3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Бронхолегочные_осложнения_хронического_лимфолейкоза_и_множественной

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОЛОГИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

ИМНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

1.1.Патология бронхолегочной системы у больных

хроническим лимфолейкозом

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является одной из самых распространѐнных форм гемобластозов. По мнению ряда специалистов, доля ХЛЛ в структуре этой патологии составляет 30 – 40% [369, 422, 429]. ХЛЛ представляет собой доброкачественную опухоль, субстратом которой являются преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, печени и селезѐнки [69]. Основные проявления ХЛЛ обусловлены разрастанием зрелых лимфоцитов, принадлежащих к малой субпопуляции CD 5+ В-лимфоцитов [61, 69, 210]. Спецификой патогенеза данного заболевания является, наряду с ростом числа лимфоцитов в крови, увеличением лимфоузлов, печени, селезѐнки, наличие большого количества аутоиммунных осложнений (аутоиммунных гемолитических анемий и аутоиммунных тромбоцитопений) [61, 63, 69]. В подавляющем большинстве случаев имеет место В-клеточный вариант ХЛЛ, Т-клеточный вариант ХЛЛ встречается очень редко, в 2 – 5% случаев [210, 280, 335]. В-клеточный ХЛЛ традиционно считается болезнью пожилых людей [189, 311, 386]. Часто заболевание протекает доброкачественно, на протяжении многих лет не отмечается прогрессирования опухолевого процесса даже при отсутствии первично-сдерживающей терапии [61, 69, 188]. Но может отмечаться быстропрогрессирующее течение заболевания, когда летальный исход наступает в течение 1 – 2 лет [61, 69, 188].

ХЛЛ – гетерогенное заболевание, имеющее множество форм с различными клиническими проявлениями, длительностью заболевания и ответом на терапию. Существует несколько клинических классификаций ХЛЛ. За рубежом преимущественно пользуются классификациями К. Rai (1975) и J. Binet (1981) [283, 387]. Эти клас-

11

сификации созданы для стадирования ХЛЛ с учѐтом опухолевой прогрессии. В России в большинстве случаев пользуются классификацией А.И. Воробьѐва и соавт. (1985–2000), позволяющей проводить дифференцированную терапию гемобластоза [64, 68, 69]. А.И. Воробьѐв и соавт. в классификации 2000 г. выделяют доброкачественную, прогрессирующую (классическую), опухолевую, селезѐночную, абдоминальную, костномозговую, пролимфоцитарную формы ХЛЛ [67, 68, 69]. Некоторые авторы предлагают выделять в классификации ХЛЛ различные варианты течения заболевания [61, 210]. Терапия ХЛЛ постоянно совершенствуется.

Помимо опухолевой прогрессии существенным фактором, влияющим на продолжительность жизни больных ХЛЛ, является развитие вторичного иммунодефицита, проявляющегося инфекционными осложнениями различной локализации. Проблема инфекционных осложнений ни при одном из гемобластозов не имеет такого самостоятельного и решающего значения как при хроническом лимфолейкозе. Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при ХЛЛ. В то же время успех в лечении больных этим заболеванием часто определяется возможностями своевременной профилактики инфекционных осложнений, адекватностью и своевременностью терапии. Инфекционные осложнения при данном заболевании встречаются у 52 - 86% больных [34, 61, 220]. В 69,8 – 85% случаев они являются непосредственной причиной смерти [34, 69, 296]. Повышенную восприимчивость таких больных к инфекциям А.И. Воробьѐв (1985, 2003) определяет термином «инфекциозность». Восприимчивость больных ХЛЛ к различным инфекциям проявляется уже в начальной стадии заболевания. Инфекционные осложнения встречаются даже у больных с доброкачественным вариантом ХЛЛ [69]. По мере развития синдрома опухолевой прогрессии при ХЛЛ частота инфекционных осложнений увеличивается [277, 304].

