3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Бронхолегочные_осложнения_хронического_лимфолейкоза_и_множественной

аспергиллез [328, 300, 413]. Реже инвазивные микозы могут быть вызваны другими микромицетами [32, 100, 155, 307, 382, 392]. Г.А. Клясова и соавт. (2007) разработали алгоритм лечения и профилактики кандидоза и аспергиллеза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями кроветворения [130, 132].

Штаммы микробов, выделенные от больных с опухолями, часто характеризуются множественной резистентностью к антибиотикам [226]. В качестве препаратов первой линии эмпирической антибиотической терапии используют антибиотики, эффективные в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов и,

прежде всего, Escherichia coli, Klebsiella pneumonis, Ps. аeruginosa.

Это связано с тем, что инфекции, вызванные грамотрицательными аэробными бактериями, являются наиболее быстро развивающимися и опасны возникновением бактериального шока. Смертность, вызванная этими патогенами, составляет 50 – 70% [34]. Наиболее часто используются комбинации аминогликозидов II – III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин) с цефалоспоринами III – IV поколений, активными в отношении синегнойной палочки; положительный результат при этом наблюдается у 70 – 78% больных [34, 125, 127]. Хорошо зарекомендовали себя комбинации цефалоспоринов III – IV поколения с уреидопенициллином (мезлоциллин, пиперациллин) [34, 125]. Комбинированная терапия цефалоспоринами III - IV поколения и имипененем является наиболее эффективной в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе Ps. аeruginoza [125, 221, 257]. При сравнительном изучении ванкомицина и гликопептидного антибиотика – тейкопланина ряд исследователей пришли к выводу, что тейкопланин эффективнее ванкомицина и является менее нефротоксичным [34]. У больных гемобластозами при развитии инфекционных осложнений, проявляющихся лихорадкой неясного генеза, многие авторы рекомендуют как можно раньше начинать противогрибковую терапию амфотерицином В, флуконазолом. В последнее время доказана высокая, сопоставимая с результатами лечения амфотерицином В, клиническая и антимикотическая эффективность флюконазола и траконазола при лечении грибковых инфекций у больных гемобластозами [124, 177]. Г.А. Клясовой разработан протокол эмпирической антибиотической терапии у больных гемобластозами, который состоит из 4-х этапов с учетом проводимой химиотерапии и наличия очага инфекции [125, 131]. Данным

21

протоколом лечения в настоящее время пользуются в большинстве гематологических клиник России.

Большое внимание в современной литературе уделяется лечению наиболее серьѐзного осложнения пневмонии у больных гемобластозами – острой дыхательной недостаточности [65, 85, 86].

Помимо пневмоний при ХЛЛ на фоне выраженного иммунодефицита особенно под воздействием активной цитостатической и гормональной терапии часто диагностируется туберкулѐз лѐгких [69, 99, 244]. Туберкулѐзная инфильтрация в лѐгких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда, не говоря уже о не выявляемом рентгенологически туберкулѐзном бронхоадените [69, 226]. Наибольшие диагностические трудности представляет дифференциальный диагноз с пневмонией следующих форм туберкулѐза лѐгких: инфильтративный туберкулѐз лѐгких, ограниченный 1-2 сегментами (бронхолобулярный инфильтрат); инфильтративный туберкулѐз лѐгких, ограниченный одной долей (округлый, облаковидный инфильтрат, перициссурит и лобит); казеозная пневмония

[257].

В 1991г. А.Г. Чучалин описал повреждающее действие цитостатических препаратов на лѐгочную ткань. По данным А.Н. Соколова и соавт. (2007), пульмонотоксическим действием обладают такие цитостатики, используемые при лечении ХЛЛ, как циклофосфамид, хлорамбуцил, флударабин, доксарубицин, винкристин. В.М. Городецкий (1998) указывает на необходимость дифференцировки между инфекционным, специфическим поражением лѐгких у больных гемобластозами и пневмонитом, вызванным химиотерапией или лучевой терапией. Так циклофосфан, часто используемый при лечении ХЛЛ, снижает уровень глутатиона и уменьшает тем самым степень антиоксидантной защиты, высокая концентрация оксидантов стимулирует легочное повреждение [88]. До настоящего времени отсутствуют единые критерии, позволяющие прогнозировать пневмотоксический риск химиотерапевтических препаратов; наиболее информативным считается быстрое снижение диффузионной способности легких на начальных этапах химиотерапии даже при отсутствии значимых изменений на рентгенограммах или КТизображениях легких [201]. Частота лучевого пневмонита при облучении грудной клетки составляет 5 – 15% [88]. Факторами риска легочного повреждения при радиационном воздействии являются большой объем вовлеченных легких (>10%), дневная доза излучения

22

(>2,67 Gy), высокая кумулятивная доза, сопутствующая химиотерапия, коллапс легких, молодой возраст, отмена глюкокортикоидных гормонов во время лучевой терапии [226].

