3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Бронхолегочные_осложнения_хронического_лимфолейкоза_и_множественной

Пневмотахография проводилась для определения величины бронхиального сопротивления (пневмотахограф Казанского научнопроизводстенного объединения «Мединструмент»).

Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматического газового анализатора AVL-995 Hb (Австрия) и EasyStat (США). Анализировались следующие показатели: активность водородных ионов (pH); парциальное давление углекислого газа (pCO2); парциальное давление кислорода (pO2); арте- риально-альвеолярная разница парциального давления О2 (AaDO2); насыщение гемоглобина кислородом (O2 sat); общее содержание кислорода, растворѐнного и связанного в крови (O2 cont).

Рентгенологические методы исследования: обзорная рент-

генография; полипозиционная широкоформатная флюорография органов грудной клетки, в том числе в полярные фазы дыхания; электрорентгенотомография (ЭРТГ), компьютерная томография (КТ).

Комплексное ультразвуковое исследование сердца прово-

дили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япо-

ния) в М-, В- и допплеровском режимах, с использованием датчиков с частотой 3,5 мГц, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, с определением параметров легочной и центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), толщина миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПСПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДОПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСОПЖ), ударный индекс ПЖ (УИПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИПЖ), фракция выброса ПЖ (ФВПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСРЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗСЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОЛЖ), конечносистолический объем ЛЖ (КСОЛЖ), минутный объем кровообращения (МОЛЖ), ударный объем ЛЖ (УОЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИЛЖ), фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПД) [45, 46, 119, 273, 345]. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatakаe et. al. Нормой показателя СрДЛА считали 9 – 16 мм. рт. ст., о легочной гипертензии говорили при повышении СрДЛА в условиях покоя более 20 мм. рт. ст. [9, 10]. Оценка диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводилась по анализу спектра транстри-

41

куспидального и трансмитрального допплеровского потоков. Рассчитывали максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения правого желудочка (ЕТК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения правого желудочка (АТК), максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения левого желудочка (ЕМК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка (АМК), отношение Е/А ПЖ и Е/А ЛЖ.

Зональная реография легких проводилась по методике Е.А. Фринермана и Л.И. Жуковского [105] на аппарате РЕАН-131 (Россия). При количественном анализе реографических кривых, полученных над шестью зонами легких, учитывались следующие показатели: 1) частота дыхания (ЧД), 2) дыхательный объем реографический (ДОр; Ом), 3) минутный объѐм вентиляции реографический (МОВр; Ом/мин), 4) реографический показатель систолического кровенаполнения (СКр; Ом), 6) ЧСС по ЭКГ; 7) минутный пульсаторный кровоток реографический (МПКр; Ом/мин), 8) диастоло – систолический коэффициент (ДСК, относительные единицы), 9) интервал Q-а – период от начала зубца Q на ЭКГ до начала подъѐма систолической волны реограммы пульсации (сек), 10) средняя скорость кровенаполнения лѐгких (СКК; Ом/сек), 7) вентиляционноперфузионное отношение (ВПО) = МОВр : МПКр.

Функциональное состояние диафрагмы определяли с по-

мощью ультразвукового сканирования на аппаратах «Shimadzu» SDU 500A и «Aloka» 650SSD (Япония) по методике О.А. Мажаровой и О.Н. Сивяковой [164, 193, 216].

Иммунологические методы исследования. Оценка иммун-

ного статуса проводилась с использованием моноклональных антител. Сывороточные иммуноглобулины исследовались методом иммуноферментного анализа.

