3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Бронхолегочные_осложнения_хронического_лимфолейкоза_и_множественной

Возникающее при почечной недостаточности специфическое поражение легочной ткани имеет несколько названий: уремическая пневмония, уремическое легкое, уремический пневмонит. Учитывая, что преобладают своеобразные изменения альвеолярных перегородок и сосудов, уремический пневмонит точнее других отражает характер патологического процесса и в последнее время наиболее широко используется в литературе [227]. Не осложненный уремический пневмонит не имеет четких клинических признаков и поэтому разработка методов его прижизненной регистрации - весьма актуальная задача [212]. Для исследовательских целей Milne et al. (1995) провели независимое изучение: 216 рентгенограмм грудной клетки; 61 больного с кардиальной болезнью, 30 с почечной недостаточностью и 28 с капиллярным отеком проницаемости. Суммарная погрешность диагностики в этом исследовании составляет от 86 % до 89 %. Самая высокая точность была получена в диагностике капиллярного отека проницаемости (91%), и самый низкий в различении хронического ревматического порока сердца от уремического поражения клапанов (81%).

При патологоанатомических исследованиях преобладали очаговые, так называемые, метастатические обызвествления в мягких тканях и внутренних органах. Значительно чаще кальциноз определялся у длительно лечившихся программным гемодиализом больных с ХПН, в сравнении с получавшими только симптоматическую терапию [166]. Частота очаговых обызвествлений в легких в разных исследованиях не одинакова. Их обнаруживали у 10 - 70% находившихся на программном гемодиализе больных, причем степень этого поражения возрастала по мере увеличения длительности диализного лечения [227, 291]. Кальций откладывается в фиброзно измененной базальной мембране альвеолярных перегородок, иногда и мелких бронхов в виде линейно расположенных гранул и скоплений внутри альвеол и бронхиол. Появление депозитов кальция вызывает воспалительную реакцию с последующим развитием фиброза. Важно отметить, что метастатический легочный кальциноз может быть важным этиологическим фактором легочных дисфункций [291]. Несколько реже кальций в виде отдельных скоплений или единичных очагов находят в мягких тканях, чаше всего в мышцах.

Прижизненная диагностика очагового кальциноза легких крайне трудна [291]. При рентгенографии органов грудной клетки обнаружить его, как правило, не удается из-за очень малых размеров

31

депозитов кальция. Возникающие при их сочетании со значительным фиброзом альвеол и интерстиция нежные затенения обычно ошибочно трактуются как отек легких или пневмония [187].

Своеобразный отек легких с характерными рентгенологическими изменениями, быстрой регрессией при дегидратации был выделен в самостоятельный синдром. Его называют «уремический отек легких» [212, 281, 372]. В отечественной литературе обычно пользуются термином «нефрогеный отек легких» [190, 227].

Наряду со специфическими изменениями многими специалистами отмечено присоединение частых инфекционных поражений бронхолегочного аппарата у больных ХПН [211, 227]. При лечении гемодиализом наиболее характерны очаговая и интерстициальная формы пневмонии.

К наиболее распространенным и доступным способам диагностики легочных изменений при ХПН относится рентгенография [187, 212, 227]. Диагностика таких, клинически вяло текущих поражений, как уремический пневмонит с помощью рутинных рентгеноморфологических методов обследования весьма затруднительна. Между тем, прогрессируя, эти поражения неизбежно приводят к нарушениям дыхательных и недыхательных функций легких, усугубляя тяжесть состояния больных. Работ, посвященных использованию таких высокоинформативных методов лучевой диагностики, как рентгеновская компьютерная томография у больных ХПН, крайне мало [166, 167].

Описанные выше морфологические легочные изменения у больных ХПН приводят, безусловно, к грубым расстройствам функции внешнего дыхания. Они включают рестриктивные, обструктивные нарушения, ухудшение диффузионной способности легких и изменения характера вентиляции [109, 227]. Перечисленные нарушения встречаются в различных сочетаниях, могут быть преходящими, однако имеют тенденцию к нарастанию и стабилизации по мере прогрессирования ХПН [212, 227]. Ряд авторов [227] связывают функциональные нарушения дыхания с развитием уремического пневмонита.