Одним из тяжелых проявлений хронического лимфолейкоза является экссудативный плеврит. Его природа может быть различной: пара или метапневмонический плеврит при банальной инфекции, туберкулѐзный плеврит, лимфатическая инфильтрация плевры, сдавление или разрыв грудного лимфатического протока. Плеврит инфекционного происхождения чаще всего является осложнением пневмонии [72, 143]. В экссудате наряду с лимфоцитами много нейтрофилов [69]. При сдавлении или разрыве грудного лимфатического протока экссудат будет лимфатическим, но жидкость будет содержать большое количество жира (хилѐзная жидкость) [69, 116].

Наиболее часто встречается специфический лимфопролиферативный плеврит как проявление лимфоидной инфильтрации плевры [54, 69, 243]. Диагностике лимфопролиферативного плеврита помогает компьютерная томография. При КТ часто удаѐтся выявить опухолевый рост в плевре, инфильтрацию или саркомные узлы [69, 232]. Лечение специфического лимфопролиферативного плеврита сложное и длительное, его присоединение является неблагоприятным прогностическим фактором для больных ХЛЛ. Местное введение цитостатических препаратов обычно мало эффективно [69]. Лучшие результаты дает общая цитостатическая терапия по схемам СОР, СНОР; иногда приходится прибегать к облучению плевры (по касательной); при резко увеличенной селезенке спленэктомия может привести к ликвидации плеврита на многие годы [69].

В литературе встречается незначительное количество работ, освещающих течение хронической обструктивной болезни лѐгких (ХОБЛ) у больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. В.М. Провоторов и А.Ю. Казабцов (1997) обследовали больных ХОБЛ с сопутствующими лимфопролиферативными заболеваниями – ХЛЛ, лимфоцитарной лимфомой и миеломной болезнью. Авторы сделали вывод, что у больных ХОБЛ на фоне хронических лимфопролиферативных опухолей более выражено нарушение трахеобронхиального очищения, нежели у больных ХОБЛ без лимфопролиферации. Течение ХОБЛ при сочетании с лимфопролиферативными заболеваниями характеризуется замедленной динамикой клинических симптомов и более тяжелым течением [204]. А.Ю. Казабцов (1998) установил, что у больных ХОБЛ на фоне ХЛЛ более

23

выражено нарушение мукоцилиарного транспорта, чем у больных ХОБЛ без сопутствующей лимфопролиферации.

Большое внимание уделяется иммуномодулирующей терапии при ХЛЛ [55, 179, 376]. Необходимо проведение лечебных и оздоровительных мероприятий по поводу всех сопутствующих заболеваний у больных ХЛЛ в амбулаторных условиях, а также назначение профилактической иммуностимулирующей терапии в осенневесенний период. Своевременная профилактика и лечение инфекционных осложнений при ХЛЛ способствуют увеличению продолжительности жизни этих больных [238].

1.2. Поражение бронхолегочной системы у больных множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) – это лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [71, 327]. ММ известна как «болезнь пожилого возраста», средний возраст на момент постановки диагноза составляет 61 год [50]. ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов. Каждый из этих вариантов имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов [314, 319, 362, 434]. Кли- нико-анатомическая классификация основывается на рентгенологическом исследовании скелета, морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффузно-очаговую (60% наблюдений), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), склерозирующую (<1%), преимущественно висцеральную (<0,5%) формы ММ [21, 24, 25]. Иммунохимические исследования моноклональной секреции Ig сыворотки и мочи определяют иммунохимический вариант ММ. Наиболее часто встречается миелома G (55 – 65% от всех случаев множественной миеломы), на втором месте по распространенности находится миелома А (20 – 25%), на третьем месте миелома Бенс-Джонса (секреция только лѐгких цепей) (12 – 20%), редкие формы заболевания это миеломы D, E, M, несекретирующие, диклональные миеломы [25, 50, 71]. В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют три стадии ММ; дополнительный признак всех стадий, определяющий подстадию (А или В) – функция почек [310]. Стадирование ММ по B.Durie и S.Salmon (1975) является общепризнанным.

