3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Прогноз_хирургической_и_эндоваскулярной_коррекции_коронарного_атеросклероза
.pdfдля них остается операция коронарного шунтирования (КШ), которая является альтернативой трансплантации сердца для пациентов с ИБС
итяжелой сердечной недостаточностью [23, 352, 484]. Однако пока не было данных мультицентровых исследований, подтверждающих, что реваскуляризация улучшает клиническую картину ХСН. По данным небольших ретроспективных исследований, реваскуляризация улучшает симптоматику и отдаленный прогноз у больных с ишемической дисфункцией миокарда.
Ивот в апреле 2011 года на очередном конгрессе Американской коллегии кардиологии впервые доложены результаты исследования STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failur) [197]. Целью этого крупного
идлительного исследования было объективно оценить роль операции АКШ в улучшении прогноза жизни больных ИБС, осложнившейся выраженной сердечной недостаточностью. Несмотря на то, что АКШ достаточно активно используется у этой категории больных, строгих доказательств ее влияния на отдаленный прогноз жизни не существовало. В исследование включались больные ИБС с ФВ ЛЖ менее 35 %, которым было технически возможно выполнить АКШ. Средний возраст больных составил 60 лет, более 75 % перенесли инфаркт миокарда. Исследование проводилось в 99 центрах в 22 странах, включая Россию, представленную Новосибирском. Польза от оперативного вмешательства отмечена через два года наблюдения и проявлялась она снижением частоты сер- дечно-сосудистой смерти и комбинированной конечной точки (смерть + госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии).
Очевидно, что наличие жизнеспособного миокарда, степень клеточной дегенерации в ишемизированном миокарде, степень ремоделирования и дилатации полости ЛЖ, сроки выполнения и адекватность реваскуляризации являются определяющими факторами прогноза улучшения сократительной функции миокарда ЛЖ после реваскуляризации [389].
При исследовании с помощью световой и электронной микроскопии в начале 80-х годов было показано, что сегменты миокарда с нарушенной сократительной функцией не имеют четких морфологических изменений [627]. Недавно проведенные исследования дают основание усомниться в том, что длительная гибернация — стабильное и полностью обратимое состояние. При электронной микроскопии биоптатов миокарда, полученных во время операции КШ, были обнаружены
91
структурные изменения в зонах «спящего» миокарда (гипертрофия или атрофия отдельных кардиомиоцитов, дегенеративные изменения в клетках, накопление внеклеточного матрикса и увеличение количества фибробластов и макрофагов) [411, 412, 422].
По данным A. Elhendy и соавт. [408], которые исследовали 57 пациентов с ФВ ≤40 %, не было отмечено значимого повышения ФВ ЛЖ в покое у группы пациентов через 3 месяца после АКШ, несмотря на это, перфузия миокарда в покое значительно повысилась. Значимое повышение ФВ ЛЖ было выявлено при введении малых доз добутамина. По мнению авторов, улучшение сократительной функции при инотропной стимуляции после успешной реваскуляризации в таких случаях может быть обусловлено наличием «реактивного» миокарда как подвида жизнеспособного миокарда, однако отличающегося от гибернирующего и «оглушенного» миокарда.
Возможно, изменения сократительной функции ЛЖ в результате оперативной коррекции коронарного атеросклероза связаны с длительностью анамнеза ИБС и тяжестью структурных изменений кардиомиоцитов. По данным ряда исследований [535], для улучшения функции ЛЖ после реваскуляризации необходимо наличие не менее 50 % жизнеспособного миокарда. При этом следует помнить, что у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ миокард представляет «мозаику» из множества состояний, начиная от нормального и заканчивая некрозом, и только количество и степень преобладания каждого из компонентов определяет степень улучшения сократительной функции после операции [521, 581].
A. Schinkel и соавт. [577, 583], изучив результаты оперативного вмешательства у 118 пациентов с ФВ ЛЖ <35 %, показали, что приблизительно у 50 % из них диагностируется жизнеспособный миокард и можно ожидать улучшения сократительной функции миокарда ЛЖ после прямой реваскуляризации. Однако у 33 % пациентов с наличием более 4 жизнеспособных сегментов ЛЖ (по данным Стресс-ЭхоКГ) прогнозируемого повышения ФВ после операции КШ не было отмечено. В группе пациентов, у которых были выявлены 4 и менее жизнеспособных сегментов, ФВ ЛЖ после реваскуляризации увеличилась только у 12 % пациентов. Оценив влияние различных факторов на прогноз увеличения ФВ после реваскуляризации, авторы показали, что наиболее важными являются количество жизнеспособных сегментов ЛЖ и конечный си-
92
столический объем ЛЖ. Кроме того, авторами сделан вывод, что дилатация полости ЛЖ препятствует общему улучшению сократительной функции даже у пациентов с наличием жизнеспособного миокарда.