На ранних этапах опухолевой прогрессии повышенная инфекциозность связана с дефектами иммунного ответа, нарушениями взаимодействия Т и В лимфоцитов, развитием гипогаммаглобулинемии [69, 374, 408]. Иммунная недостаточность у больных ХЛЛ характеризуется дефектом гуморального звена с явлениями пангипоиммуноглобулинемии, дисбалансом Т-лимфоцитов, характеризующимся увеличением количества Т-супрессоров (CD8+ клеток) и снижением количества Т-хелперов (CD4+ клеток), нарушением фагоци-

12

тарного и комплементарного звена; степень указанных изменений нарастает по мере развития заболевания [34, 178, 250]. При прогрессировании ХЛЛ, повторному и затяжному течению инфекционных процессов может способствовать их недолеченность вследствие проведения неадекватной антибиотикотерапии [69]. Цитостатическая терапия оказывает угнетающее действие на количество Т- лимфоцитов и фагоцитарную активность нейтрофилов [33, 115]. Применение традиционного лечения цитостатиками (циклофосфан, хлорбутин, преднизолон) приводит к уменьшению общего количества Т- и В- лимфоцитов [34, 284, 294].

Среди всех инфекционных осложнений ХЛЛ, наиболее часто встречаются воспалительные неспецифические лѐгочноплевральные заболевания (от 50 до 80% всех инфекционных осложнений ХЛЛ): пневмонии, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты, плев-

риты [34, 59, 127].

Высокая заболеваемость БОД отмечается у лиц проживающих в районах высоких широт [152, 153]. В Амурской области НЗЛ характеризуются более тяжелым и затяжным течением [38, 135, 147]. В структуре заболеваемости в Амурской области среди болезней органов дыхания особое место занимает пневмония, высокий уровень заболевания отмечен в большинстве районов области [146, 180, 225]. Тяжелое течение БОД в районах высоких широт способствует формированию у этих больных легочно-сердечной недостаточности [39, 154, 168]. Это объясняется многими факторами, в первую очередь, климато-географическими условиями Приамурья и влиянием низких температур на иммунологическую реактивность человека [145, 147, 148]. Низкая температура и высокая относительная влажность воздуха способствует формированию гиперреактивности дыхательных путей у населения, проживающего в данных климатических условиях [196, 202, 203]. Всвязи с этим большая роль отводится методикам выявления преморбидных состояний хронических неспецифических заболеваний легких [75, 140, 239].

Возникновению и затяжному течению инфекционных заболеваний дыхательных путей также способствуют имеющееся у большинства больных ХЛЛ увеличение паратрахеальных и бронхопульмональных лимфатических узлов, нарушающих дренажную функцию бронхов, процессы вентиляции и кровообращения в лѐгких [69]. Большей частью периферические лимфоузлы превосходят по размерам внутригрудные, однако могут наблюдаться и обратные

13

взаимоотношения. Выраженность медиастинальной лимфаденопатии зависит от стадии развития опухолевого процесса. Лимфаденопатия у больных ХЛЛ в основном периферическая. По этому поводу, в основном, пациенты впервые и обращаются к врачу. Лишь у немногих из них в это время рентгенологически определяется увеличение лимфоузлов средостения. Позднее, в развернутой стадии заболевания, медиастинальная лимфаденопатия выявляется более чем у половины больных, достигая иногда значительных размеров. Гиперплазия внутригрудных лимфатических узлов отмечается в 63,9% случаев, на аутопсии – в 73% случаев [238]. Однако даже при значительном увеличении лимфоидных органов развитие компрессионного синдрома не является характерным для классического течения ХЛЛ [237].