24

ММ остаѐтся неизлечимым заболеванием [23, 270, 271]. От 20 до 40% больных оказываются нечувствительными к химиотерапевтическому лечению (первичная резистентность), у всех чувствительных к химиотерапии пациентов в различные сроки развивается вторичная резистентность к ранее проводимой терапии [269, 274, 317]. При ММ секретирующей патологический IgA первичная полирезистентность встречается в 2 раза чаще, чем при миеломе G [209]. В последние годы во всѐм мире отмечается рост заболеваемости ММ, лишь частично связанный с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни [25]. С введением в медицинскую практику мелфалана, средняя продолжительность жизни больных ММ достигла 36 месяцев [50]. Попытки увеличить продолжительность жизни больных с помощью различных схем полихимиотерапии не увенчались успехом [218, 318, 319, 361]. Наиболее эффективным методом лечения ММ считается высокодозная химиотерапия с последующей пересадкой аутологичных стволовых клеток [172, 379, 406]. Применение аутологичной трасплантации позволило увеличить медиану выживаемости больных миеломой до 54,4 месяца [112]. Однако, учитывая возрастной состав больных и осложнѐнный соматический статус, этот метод применим далеко не у всех [199, 316, 435]. Поэтому для большой когорты больных ММ, даже в экономически развитых странах, стандартная терапия остаѐтся методом выбора [169, 367, 388]. В нашей стране большинство больных получают химиотерапию без последующей трансплантации стволовых клеток [5, 6, 48]. Помимо патогенетической терпии в программу лечения больных ММ включаются: для предупреждения и лечения гиперкальциемии, улучшения репарации костных деструкций бисфосфонаты [345, 359, 363]; при наличии анемического синдрома эритропоэтины [213, 214, 326]; при высоком содержании белка в сыворотке крови – плазмаферез [50, 71, 305] и т.д.

По данным О.А. Рукавицина и Г.И. Сидоровича (2006) на момент диагностики ММ чаще всего отмечается поражение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызываются S. Pneumoniae и H. Influenzae, в последствии в высевах начинают преобладать стафилококки и грамотрицательная флора; высокодозная химиотерапия, сопровождающаяся длительной нейтропенией, и лечение стероидами способствуют развитию грибковой инфекции [211]. В различные периоды ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза вы-

25

ше, чем в ремиссии; а в первые два месяца химиотерапии в 2 раза выше, чем в остальное время [211]. Больные ММ, как и все пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые служат одной из основных причин летальности при этой патологии [295, 322, 389]. Заболеваемость пневмониями у больных ММ связана со снижением функции гуморального и клеточного иммунитета [79, 80, 397]. Кроме этого, восприимчивость больных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, расширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен [3, 50, 211]. Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодозной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда организм ослаблен как за счѐт опухолевого заболевания, так и за счѐт использования агрессивных программ химиотерапии [7, 8, 245]. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения инфекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция у больных ММ может привести к развитию острой почечной недостаточности [50].

Важным фактором, предрасполагающим к лѐгочной локализации инфекционных процессов при ММ, служит патологоанатомическая основа поражения лѐгких при этом заболевании, обозначенная О.В. Войно-Ясенецкой как «легочно-альвеолярный парапротеиноз» [57, 58]. О.В. Войно-Ясенецкая пришла к выводу, что гипервискозность плазмы, белковые внутрисосудистые стазы с повышением проницаемости базальных мембран и повышенная фильтрация белка в альвеолы лежат в основе нарушения аэро-гематического барьера и ведут к лизису эластического каркаса лѐгких. Выход парапротеина в септальные пространства вызывает пролиферацию септальных клеток и выраженную макрофагальную реакцию, а также нарушение лимфооттока с последующим повышением гидростатического давления в капиллярах. Происходит отложение трѐх видов веществ в тканях: амилоидного, амилоидоподобного и кристаллического. В основе легочно-альвеолярного парапротеиноза при ММ лежит отложение амилоидоподобного вещества, заполнение части альвеол амилоидоподобными тельцами, «гиалиноз» мембран. Первичным является поражение сосудов (в первую очередь капилляров) и межальвеолярных перегородок. Нарушение кровоснабжения на

26

уровне аэро-гематического барьера, ведѐт к дистрофии каркаса лѐгких и эмфиземе, которая в дальнейшем приобретает компенсаторный характер в связи с выключением части альвеол, заполненных белково-полисахаридным веществом. Наиболее значительные изменения наблюдались при миеломе А. Амилоидоподобные отложения были выявлены в стенках легочных сосудов, в капиллярах, альвеолярных перегородках, септальных пространствах, альвеолярном эпителии, просветах альвеол, сосудов, стенках артериол [57, 58].