Наиболее важными для прогрессирования ХСН после перенесенного инфаркта миокарда являются ремоделирование полости ЛЖ
иснижение сократительной функции миокарда. Следует напомнить, что ремоделирование ЛЖ — это патофизиологический процесс, вызываемый активацией нейрогормональных систем, лежащий в основе естественного течения сердечной недостаточности. На начальном этапе ремоделирования гиперфункция непораженных участков миокарда позволяет поддерживать адекватную насосную функцию ЛЖ (компенсаторная гипертрофия). Со временем компенсаторные возможности миокарда преодолевать нагрузку исчерпываются, прогрессируют дилатация ЛЖ, снижение насосной функции сердца и развитие сердечной недостаточности. В результате преобладания скорости дилатации над процессом гипертрофии миокарда ЛЖ становится тонкостенным, нарушается геометрия его полости с переходом к гемодинамически невыгодной сферической форме [26, 33, 78, 584]. Степень ремоделирования ЛЖ и дилатации полостей сердца оказывает существенное влияние на результат операции. Выраженность этих процессов может обусловливать систолическую дисфункцию даже тех сегментов, перфузия которых остается нормальной. Степень левожелудочковой дилатации, при которой дисфункция миокарда становится необратимой, до сих пор не определена [25].
Выраженная дилатация полости ЛЖ (значение индекса КСО до операции более 100 мл/м2) является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с дисфункцией ЛЖ, обусловленной ИБС. Этот фактор ограничивает положительное влияние реваскуляризации на сократительную функцию ЛЖ даже при наличии жизнеспособного миокарда [389, 485].
При сравнении групп пациентов с индексом КСО менее 100 мл/м2
иболее 100 мл/м2 разными авторами были получены сходные результаты. У пациентов обеих групп после операции КШ было отмечено уменьшение функционального класса стенокардии, однако уменьшение функционального класса недостаточности кровообращения наблюдалось только в группе пациентов с умеренным расширением полости ЛЖ (индекс КСО менее 100 мл/м2) [473]. ФВ в покое за средний период
93
наблюдения 21 мес. значимо увеличилась у пациентов без значительного расширения полости ЛЖ (индекс КСО более 100 мл/м2) — с 0,25±0,05 до 0,40±0,09 (p<0,01), однако у пациентов со значительной дилатацией полости ЛЖ ФВ существенно не изменилась (0,26±0,05 и 0,23±0,06 соответственно) [598].
Таким образом, выраженная дилатация полости ЛЖ после обширного инфаркта миокарда может ограничивать положительное влияние КШ на сократительную функцию миокарда и отдаленный прогноз даже у пациентов с симптомами стенокардии и признаками жизнеспособного миокарда [389].
Ивсе же в последние годы многие авторы [5, 7, 78, 512] склоняются
ктому, что пациентам с постинфарктной дисфункцией миокарда ЛЖ при наличии стенокардии и коронарных артерий, которые можно реваскуляризовать, независимо от наличия или отсутствия сердечной недостаточности и объема жизнеспособного миокарда показано выполнение КШ, что улучшает их прогноз по сравнению с консервативной терапией.
Однако у больных с отсутствием жизнеспособного миокарда и обширными областями некроза (очагового и/или диффузного) ни хирургическое, ни тем более медикаментозное лечение не эффективно. В этих случаях единственной альтернативой может быть лишь идея создания новых сократительных элементов. Сегодня трансплантация клеток для замещения погибших КМЦ становится одним из магистральных направлений в лечении больных с ХСН [258, 255, 256, 257, 526, 330, 502, 509, 514].
1.4.Клеточная кардиомиопластика (регенерация миокарда
спомощью различных типов клеток)
Клеточная кардиомиопластика: содержание метода
На сегодняшний день уже стала реальностью регенеративная терапия с использованием своих или чужих стволовых клеток, а также использование специфических факторов роста, которые стимулируют выход стволовых клеток в периферический кровоток.
