7.
10.Fuller A., Seiden M., Young R., Uterine cancer, 2004, London.
11.Higginson J., Muir С Environmental carcinogenesis: Misconceptions and limitations to cancer control, J. Nat. Cancer Inst.,1979, vol. 63,p. 1291-
12.Iversen Т., Tretli S. Intraepithelian and invasive squamous cell neo plasia of the vulva, Obstet. And Gyn. 1998, 91:969-972.
13.Scully R., Young R., Clement P., Tumors of the ovary, Atlas of Tu mor Pathology 3rd end.,Vol. 23.
эндокринологические
особенности
ПОСТМЕНОПАУЗЫ в Аспекте КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Менопауза — это тот период жизни, когда вслед за утра той функции яичников полностью прекращаются менструа ции и такое состояние стабильно сохраняется в течение не менее года. Постменопауза следует за менопаузой и про должается в среднем треть жизни женщины. Несмотря на многочисленные и целенаправленные исследования, ка сающиеся эндокринологии постменопаузы, многие аспекты этой проблемы до настоящего времени не совсем понятны.
Изменения, происходящие в гормональной сфере, как правило, формируются задолго до календарного насту пления менопаузы. У большинства женщин за 2-8 лет до прекращения менструации начинает превалировать ановуляция (89, 91). Изучение яичников человека показало, что подобная ускоренная утрата фолликулов у здоровых жен щин начинается с 37-38 лет, когда количество достигает 25000 (60). Этот процесс коррелирует с небольшим, но яв ным увеличением количества фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением ингибина. Ускоренная утрата фолликулов, вероятно, является вторичной по отношению к росту активности ФСГ. Эти изменения (включая повыше ние ФСГ) отражают неполноценность стареющих фолли-
Эндокринологические особенности постменопаузы...
кулов и снижение их способности к выработке ингибина, продукта гранулезных клеток, которые обеспечивают про тиводействие продукции ФСГ гипофизом. Изменения на чинаются еще до появления ановуляции. Менструальные циклы удлиняются за счет увеличения фолликулярной фа зы, ассоциируемой с повышением уровня ФСГ и снижени ем ингибина при нормальном содержании эстрадиола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) (51, 87). В противопо ложность прежним представлениям (основанным на сооб щении Sherman B.M. et al. (90)) уровень эстрадиола в го ды, предшествующие менопаузе, сколько-нибудь заметно не снижается, а остается нормальным вплоть до прекра щения роста и развития фолликулов. Если содержание ФСГ и ЛГ увеличивается за 2-3 года до наступления мено паузы, то уровень эстрогена начинает снижаться лишь за несколько месяцев до этого. Уменьшение количества ин гибина, приводящее к подъему уровня ФСГ, отражает на растающую недостаточность фолликулов (64, 80). Паде ние уровня ингибина начинается в возрасте около 35 лет, но значительно ускоряется после 40 лет. Четко установле но, что относительная неспособность эстрогена подавлять активность ФСГ после наступления менопаузы объясняет ся утратой ингибина и подтверждает его важную негатив ную роль в контроле выработки ФСГ.
Вскоре после наступления менопаузы можно одно значно утверждать об отсутствии фолликулов в яичниках (63). В конечном счете, уровень ФСГ повышается в 10-20 раз, Л Г — в 3 раза, достигая максимума через 1-3 года по сле наступления менопаузы, после чего содержание обо их гонадотропинов начинает постепенно, но незначитель но снижаться. Уровень ФСГ выше, чем ЛГ из-за более бы строго удаления последнего из крови (время полувыведе-
Эндокринологические особенности постменопоузы.
Уровень эстрадиола в крови после наступления мено паузы равен примерно 10-20 пг/мл (40-75 пмоль/л), и его продукция связана преимущественно с периферической конверсией андростендиона (67,68,82). Уровень эстрона в крови после менопаузы выше, чем содержание эстра диола, достигая примерно 30-70 пг/мл (110-260 пмоль/л). Суточная выработка эстрогенов в этот период составляет в среднем 45 мг, при этом почти все количе ство поступает за счет периферической конверсии андро стендиона. Соотношение андроген-эстроген после насту пления менопаузы резко изменяется в результате более значительного падения уровня эстрогенов, и обычное в этот период развитие легкого гирсутизма отражает суще ственные сдвиги в гормональном профиле.