Проявления легочно-альвеолярного парапротеиноза у больных ММ были описаны в работах многих авторов [30, 82, 111, 118, 134, 260, 262]. М.М. Илькович (2007) отмечает важное морфологическое отличие первичного альвеолярного протеиноза (АП) от вторичного протеиноза (встречающегося у гематологических больных): при первичном АП наблюдается равномерное окрашивание содержащегося в альвеолах ШИК-положительного вещества, для вторичного протеиноза характерно гранулярное окрашивание; дополнительным диагностическим тестом является реакция с иммунопероксидазой. В настоящее время явление, описанное О.В. ВойноЯсенецкой как тканевой парапротеиноз, носит название синдром NAMIDD (неамилоидное отложение в тканях моноклональных L и H – цепей или целых молекул иммуноглобулинов) [23, 25, 50]. В отличие от амилоидоза при NAMIDD отложения имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза [25].

Амилоидоз при ММ выявляется в среднем у 10 – 15% пациентов [25, 50]. В то же время, по данным Г.Ф. Бабушкиной (1987), отложение амилоидных масс в лѐгких выявлено в 26,3% случаев [30]. У большинства больных в процесс вовлекаются сосуды и альвеолярные перегородки, что клинически проявляется одышкой [50]. При рентгенологическом исследовании специфических признаков обнаружить не удаѐтся [50].

Восприимчивости больных ММ к бронхолегочным инфекциям способствует специфическая миеломная плазмоклеточная инфильтрация, определѐнная Г.А. Алексеевым и Н.Е. Андреевой (1966) как «миеломное лѐгкое» [20]. При гистологическом исследовании в лѐгких отмечается значительная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками интерстициальной ткани, межальвеолярных перегородок, перибронхиальных пространств [20]. Ино-

27

гда в бронхиальных хрящах и интерстициальной ткани встречаются многочисленные очаги кальцификации [20].

Специфические изменения в респираторном аппарате при

ММможно подразделить на следующие варианты.

1.Диффузная миеломноклеточная инфильтрация лѐгочной ткани (лѐгочный плазмоцитоз) или образование в лѐгочной ткани отдельных опухолевых узлов [37, 83, 303, 368, 384, 407, 410, 417,

427].

2.Поражение бронхов обычно сочетается с поражением легочной ткани. Выявляются поражения по ходу крупных бронхов, в перибронхиальных пространствах, под слизистой бронхов [340]. Описана опухоль, выбухающая в просвет бронха, которая прорастала стенку бронха, раздвигая нормальные тканевые структуры и распространяясь далее на легочную ткань по ходу бронхиол и межальвеолярных перегородок [415].

3.Плевриты при ММ встречаются редко [275, 347, 409, 420, 426]. С.С. Бессмельцев и К.М. Абдулкадыров (2004) описали случай миеломного поражения лѐгкого с развитием экссудативного плеврита у больной с диклоновой (IgG, IgA) миеломой. Плевральные оболочки при ММ поражаются редко [20, 30]. Клинически миеломный плеврит характеризуется одноили двухсторонним геморрагическим выпотом. При цитологическом исследовании выявляется большое количество атипичных плазматических клеток [20]. Биохимическое и электрофоретическое исследование плевральной жидкости иногда позволяет обнаружить в ней парапротеин [20].

4.Опухоли рѐбер, вторично поражающие респираторный аппарат или сдавливающие соответствующие зоны лѐгочной ткани, могут исходить из любого ребра, обычно разрушая его, при этом они сдавливают находящиеся рядом зоны лѐгочной ткани и создают рентгенологический эффект «опухоли лѐгких» [286, 346, 378]. Vidal et. al. (1969) описали опухоль весом 550 г, исходящую из ребра и сопровождающуюся плевритом. Разрушение ребер при ММ занимает одно из первых мест среди опухолевых поражений грудной клетки

[263].

5.Плазмоцитомы верхних дыхательных путей могут располагаться в глотке, гортани, носоглоточном пространстве, трахее, препятствовать нормальному дыханию и нарушать вентиляцию лѐг-

ких [344, 380, 385, 395, 416].