Быстрый рост лимфоузлов и приобретение ими каменистой плотности, сдавление и инфильтрация соседних органов и тканей с отѐком и болевым синдромом характерны для злокачественной трансформации ХЛЛ – синдрома Рихтера (трансформация в крупноклеточную лимфосаркому) [192, 366]. Развитие крупноклеточной лимфосаркомы у больных зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим, в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается ухудшением состояния, появлением общих симптомов и генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса [192, 210, 332]. Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной лимфосаркомы обычно не превышает полугода, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии [366, 403, 424]. В то же время, по данным Д.Ш. Османова (2001), развитие крупноклеточной лимфосаркомы у больных ХЛЛ не всегда означает более поздний этап опухолевой прогрессии, терминальное состояние и плохой прогноз. По данным автора продолжительность жизни больных ХЛЛ после верификации синдрома Рихтера варьировала от 3,5 месяцев до 9 лет [192]. На этой стадии заболевания наиболее вероятна компрессия увеличенными лимфоузлами бронхов и лѐгочной ткани, сопровождающаяся нарушением вентиляции лѐгких и дренажной функции бронхов [366]. Ряд авторов указывают на возможность значительного сдавления трансформированными лимфатическими узлами трахеи и бронхов, вызывающего одышку и приступы удушья [99, 122]. Snyder et al. (1988) описали случай изолированного поражения бронхиального

14

дерева с эндобронхиальным ростом опухоли при синдроме Рихтера. Отмечается возможность сдавления и разрыва грудного лимфатического протока у больных ХЛЛ [69, 116]. Но это осложнение при ХЛЛ является редким, гораздо чаще оно характерно для неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза [143, 261].

А.Г. Чучалин (2007) подчеркивает необходимость строгого выполнения рекомендаций по обследованию органов грудной полости у больных системными лимфопролиферативными заболеваниями. Порой необходимо применять такие методы диагностики как рентгенография органов грудной клетки, имидж-диагностика, сканирование с использованием гелия-67, позитронно-эмиссионная томография, биопсия лимфатических узлов [260].

Значительно увеличенная селезенка при ХЛЛ в терминальной стадии заболевания также может вызывать сдавление прилежащих органов и тканей [69, 74, 238].

В.Г. Горелов и соавт. (1996) выделяют 4 различных типа поражения лѐгких при гемобластозах: I-й тип – пневмония, II-й тип – массивная диффузная лейкозная инфильтрация, III-й тип – внутрисосудистое скопление лейкозных клеток или лейкостаз, IV-й тип – специфическая инфильтрация лѐгочной ткани при лимфосаркомах и лимфогранулематозе. Большинство авторов отмечают, что при ХЛЛ специфическое поражение лѐгких встречается реже, чем при острых лейкозах [87].

Группой исследователей под руководством S. Ahmed, на основе ретроспективного математического анализа лѐгочных осложнений у 100 больных ХЛЛ разработаны прогностические тесты, используя которые можно предсказать вероятность развития этих осложнений [267]. Высокая степень риска была признана у 68% пациентов. Наибольший риск был по развитию пневмонии – 75%, легочного лейкостаза – 9%, злокачественного плеврального выпота – 7%, синдрома Рихтера – 4%, стеноза верхних дыхательных путей –

2%.

Бронхолѐгочным осложнениям при ХЛЛ способствует специфическая лимфоидная инфильтрация лѐгочной ткани, септальных перегородок и клетчатки средостения. Лейкозной инфильтрации при этом заболевании способствует развитие лимфатической ткани в лѐгких [95]. Источником инфильтрации служат лимфоидные фолликулы, расположенные вокруг бронхов и крупных вен [139]. По дан-