Лечение ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности к настоящему времени прошло большой путь от медикаментозной коррекции и хирургического вмешательства до регенерационной терапии стволовыми клетками (клеточной кардиомиопла-
94
стики). В отличие от медикаментозного и хирургического методов лечения, при которых пытаются сохранить то, что еще пока не уничтожено инфарктом, при трансплантации стволовых клеток возможно создание новых устойчивых ростков нормально функционирующей здоровой ткани в миокарде. Результатом этого являются более положительные результаты, по сравнению с классическими способами лечения [26, 103, 215, 222, 256, 257, 258, 365, 397].
Понятие о стволовой клетке, виды, источники, клетки костного мозга
На пути создания клеточных технологий можно выделить следующие исторические вехи: открытие А. А. Максимовым в начале XX века кроветворной стволовой клетки [500], нейральных и иных регионарных прогениторных клеток-предшественников (вторая половина XX века), плюрипотентной стромальной клетки костного мозга Friedenstein A. J., в 70-е годы XX века [531, 534], идентификация тоти- (плюри)потентных эмбриональных стволовых клеток — сначала мыши (американскому ученому М. Ewans впервые удалось выделить недифференцированные плюрипотентные линии стволовых клеток из эмбриобласта бластоцисты мыши, 1981 г.), а через 20 лет человека (1997 г.), обнаружение плюрипотентных стволовых клеток в пуповинной крови, обонятельном эпителии и некоторых других структурах (конец XX — начало XXI века) [308].
Именно Александр Максимов в 1908 году ввел в биологию термин «стволовая клетка» на съезде гематологического общества в Берлине [500].
Около 40 лет назад началась история изучения регионарных стволовых клеток. Русские ученые Friedenstein A. J. и И. Л. Чертков [286, 290, 534] заложили основу науки о стромальных клетках. В своих публикациях они отмечали, что костный мозг состоит из двух видов стволовых клеток. Одна популяция, названная гемопоэтическими стволовыми клетками, формирует все типы клеток крови. Они могут также дифференцироваться в клетки головного мозга, печени, сосудов. Вторая популяция была названа стромальными (мезенхимальными) стволовыми клетками костного мозга.
Гемопоэтических клеток по сравнению со стромальными в костном мозге совсем немного, и они представляют собой более сложные
95
долгоживущие системы, которые обновляются достаточно редко [534]. Высокая способность к самообновлению и мультипотентность фибробластоподобных колониеобразующих клеток костномозгового происхождения позволили Friedenstein A. J. и Owen M. [534] сформировать концепцию, в соответствии с которой эти клетки были названы мультипотентными мезенхимальными клетками-предшественниками [157, 534].
Последние исследования показали: стромальные клетки, кроме того что в небольшом количестве находятся в различных органах и тканях, так же как и предшественники клеток крови, постоянно циркулируют в кровотоке [157, 165, 308].
Стволовые клетки (СК) — это недифференцированные клетки, обладающие специфической способностью к самообновлению и дифференцировке в специализированные типы клеток [65]. В определенных физиологических или экспериментальных условиях СК могут становиться специализированными клетками (дифференциация). Наряду со способностью к неограниченному делению и воспроизведению широкого спектра потомков определенной линии дифференцировки СК взрослых проявляют высокую степень пластичности. Предполагают существование редкого типа соматических плюрипотентных СК, которые являются общими предшественниками всех СК взрослого организма [157, 567]. Еще одной важной характеристикой СК является их способность покидать тканевую нишу и циркулировать в кровотоке, что экспериментально доказано на примере гемопоэтических и мезенхимальных СК [157, 567]. Однако для развертывания программы дифференцировки циркулирующие СК должны попасть в соответствующее микроокружение [157, 619].
Следовательно, обобщая имеющиеся на настоящее время данные, нужно выделить следующие функциональные характеристики СК, включая стволовые кроветворные клетки, в постэмбриональном периоде онтогенеза: 1) пролиферацию — способность к самоподдержанию на всех дифференцировочных стадиях в процессе онтогенеза; 2) миграцию — из костного мозга на периферию и с периферии в костный мозг; 3) хоуминг — способность самостоятельно находить свое специфическое место для репарации или построения ткани; 4) пластичность — дифференцировку (при миграции в другие органы и ткани) в клеточные элементы, характеризующие специфичность последних; 5) самообновление — способность СК поддерживать себя в недифференцированном
96
(незрелом, «стволовом») состоянии, за счет микроокружения и влияния специфических ростовых факторов [216, 258, 324, 366, 367].