Морфологические методы исследования. В качестве ос-

новных методов оценки морфофункционального состояния исследуемых объектов применялись стереологические методики, благодаря которым на основании изучения срезов можно судить о реальных трехмерных объемах [14, 15, 16]. При морфометрическом исследовании сегментарных бронхов с помощью окулярного микрометра МОВ – 1-15х и окулярной сетки для цитогистостереометрических

42

исследований со 100 и 25 точками [17, 18, 91] определяли диаметр бронхов, толщину слизистой оболочки, соотношение количества бокаловидных клеток и клеток реснитчатого эпителия, степень выраженности десквамации и пролиферации эпителия по отношению к сохранившемуся эпителию, толщину базальной мембраны, степень кровенаполнения сосудов стенки бронхов, клеточный состав инфильтрата стенки бронхов, толщину мышечных волокон и их фрагментацию. В подслизистой оболочке – количество и размеры желез. Определяли периметр и площадь альвеол. Производилось измерение толщины стенок сосудов легких, диаметра и индекса кровенаполнения легочных сосудов.

При морфометрическом исследовании сердца на макроскопическом уровне определяли массу сердца (г); толщину миокарда правого желудочка (ПЖ) (см); чистую массу ПЖ (ЧМпж), полученную при раздельном взвешивании сердца по методу МюллераБерблингера; желудочковый индекс (ЖИ) – отношение чистой массы ПЖ к левому; ширину ПЖ (перпендикуляр, мысленно опущенный из середины передней межжелудочковой борозды на переднюю поверхность ПЖ) (см); периметр трикуспидального клапана (ТСК) (см). При исследовании миокарда ПЖ на микроскопическом уровне определяли средний диаметр поперечного среза кардиомиоцита l (мкм); площадь поперечного сечения кардиомиоцита Sк, (мкм2), которая вычисляется по формуле Sк= πr2, где r – средний радиус поперечного сечения кардиомиоцита; площадь поперечного сечения ядра кардиомиоцита Sя (мкм2), которая вычисляется по той же формуле; ядерно-цитоплазматическое отношение, вычисляемое по площади кардиомиоцита и ядра; процентное соотношение стромальных структур и кардиомиоцитов (Mmпж%, % стромы). Рассчитывались такие показатели как абсолютная масса ПЖ (Mmпж), вычисляемая по формуле Mmпж=(ЧМпж*Mmпж%)/100 (г); относительная длина кардиомиоцитов ZПЖ, которая вычисляется по формуле ZПЖ= Mmпж/lпж (усл. единицы) [182, 183, 184, 185].

Сосуды МКК изучались в качественном и количественном направлении [16, 92, 98, 181]. Для качественной оценки изменения артерий использовалась классификация D. Heath и G. Edwards, при которой изменения в артериях проходят ряд последовательных стадий: I стадия – гипертрофия средней оболочки, II стадия – гипертрофия средней оболочки и образование интимального мышечного слоя, III стадия – присоединение прогрессирующего склероза инти-

43

мального мышечного слоя, IV стадия – распространенные склеротические изменения слоев артерий стенки, V стадия – присоединение застоя крови в капиллярах и гемосидероза легких; VI стадия – развитие фибриноидных некрозов стенок артерий и артериол. Изменение венул и вен оценивались по классификации О.О. Орехова: I стадия – гипертрофия средней оболочки, умеренный гиперэластоз; II стадия – присоединение гипертрофии медии, выраженный гиперэластоз, появление гладких мышц в интиме; III стадия – присоединение прогрессирующего склероза и гиперэластоза интимы с сужением просвета сосуда; IV стадия – сочетание склероза стенки сосуда с очаговыми расширениями его просвета; V стадия – выраженный склероз и гиперэластоз всей стенки сосуда, наличие аневризм, тромбов и других изменений, характерных для недостаточности венозного кровотока. Для количественной оценки измерялась длина окружности ЛА, степень полнокровия сосудов, индекс Керногана – отношение толщины мышечного слоя к радиусу просвета сосуда, толщина интимального мышечного слоя терминальных и респираторных ветвей ЛА.

Для исследования диафрагмы брались кусочки из ее реберного отдела и определяли толщину диафрагмы (мм), процентное соотношение больших, средних, малых миоцитов, площадь поперечного сечения мышечных волокон (мкм2), количество стромы [93, 98].