15

ным аутопсий специфическая лимфоидная инфильтрация лѐгких наблюдается у 41% больных [136]. Однако крайне редко, при классическом варианте ХЛЛ, имеет место массивная лейкозная инфильтрация различимая рентгенологически и макроскопически при аутопсии, в основном это микроскопические находки [99, 122]. Считается, что появление массивной лимфоидной инфильтрации лѐгких и плевры является признаком злокачественной трансформации заболевания [238]. В фазу злокачественной трансформации ХЛЛ (III стадия) отмечается прорастание опухоли из лимфатических узлов в клетчатку средостения, поражение стенок бронхов и плевры [139]. В эту стадию в ряде случаев лимфоидную инфильтрацию можно выявить рентгенологически (0,5 – 2%) [122, 244]. Лейкозная инфильтрация в лѐгких при ХЛЛ носит интерстициальный характер, преимущественно располагается по ходу мелких сосудов и межальвеолярных перегородок [95]. Микроскопические исследования выявляют в лѐгких скопления лимфоцитов в сосудах и инфильтраты из лимфоцитов вокруг бронхов, а также в толще бронхиальных стенок

[139].

Прижизненная диагностика лимфоидной инфильтрации лѐгких крайне трудна. Объективным критерием диагностики лимфоидной инфильтрации лѐгких и плевры так же, как и других органов, является морфологическое исследование [353, 393]. Однако прижизненное гистологическое исследование биоптатов лѐгкого затруднительно из-за инвазивности всех видов биопсии. И.М. Костенко (2003) выделил признаки, наиболее часто встречающиеся у больных ХЛЛ, которые могут указывать на развитие специфического лимфоидного поражения лѐгких и плевры с точностью до 94%. I) Статистически значимые признаки – 1) В-симптомы (симптомокомплекс, указывающий на активность опухолевого процесса, степень опухолевой интоксикации) (р=0,0002), 2) наличие увеличенных бифуркационных лимфоузлов при компьютерной томографии (р=0,003), 3) гемоглобин ниже 100г/л (р=0,01), 4) увеличение внутригрудных лимфатических узлов при рентгенографии (р=0,03). II) Статистически не значимые признаки – 1) жалобы больных на наличие затруднѐнного дыхания (р=0,09), 2) увеличение лимфатических узлов средостения при рентгенографии (р=0,14), 3) общесоматический статус

EKOG WHO 2 – 4 (р=0,21).

Информативным методом диагностики лейкозного поражения лѐгких является рентгенологическое исследование [87, 285].

16

Однако многие авторы отмечают, что рентгенологическая и клиническая дифференциальная диагностика воспалительных процессов в лѐгких и лейкемической инфильтрации чрезвычайно затруднительна, так как специфические и неспецифические изменения зачастую сочетаются [87, 114, 249]. Особенностью лейкемических инфильтратов является скудная клиническая симптоматика, прогрессирование еѐ на фоне антибактериальной терапии, чаще двухстороннее поражение лѐгких. В противоположность этому при пневмониях выявляются мелко и крупноочаговые затемнения, чаще односторонние; антибактериальные препараты оказывают определѐнный эффект.

Лейкостаз в сосудах у больных ХЛЛ прижизненно выявить очень сложно, поскольку отсутствуют клинические и рентгенологические проявления этого осложнения [238]. А.Н. Соколов и соавт. (2007) отмечают, что у больных ХЛЛ лейкостазы развиваются реже, чем при острых лейкозах и хроническом миелолейкозе. В то же время нарушение реологических показателей крови и лѐгочного кровообращения является важным звеном в патогенезе ХЛЛ [136]. Снижение объѐма лѐгочного кровообращения обнаруживают у 97% больных ХЛЛ [34]. Риск развития лейкостаза в сосудах легких появляется при увеличении количества лейкоцитов крови выше 50×109/л, а при повышении более 200×109/л лейкостазы развиваются почти всегда [226].

Пневмонии при ХЛЛ заслуживают особого внимания, т.к. они являются доминирующим осложнением (до 75%), играющим основную роль в исходах заболевания [59]. У половины больных ХЛЛ в анамнезе удаѐтся выявить частые пневмонии ещѐ до установления заболевания [81]. На тот факт, что пневмонии являются наиболее частой причиной летальности больных ХЛЛ, указывают многие авторы [61, 69, 358]. Возникновение пневмоний находится в прямой зависимости от наличия сопутствующей или предшествующей инфекционному процессу лѐгочной патологии, т.е. лейкозной инфильтрации лѐгких и бронхов [52]. Патогенез пневмоний может быть различным. Лимфоидная инфильтрация бронхов может приводить к их инфицированию, развитию пневмонии и гибели больного ХЛЛ [136]. Развитию пневмонии при ХЛЛ могут способствовать нарушения микроциркуляции, обусловленные высоким лейкоцито-

зом [69].