В процессе старения происходят определенные гистогенетические изменения в яичниках. Под влиянием повы шенного уровня лютеинизирующего гормона возникает гиперстимуляция тека-ткани яичников, что приводит к усиленному синтезу андростендиона. Дальнейшая его ароматизация происходит экстраовариально, преимуще ственно в жировой ткани
Выключение яичникового стероидогенеза включает ряд компенсаторных механизмов внеяичниковой продук ции эстрогенов. Клиническое значение внегландулярных эстрогенов весьма широко, вариабельно и зависит от многих факторов. Уже сегодня вполне достоверно дока зано, что превращение андростендиона в эстрон в про центном отношении коррелирует с весом женщин.
Увеличение продукции постменопаузальных эстрогенов по мере нарастания веса связано с участием жировой тка ни в процессе ароматизации андрогенов. Следовательно, вес тела положительно коррелирует с уровнем эстрона и
ГЛАВА 2
ния ЛГ равно примерно 30 мин., а ФСГ — 4 часа) и, воз можно, из-за отсутствия специфического пептида в каче стве антагониста ЛГ, каким является ингибин.
После наступления менопаузы уровень андростендиона в крови уменьшается примерно вдвое (82). Его секре ция в постменопаузе осуществляется преимущественно надпочечниками и лишь в незначительной степени — яич никами. Концентрация тестостерона в этот период замет но не падает, причем у большинства (но не у всех) женщин яичники секретируют тестостерон даже больше, чем до менопаузы. После утраты фолликулов и, соответственно, эстрадиола, сохранившаяся строма яичников под воздей ствием повышенного содержания гонадотропинов начи нает продуцировать больше тестостерона. Подавление гонадотропинов агонистами гонадотропин-релизинг гор мона (Гн-РГ) или назначение его антагонистов женщинам в постменопаузе приводит к значительному снижению уровня тестостерона в крови, что указывает на его овариальное происхождение под влиянием гонадотропина (46, 58). Однако общее количество тестостерона, продуциру емое после наступления менопаузы, уменьшается из-за ослабления периферической конверсии андростендиона, главного его источника. Снижение уровня тестостерона и андростендиона в период менопаузы невелико, составляя не более 15% (87). См. табл.2.
|
|
Таблица 2 |
Уровень стероидов в крови (мг/сут) |
||
|
|
|
Гормон |
Репродуктивный период |
Постменопауза |
|
|
|
Андростендион |
2-3 |
0,5-1,0 |
|
|
|
Тестостерон |
0,2-0,25 |
0,05-0,1 |
|
|
|
Эстрадиол |
0,35 |
0,045 |
|
|
|
ГЛАВА 2
эстрадиола в крови (65). Следует заметить, что поступле ние эстрогенов через ароматизацию андрогенов не огра ничивается только жировой тканью. Этим свойством обладают почти все ткани. См. рис.2.
Иными словами, в постменопаузе наряду с выключени ем овуляторной функции яичников, происходит мощное включение ряда компенсаторных механизмов, обеспечи вающих достатоный уровень и, вероятно, весьма разно образный спектр биологически активных продуктов (ме таболиты). К сожалению, современная эндокринология еще далека от понимания того клинического эффекта, ко торый сопряжен со взаимодействием постменопаузальных эстрогенов и их метаболитов со специфическими ре цепторами (альфа-, бета- и гамма-рецепторы). Вероят ность такого взаимодействия очевидна. Дальнейшие ис следования будут способствовать более глубокому пони манию этого важного механизма в постменопаузальной эндокринологии.
Варианты гормонального гомеостаза в постменопаузе
Основываясь на концепции Я.В. Бохмана о двух патоге нетических вариантах развития рака эндометрия у жен щин постменопаузального периода (13), целесообразно предположить, что гормонально-метаболические измене ния у женщин в постменопаузе протекают по двум взаим но противоположным направлениям:
1) гипоэстрогения, с характерными для нее проявления ми (урогенитальная атрофия, атеросклероз, остеопороз), 2) гиперэстрогения с высоким уровнем гиперпласти
ческих процессов, гормонозависимых опухолей.
Эндокринологические особенности постменопаузы...
Таким образом, при первом варианте постменопаузы в популяции не должны встречаться гормонозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия), в то время как при втором должно быть исключено развитие инволютивно-атрофических процессов. Однако практика показывает о значительном разнообразии сочетаний кон ституционального типа и заболеваний, возникающих в постменопаузе, что исключает возможность подобного четкого разделения (13, 28, 35, 84).