Различают эмбриональные, фетальные, стволовые клетки плаценты
ипуповинной крови, стволовые клетки взрослого человека (региональные СК и стромальные СККМ) [442]. Важным является разделение на эмбриональные и взрослые стволовые клетки. Эмбриональные стволовые клетки обладают универсальной плюрипотентностью (способность СК дифференцироваться в несколько типов клеток различных органов)
итотипотентностью (неограниченная способность дифференцировки во все типы клеток, органов, эмбрион, эмбриональные оболочки), т. е. способность стволовой клетки развиваться в любой тип клеток. Это важнейшее свойство эмбриональных стволовых клеток. Большинство взрослых стволовых клеток обладают ограниченной плюрипотентностью — способность СК дифференцироваться в несколько типов клеток различных органов (приспособляемость или трансдифференциация) [237, 420].
Костный мозг содержит не только гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), но также и популяцию стволовых клеток, которая идентифицируется как мезенхимальные. На сегодняшний день общеприняты термины «мезенхимальные стволовые клетки» и «мезенхимальные прогениторные клетки». Термин «мезенхимальные прогениторные клетки» (МСК — мезенхимальные стволовые клетки) подразумевает не только стволовые клетки как таковые, но и обширный репертуар коммитированных прогениторов, обладающих, по крайней мере, более чем одним дифференцировочным потенциалом, находящихся как в костном мозге, так и в различных тканях [48, 157, 290, 295, 338, 421].
Итак, мезенхимальные стволовые клетки — плюрипотентные стволовые клетки, содержащиеся во всех мезенхимальных тканях (главным образом в костном мозге), способные к дифференцировке в различные типы мезенхимальных тканей, а также в клетки других зародышевых слоев. Находящиеся в костном мозге мезенхимальные стволовые клетки обладают способностью к дифференцировке в остеобласты, хондроциты, теноциты, адипоциты, миобласты, кардиомиоциты, фибробласты [48, 87, 157, 222, 290, 295].
Вусловиях трансплантации таких клеток в пограничную зону экспериментального инфаркта миокарда исследователи наблюдали значительное уменьшение зоны рубца, функция левого желудочка
97
улучшалась [451]. Необходимо отметить, что более ранние работы сотрудников New York Medical College, USA свидетельствуют о достаточно большом количестве митозов во взрослых сердцах больных кардиомиопатиями и в постинфарктных сердцах людей [325, 344].
Не вызывает сомнения, что использование собственных стволовых клеток миокарда с целью регенерации миокарда связано с гораздо большими сложностями, по сравнению с использованием клеток костного мозга и клеток-предшественников эндотелия, так как достаточное для создания клеточной культуры и последующей трансплантации количество аутологичных клеток может быть получено только с помощью хирургических методов [333, 450].
Однако остается непонятным, достаточно ли трансплантации только одного типа клеток для восстановления сниженной сократительной способности миокарда. В экспериментах на животных показано, что тип трансплантируемых клеток не имеет значения для улучшения функции сердца [388, 409, 489]. Вполне вероятно, что пересаженные клетки стабилизируют стенку ЛЖ путем улучшения ее эластических свойств без прямого усиления сократительной способности миокарда или они действительно улучшают систолическую функцию сердца, но не способны вызвать обратное развитие дилатации желудочков [452]. Основываясь на структурных особенностях сердца, можно предположить, что регенерация только сокращающихся клеток, кардиомиоцитов, недостаточна для восстановления функции миокарда [33, 335, 383, 436]. По мнению ряда авторов, более перспективным подходом являются одновременное восстановление утраченных кардиомиоцитов, стимуляция неоваскуляризации и восстановление соединительнотканного каркаса сердца [9, 29, 321, 325, 391, 399, 423, 434, 463]. Реализовать этот подход на практике можно, используя полипотентные стволовые клетки, способные дифференцироваться в кардиомиоциты, эндотелиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.
Стволовые клетки обладают такими уникальными свойствами, как стимулирование ангиогенеза, способность к практически бесконечному воспроизведению себе подобных, возможность дифференцироваться в зависимости от микроокружения [361, 374, 432, 433].