17

Вследствие развития при В-ХЛЛ лимфатического лейкоцитоза у этих пациентов имеет место разной степени выраженности нейтропения. А.Г Чучалин (1995) относит пневмонии, протекающие на фоне нейтропении, к числу наиболее тяжело протекающих, которые часто имеют плохой прогноз. Для них характерны осложнения: абсцедирование, затяжное течение, тяжелый дисбактериоз, сепсис [252]. При количестве гранулоцитов в периферической крови < 0,5 × 109/л риск развития инфекционных осложнений выше, чем у больных с количеством гранулоцитов > 1,0 × 109/л, особенно высок риск инфекционных осложнений при уровне гранулоцитов < 0,1×109/л [50]. При количестве нейтрофилов > 0,5×109/л положительный ответ на лечение антибиотиками наблюдается у 90% больных, а летальность составляет 7%, в то время как при количестве нейтрофилов < 0,5×109/л – 60 и 20% соответственно [50, 309, 355]. По классификации ВОЗ выделяют 4 степени нейтропении. Особенно опасной является нейтропения IV степени (нейтрофилов менее 500 в 1 мкл крови), однако выделяют еще и больных с числом нейтрофилов менее 100 в 1 мкл. Последняя подгруппа является наиболее угрожаемой с точки зрения развития быстротекущей грамотрицательной инфекции

[206].

Значительный интерес представляет работа В.И. Лиходий и соавт. (2006), посвященная клинико-морфологическим особенностям пневмоний, возникающих у онкогематологических больных на фоне миелодепрессии и нейтропении. Авторы показали, что для микроскопической картины пневмонии на фоне миелодепрессии характерно отсутствие проявлений воспалительной клеточной реакции в легочной ткани из-за резкого уменьшения в циркулирующей крови нейтрофильных гранулоцитов. В легочной ткани преобладает экссудация, распространяющаяся по межальвеолярным ходам без формирования воспалительного вала, ограничиваясь лишь анатомическими структурами (междолевая плевра). В связи с этим в указанный период характерны долевые пневмонии. Лейкозные клетки, инфильтрируя межальвеолярные перегородки, как правило, не выходят в просвет альвеол. В респираторном отделе легочной ткани наблюдается слущивание альвеолярного эпителия, что еще в большей степени усиливает экссудацию. В отсутствии нейтрофилов на альвеолярные макрофаги ложится основная роль по очистке альвеол от патологического содержимого. Поэтому авторы считают, что диагноз пневмонии у онкогематологических больных правомочен даже в случае

18

выявления в альвеолах содержимого серозного характера в сочетании с разрастанием мицелия грибов или колониями микробов. [161].

Развитию воспаления легких у больных ХЛЛ способствуют острые вирусные респираторные заболевания [53, 59, 247]. В подавляющем большинстве случаев пневмонии начинаются как очаговые, реже как долевые. Однако пневмонический фокус имеет тенденцию к быстрому распространению. Нередко, начавшись как односторонняя, пневмония быстро распространяется и на другое лѐгкое. Пневмонии при ХЛЛ могут быть первым клиническим симптомом заболевания [99]. Повторные пневмонии развиваются у 75% больных ХЛЛ [59]. Резко ухудшается самочувствие больных. Пациент с полной соматической компенсацией в течение нескольких часов превращается в крайне тяжелого больного. При этом преобладают внелѐгочные проявления пневмонии – лихорадка, ознобы, тахикардия [40, 59, 61]. Из легочных проявлений преобладает одышка. Часто заболевание дебютирует картиной эндотоксического шока [40, 59, 61]. Септицемия и септический шок лидируют как причины летальности среди госпитализированных больных лейкозами и лимфомами [96, 126, 127]. Причиной септицемии могут послужить энтерококки, стрептококки, синегнойная палочка [34, 257]. Скрытый вариант пневмонии у больных хроническими лимфопролиферативными опухолями приходится дифференцировать со специфическим опухолевым поражением легких [97].