Оценка уровня гормонов в крови у женщин постмено паузального возраста, как показали исследования, не да ет полной информации о возможных вариантах развития патологических процессов, так как для реализации гор монального эффекта необходимо присутствие достаточ ного уровня цитоплазматических рецепторов (11, 24, 25, 30, 31). Вместе с тем, при назначении заместительной гормональной терапии у женщин пери- и постменопау зального периодов не предусматривается определения уровня рецепторов, (б, 15, 16, 17, 43, 54, 77, 79).
Механизм действия половых гормонов на клетки был изучен благодаря открытию в 1960-1970 гг. рецепторов, специфических белков, посредством которых осущест вляется гормональный ответ (11, 30, 31). Благодаря усо вершенствованию методов анализа иммуноцитохимии, в 80-х годах было установлено существование только ядер ных рецепторов (92).
Дальнейшие исследования показали, что имеются два основных типа рецепторов к стероидным гормонам:
-внутриклеточные ядерные рецепторы,
-мембранные рецепторы.
Сродство рецепторов и стероидов определяет биоло гическую активность гормонов (11, 30,31, 92). При связы-
Эндокринологические особенности постменопоузы
на воздействие этого гормона или его аналогов. Эти поня тия и определили понятие ткани-мишени (клетки-мише ни), где должны быть рецепторы к гормону, для которого данная клетка, ткань является мишенью (30, 31).
Иногда стероидным гормонам приписывается способ ность контакта с мембранными рецепторами. По этому вопросу имеется несколько работ. Авторы считают, что первые результаты изучения роли плазматических мем бран в реализации гормонального сигнала в норме и при патологии в постменопаузе позволяют предположить уча стие мембранных компонентов в регуляции поступления тройных гормонов внутрь клеток-мишеней, а также «за интересованность» этих компонентов в развитии гормо нально-зависимых опухолей (33, 42). Однако предста вленная проблема о роли рецепторов плазматических мембран в реализации гормонального эффекта изучена недостаточно, что предполагает необходимость проведе ния дальнейших углубленных исследований.
До настоящего времени окончательно не получены данные о динамическом изменении уровня эстроген-ре цепторов в неизмененных гормонозависимых тканях (мо лочной железы, вульвы, эндометрия) в зависимости от продолжительности постменопаузы.
Широкое использование современных технологий в медицине, в частности применение остеоденситометров для определения минеральной плотности костной ткани, позволило не только определять уровень минерализации кости, но и по-другому оценить тактику назначения заме стительной гормональной терапии у женщин постменопаузального периода с учетом возможного онкологиче ского риска.
ГЛАВА 2
вании гормона с рецептором инициируется процесс тран скрипции ядерной ДНК с образованием информационной РНК и последующим синтезом рибосомами белков, необходимых для усиленного роста и пролиферации.
Исследованиями последних лет установлено существо вание двух типов эстрогеновых рецепторов (ЭР-а, ЭР-(3). Оба типа рецепторов кодированы различными генами: ЭР-а находится на хромосоме 6, ЭР-р — на хромосоме 14. Оба подвида рецепторов обладают одинаковым срод ством к эстрадиолу. Локализация рецепторов различна в разных органах и тканях — от наличия одного типа рецеп торов до их сочетания (6). Так, эстроген-рецепторы (а и Р) обнаружены в мозге, кровеносных сосудах, сердце, ко стях, молочных железах, яичнике, матке. Только ЭР-р вы явлены в легких, почках, мочевом пузыре, кишечнике. В матке и молочных железах доминируют ЭР-а. Результаты исследований рецепции эстрогенов, прогестинов показа ли, что с возрастом снижается реактивность тканей к дей ствию гормонов, в связи со снижением числа специфиче ских рецепторов в клетках (65).
Начальным этапом действия гормонов на клетки-мише ни является его связывание со специфическим белкомрецептором. Если в клетке отсутствуют рецепторы, гор мон не способен воздействовать на эту клетку (11, 23, 24, 25, 43). Следовательно, рецептор является необходимым периферическим звеном эндокринной функции, обеспе чивающим возможность, интенсивность приема, проведе ния и реализации гормональных сигналов (30, 31). Все вышесказанное предполагает однозначный вывод для нормальной клетки: нет рецептора гормона — нет дей ствия его на клетку. Клетка, в которой отсутствует рецеп тор к данному гормону-эффектору, не будет «отвечать»