28

6.При рентгенологическом исследовании лѐгких у больных

ММвыявляется усиление и деформация легочного рисунка по интерстициальному типу, что обусловлено застоем в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров [142,

357, 351, 421].

Среди инфекционных осложнений ММ встречаются острые бронхиты, пневмонии, постпневмонические абсцессы [348, 411, 412]. Возникновению воспалительных осложнений бронхолегочной системы при ММ, кроме вышеперечисленных факторов, могут способствовать нарушения микроциркуляции и изменения реологических свойств крови [227, 228, 347]. Для парапротеинемических гемобластозов характерно усиление агрегации эритроцитов и нарушение текучести крови в капиллярах [370, 423]. Кроме того, при азотемической уремии в дыхательных путях выявляются глубокие тканевые изменения, которые ведут к нарушению акта дыхания на фоне выраженной интоксикации [215].

При длительном течении ММ наблюдается поражение органов дыхания с развитием серозитов. Рентгенологически при этом обнаруживаются гомогенные затемнения в лѐгочной ткани, иногда увеличение медиастинальных лимфатических узлов, а в плевральной полости жидкость [50].

Данные об исследовании функции внешнего дыхания у больных ММ в литературе единичные [30, 117, 308]. Выявленные изменения указывают на уменьшение жизненной ѐмкости лѐгких и составляющих еѐ объѐмов, снижение парциального напряжения кис-

лорода (рО2). В работе Г.Ф. Бабушкиной (1987) выявлено нарушение функции внешнего дыхания, преимущественно по рестриктивному типу, у 76% больных множественной миеломой, особенно у лиц старше 50 лет, с большой длительностью заболевания. По данным Г.Ф. Бабушкиной, морфологические проявления специфического процесса в лѐгких (лимфоплазмоцитарная инфильтрация, тканевой парапротеиноз и параамилоидоз), выявляемые в 75% случаев, коррелируют с нарушением функции внешнего дыхания [30]. E.Robin et. al. (1977) сообщают, что у больных парапротеинемическими гемобластозами вследствие нарушения лѐгочного кровотока на уровне микроциркуляторного русла нарушается усвоение кислорода тканями и развивается дизоксия. У больных ММ, «прикованных к постели» вследствие выраженного остеодеструктивного процесса в ко-

29

стях, происходит уменьшение энергетических затрат, в результате чего провоцируется перераспределение крови и депонирование еѐ в малом круге кровообращения, при этом снижается легочная вентиляция и увеличивается эффективный легочный кровоток [18].

В.М. Провоторов и А.Ю. Казабцов (1997) изучили особенности течения ХОБЛ у больных ММ [204]. Авторы установили, что у больных ХОБЛ на фоне ММ имеются выраженные нарушения фагоцитарной активности, нарушения клеточного и гуморального иммунитета. На фоне проводимой курсовой химиотерапии нарушения иммунной системы усиливаются. Вследствие усугубления дефектов иммунной системы и формирования стойкого вторичного иммунодефицита течение ХОБЛ утяжеляется. У больных ХОБЛ на фоне лимфопролиферативных болезней более выражено нарушение трахеобронхиального очищения. Авторы сделали вывод о необходимости включения в лечебную программу больных с хроническими лимфопролиферативными опухолями иммунокоррегирующей терапии, применения антибактериальных средств, не оказывающих иммуносупрессивного действия, и экспекторантов. [204].

Поражение почек – миеломная нефропатия – наиболее частое и серьѐзное проявление парапротеинемии [4, 41, 90, 218]. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) занимает второе место среди причин смерти у больных ММ, после инфекционных ослож-

нений [25, 30, 231].

Изучение состояния бронхолегочной системы при ХПН имеет особое значение. А.П. Зильбер (1996) считает, что нет такой системы, к работе которой легкие не имели бы прямого отношения [110]. Известна взаимосвязь легких и почек, которая основывается на их участии в регуляции многих метаболических реакций [109, 110]. И при декомпенсации функций почек легкие берут на себя значительную часть утраченных функций. Морфологически поражения легких обнаруживались на аутопсии у 39-100% умерших от ХПН больных [187, 227].

Отмечалось несоответствие между выраженностью морфологических изменений в легочной ткани и скудностью клинических проявлений, нередки бессимптомные формы болезни [101]. Многие авторы [187, 212, 227] разделяют изменения в легких при уремии на три вида: 1) специфические для почечной недостаточности, 2) отек легочной ткани в результате гипергидратации, 3) бактериальные пневмонии.

30