L. Rome et. al. (2001) выделили факторы, обусловливающие затяжное течение внебольничной пневмонии [349]. Среди них для больных ХЛЛ характерны, как минимум, 7 факторов: пожилой возраст, наличие опухолевого новообразования, угнетение активности Т–клеток, снижение уровня IgM, длительная терапия цитостатиками, системными глюкокортикоидами, наличие сопутствующей патологии.

Особое внимание уделяется возникновению госпитальных пневмоний у больных ХЛЛ. Нозокомиальные пневмонии развиваются у 37,1% госпитализированных больных гемобластозами и более чем в 60% случаев приводят к летальному исходу [161]. Госпитальные пневмонии отличаются большим разнообразием этиологических агентов, включающих грамотрицательную флору (энтеробактерии, синегнойную палочку, ацинетобактер и др.) и золотистый стафилококк, что во многом обусловливает их тяжелое течение [77]. Инфекционные осложнения в гематологической клинике часто но-

19

сят характер госпитальных инфекций [1, 78, 224]. В специализированных гематологических стационарах, где находятся больные с выраженной иммуносупрессией и появляются новые патогенные щтаммы возбудителей, очень часто вспыхивают своеобразные «эпидемии» [61, 69, 236]. Поэтому считается необходимым госпитализировать больных ХЛЛ в стационары только по жизненным показани-

ям [61, 69, 224].

Следует учитывать, что при ХЛЛ в связи с недостатком гранулоцитов в тканях при пневмонии не всегда формируется ограниченный воспалительный фокус, дающий чѐткую физикальную и рентгенологическую картину даже на 2 – 4 дни после начала пневмонии [59, 377]. По данным М.А. Волковой (1979), только у 6% больных с осложнѐнным, особенно в начальный период, течением ХЛЛ на рентгенограммах лѐгких обнаруживаются воспалительные очаги. Более точной диагностике способствует компьютерная томография [26, 377]. Вполне очевидно, что при ХЛЛ актуальна проблема совершенствования методов ранней диагностики воспалительных и лейкемических поражений бронхолѐгочной системы, способствующих максимально эффективной терапии возникших осложнений.

Oikonomou еt al. изучили рентгенологоческие проявления гриппозной вирусной пневмонии у гематологических больных. Пациентам проводились рентгенограммы и компьютерная томография (КТ) высокого разрешения. Авторами разработана рентгеносемиотика пневмоний на основе анализа рентгенографических и КТ изображений. Продемонстрированы новые возможности в диагностике этой патологии с использованием КТ [377].

В 60 – 70 годы основными возбудителями инфекции у больных ХЛЛ были грамотрицательные, аэробные бактерии, в настоящее время частыми патогенами стали грамположительные, аэробные кокки и грибы [131, 132]. По данным А.Б. Бакирова (1996), среди выявленных у больных лимфопролиферативными заболеваниями микроорганизмов 51,9% составляли грамотрицательные, 48,1% грамположительные бактерии и дрожжеподобные грибы. При этом 57,7% – стрептококки, 22,8% – стафилококки, 21,9% – синегнойная палочка, 19,9% – дрожжевые клетки, 13,6% – клебсиеллы, 12,7% – нейссерии, 9,6% – энтеробактеры, 14,8% – протеи, кишечная палочка, цитобактеры и серрации. В последнее время серьѐзной проблемой у гематологических больных являются инвазивные микозы [128, 279, 399]. В подавляющем большинстве случаев это кандидоз и

20