Статистические методы. Все цифровые данные подвергнуты проверке выборочного распределения на нормальность по критериям Колмогорова–Смирнова и омега-квадрат (ω2). При нормальном (гауссовом) распределении данных применялись параметрические методы с вычислением выборочного среднего (М), ошибки среднего (m) и стандартного отклонения. Проведен сквозной линейный корреляционный анализ всех полученных показателей с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий сравниваемых величин и коэффициентов корреляции определяли на основании критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия между средними величинами считали статистически значимыми при Р<0,05. Для выявления статистически значимых показателей, указывающих на наличие лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы при ХЛЛ и миеломатозного поражения легких у больных ММ, проведен дискриминантный анализ. Статистическую компьютерную обработку проводили с использованием программыы STATISTICA 6.0.

44

ГЛАВА 3.

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

3.1. Клиническая характеристика больных хроническим лимфолейкозом

Обследовано 228 больных ХЛЛ, находившихся на учете в гематологическом кабинете Амурской областной консультативной поликлиники в 1995 – 2007 гг. При диагностике В–ХЛЛ использовали данные клинического осмотра, гемограммы, миелограммы, трепанобиоптата подвздошной кости, стандартный иммунофенотип (CD5, CD19, CD20, CD22, CD23). По распространѐнности ХЛЛ в Амурской области находится на втором месте среди гемобластозов (18%), уступая только острым лейкозам. Среднегодовая заболеваемость этим лейкозом в Амурской области составляет 2 на 100000 населения (таблица 1). Но если рассматривать структуру гемобластозов среди взрослого населения области, то ХЛЛ находится на первом месте – 22% от всех гемобластозов, превышая распространенность всех других острых и хронических лейкозов. Заболеваемость ХЛЛ выявляется преимущественно в возрастной группе 50 – 70 лет (таблица 2). Средний возраст больных на момент выявления заболевания – 58,5±5,2 года. Распределение больных ХЛЛ в зависимости от пола выявило незначительное преобладание мужчин над женщинами (таблица 3).

В России преимущественно пользуются классификацией опухолей лимфатической системы предложенной А. И. Воробьѐвым и соавт. в 1985 – 2000гг [64, 68, 69]. В классификации 2000г. ХЛЛ подразделяется на 7 форм, что позволяет проводить дифференцированную терапию гемобластоза. Распределение больных ХЛЛ проживающих в Амурской области, по формам заболевания (по классификации А.И. Воробьева и соавт., 2000) приведено в таблице 4.

Продолжительность жизни больных с доброкачественной формой ХЛЛ составляла 1,5 – 2 десятилетия и более. У этих больных длительно удавалось воздерживаться от назначения курсовой цитостатической терапии. Однако у 70% пациентов к 10 году наблюдения отмечалось прогрессирование заболевания и в связи с

45

этим с этим назначалась специфическая терапия. В прошлом столетии при прогрессирующей форме ХЛЛ назначалась курсовая терапия хлорамбуцилом. Медиана выживаемости больных прогрессирующей формой ХЛЛ составила 94 месяца. В 90-х годах прошлого столетия лечение больных опухолевой формой ХЛЛ начиналось с монотерапии циклофосфаном. Если эффекта не было, переходили на программы полихимиотерапии – СР, СОР, СНОР, САР. Медиана выживаемости пациентов с опухолевой формой ХЛЛ составила 56 месяцев. Часто отмечалась трансформация в лимфосаркому.

Последние годы больным с опухолевой и прогрессирующей формами ХЛЛ проводится лечение флударабином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами: циклофосфаном (FC), ритуксимабом (FCR), митоксантроном (FCM). У подавляющего большинства пациентов, которым лечение по данным протоколам проводилось в качестве первой линии терапии, удалось достигнуть полной или частичной ремиссии ХЛЛ. Поскольку лечение по данным протоколам проводится в течение нескольких последних лет, медиана общей выживаемости в этой когорте еще не достигнута.

Важную роль в терапии селезеночной формы ХЛЛ отводили спленэктомии и лучевому лечению, медиана выживаемости составила 61 месяц. Лечение абдоминальной формы проводилось аналогично лечению опухолевой формы. Костномозговая и пролимфоцитарная формы ХЛЛ встречались очень редко. Заболевание в этих случаях протекало злокачественно, сопровождалось глубокой анемией и тромбоцитопенией, быстро наступал летальный исход.