В принципе, применение стволовых клеток сводится к тому, что необходимо увеличить концентрацию этих клеток там, где они необходимы, т. е. обеспечить адресную доставку [222, 257].
98
Несомненно, наступление нового, XXI века принесло определенный «прорыв» в области лечения ХСН. Ряд новых технологий, таких как использование ИЛЖ или ресинхронизации, а также ряда других, уже активно внедряются в клинику. Другая часть из них окажется тупиковой ветвью. И пусть не все из рассмотренных медикаментозных, хирургических, механических, клеточных и генных методов лечения могут уже завтра войти в клиническую практику, но постоянное стремление вперед обязательно приведет нас к успеху в лечении самых тяжелых пациентов, которые еще сегодня считаются неизлечимыми [39].
Поскольку до сих пор не разработана единая программа по трансплантации сердца, то развитие клеточной терапии приобретает особую социальную значимость, а применение стволовых клеток костного мозга является достойной и эффективной альтернативой. Кроме того, отмечено, что область исследования стволовой клетки очень спорна, потому что в основном занимаются вопросами применения эмбриональных стволовых клеток, которые способны дифференцироваться в более чем 200 различных тканевых типов. Следовательно, это направление работы со стволовыми клетками имеет огромный потенциал [198, 313, 362, 416].
Число пациентов, нуждающихся в таком лечении, с каждым днем становится все больше и больше, а подобные исследования стволовых клеток идут в ведущих клиниках мира. В качестве материала для трансплантации могут браться различные виды клеток [297].
Клеточная трансплантация обладает рядом важных преимуществ по сравнению с пересадкой целого органа, в нашем случае — сердца [222]:
—заместительная клеточная терапия позволяет культуральными методами избавиться от примеси сверхантигенных донорских клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процесс иммунного отторжения, большинство фетальных клеток имеют слабо экспрессированные комплексы главных антигенов гистосовместимости, что на порядок уменьшает уровень посттрансплантационных осложнений [39, 48, 96, 157];
—фетальный клеточный материал и стволовые клетки имеют большой потенциал роста и пролиферации, выраженную способность
кдифференцировке и функционально более активны (фетальные клетки продуцируют факторы роста и регенерации) [48, 157];
99
—подсадку клеток можно регулировать по дозам и многократно повторять;
—изолированные клетки и ткани лучше переносят тепловую ишемию и холодовую консервацию;
—стоимость клеточной трансплантации значительно ниже, чем пересадки органа.
Пересадка клеток в миокард может применяться для замещения сокращающимися клетками некротических или рубцовых тканей после ИМ, для улучшения нагнетательной функции сердца, регуляции процессов ремоделирования ЛЖ после ИМ (уменьшение степени рубцевания, предотвращение дилатации, улучшение диастолического наполнения, предотвращение расширения области некроза), для лечения дилатационной кардиомиопатии и других целей [130, 182, 228, 336].
Полагают, что восстановление функции миокарда может быть достигнуто путем увеличения количества сократительных клеточных элементов в миокарде и/или путем повышения функционального резерва КМЦ реципиента за счет стимуляции в них процессов внутриклеточной регенерации, изменения биомеханических свойств сердечной мышцы, улучшения васкуляризации миокарда. Поскольку все указанные методики призваны целенаправленно изменить процессы ремоделирования миокарда, повлиять на его регенерацию и, в конечном счете, улучшить функцию сердечной мышцы, то все клеточные технологии в кардиологии стали объединять термином «клеточная кардиомиопластика» [9, 56, 166, 202, 203, 340, 350].
В накопленном к настоящему времени довольно обширном экспериментальном материале по трансплантации в миокард клеток различных фенотипов изучаются преимущественно три основных вопроса: 1) улучшается ли функция миокарда после трансплантации (эффект терапии);
2)что происходит с клетками после их трансплантации в миокард (механизм реализации эффекта) и как они изменяют структуру сердечной мышцы; 3) продолжительность эффекта [277].
Активное использование региональных стволовых клеток для целей регенерационной медицины оказалось возможным благодаря отсутствию правовых ограничений на их применение, доступности получения, онкологической безопасности и иммунологической совместимости этих клеток, так как донорами РСК являются обычно сами реципиенты (больные) [96].
100