На продолжительность жизни в первую очередь влияла стадия заболевания, в которой диагностирован гемобластоз (таблица 5). Больные, у которых ХЛЛ был диагностирован в стадии А по классификации Binet, имели значительно большую продолжительность жизни, чем больные с В и С стадиями на момент выявления заболевания. Значительно более низкую выживаемость имели пациенты, у которых на момент диагностики заболевания определялась высокая экспрессия маркера CD38.

Инфекционные осложнения наблюдались у 85% больных ХЛЛ. Наиболее часто отмечались заболевания бронхолегочной системы (пневмонии, бронхиты, плевриты и т. д.) – 38,8% и патология ЛОР-органов – 28,6%; реже отмечались Herpes zoster – 16,3%; абсцессы, флегмоны, сепсис – 5,3%; рожистое воспаление – 5,3%; ми-

46

козы – 5,7%. У 13 человек заболевание осложнилось аутоиммунной гемолитической анемией (5,5% от общего количества больных ХЛЛ).

Таблица 1. Структура гемобластозов в Амурской области (1995 – 2007)

47

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от возраста,

в котором диагностирован ХЛЛ

48

Таблица 5. Распределение больных по стадиям, на момент диагностики

ХЛЛ (1995 - 2007)

Примечание: Туберкулѐз лѐгких и хронический бронхит относили к сопутствующей патологии в тех случаях, когда они были диагностированы ранее ХЛЛ. Присоединение этих заболеваний на фоне ХЛЛ относили к его осложнениям.

49

У многих больных ХЛЛ была диагностирована сопутствующая патология, которая часто оказывала существенное влияние на течение основного заболевания и его осложнений (таблица 6).

Терминальная стадия ХЛЛ чаще проявлялась кахексией, трансформацией в лимфосаркому, «пролимфоцитарный криз» отмечен только у двух пациентов, «бластный криз» ХЛЛ не был зарегистрирован. В подавляющем большинстве случаев непосредственной причиной смерти у больных являлись бронхолегочные осложнения гемобластоза – 59,9%. В 23,8% случаев летальный исход наступил вследствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь).

Классификация J. Binet (1981) взята за основу, при разделении пациентов с ХЛЛ на три группы, поскольку она позволяет проводить стадирование гемобластоза с учетом этапов опухолевой прогрессии.

I группа (48 человек) – больные ХЛЛ в стадии А по классификации J. Binet. У 39 пациентов ХЛЛ в анализах крови отмечался умеренный лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, лимфатические узлы всех групп были нормальных размеров. У 9 больных, кроме лейкоцитоза и лимфоцитоза, отмечено увеличение периферических лимфатических узлов (1-2 групп) до 2 см в диаметре, мягкоэластической консистенции; но в течение многих лет у них не отмечалось прогрессирования заболевания. Ни у одного пациента I группы не отмечено спленомегалии, анемии и тромбоцитопении. Таким образом, I группу составили пациенты с доброкачественной формой заболевания. Курсовая цитостатическая терапия этим пациентам не назначалась. За ними велось динамическое наблюдение, иногда назначалась первично-сдерживающая терапия хлорамбуцилом. Средний возраст больных I группы – 58,7±2,0 года, продолжительность жизни такая же, как в популяции. Таблица 7.

II группа – 112 человек. В эту группу включены пациенты со стадией В по классификации J. Binet. Большинство больных относились к прогрессирующей и селезеночной (частично опухолевой) формам по классификации А.И. Воробьѐва и соавт. (1985 – 2005). Для этих больных были характерны высокий лейкоцитоз, нарастающая лимфаденопатия (увеличение более трех групп лимфоузлов), сплено- и -гепатомегалия. В анализах крови показатели Нв >100 г/л и тромбоцитов > 100×109/л. Лимфоузлы были мягкоэластической

50