Вполне очевидно, что первыми симптомами патологических изменений легких при ХПН являются функциональные нарушения, и оценка функции внешнего дыхания на ранних этапах развития поражения зачастую является единственным способом диагностики. Но у метода спирографии весьма ограничены возможности в реги-

32

страции локальных, характерных именно для начальных стадий "уремических легких" дисфункций, так как спирография, как известно, дает интегральный (обобщающий) показатель и локальные дисфункции вследствие хороших компенсаторных возможностей легких, как правило, не улавливаются. Диагностика самых ранних и, следовательно, нераспространенных функциональных, еще обратимых расстройств - это залог адекватной коррекции наступившим изменениям.

И.О. Маслова (2002) провела комплексное исследование бронхолегочной системы больных ХПН (больные с ММ в данное исследование включены не были) с использованием зональной рентгеноденситметрии [157, 158, 194], компьютерной томогафии и электрорентгенотомографии. Автор сделала выводы о том, что уже в начальный период развития ХПН отмечаются нарушения физиологической закономерности нарастания вентиляции легких в апикаль- но-базальном направлении; по мере прогрессирования ХПН усугубляются зональные нарушения вентиляции, преимущественно за счет снижения вентиляции в средних зонах (функциональных зонах Веста); при переводе больных ХПН на программный гемодиализ с устранением у них гипергидратации показатели общей и регионарной вентиляции улучшаются; однако с увеличением длительности диализного лечения установлено закономерное снижение регионарных и интегральных показателей вентиляции легких, что объясняется прогрессированием поражений легких; компьютерная томография является по сути дела верифицирующей методикой лучевого обследования органов грудной клетки и брюшной полости у пациентов с ХПН, чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у больных ХПН повышается более чем в 25 раз. [166].

Инфекционные осложнения ММ, в том числе и со стороны бронхолегочной системы, являются основной причиной летальности этих больных. Самыми частыми и серьѐзным инфекционным осложнением парапротеинемических гемобластозов являются пневмонии [292, 383, 398]. Отмечено, что у больных, получавших высокодозную терапию, пневмония встречается в 5 раз чаще, чем на фоне поддерживающей терапии [73, 88, 113]. К важнейшим терапевтическим мероприятиям, проводимым при пневмониях, остром бронхите и других инфекционных осложнениях у больных ММ, относятся воздействие на возбудителя заболевания и устранение интоксикации; купирование воспалительной реакции; восстановление

33

дренажной функции лѐгких; коррекция нарушений уродинамики; нормализация иммунобиологической реактивности организма боль-

ного [49, 50].

А.Н. Соколов, Г.М. Галстян и В.Г. Савченко (2007) охарактеризовали пневмонии у больных гематологическими заболеваниями. По данным авторов, более половины больных, которым проводятся высокодозные, приводящие к длительной миелосупрессии, виды химиотерапии переносят пневмонии. Выделены следующие факторы риска развития пневмоний у пациентов с нейтропенией: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация (у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты. В начале нейтропенического периода преобладают бактериальные инфекции. Основными возбудителями являются К. pneumoniae, другие Enterobakteriacae, P. aureginosa, S. aureus. Локальные легочные инфильтра-

ты, возникающие после 7-го дня эмпирической антибактериальной терапии, в большинстве случаев обусловлены грибковыми процессами, чаще аспергиллезными и кандидозными, реже другими. В данной работе охарактеризованы особенности течения пневмоний, вызванных различными возбудителями, на фоне нейтропении. [226].

Необходимо иметь в виду, что бронхолегочные осложнения при ММ чаще развиваются на фоне нейтропении. При нейтропении диагностика и лечение пневмоний имеет ряд особенностей. Снижение числа нейтрофилов значительно усугубляет уже и так существенно подавленный опухолевым процессом иммунный ответ организма [28, 246, 288]. Нередко это не позволяет развиться характерным клиническим проявлениям, кашель и аускультативные хрипы развиваются в несколько раз реже, а результаты рентгеновского обследования больных в этот период могут быть негативными, что затрудняет своевременную диагностику [131, 205, 207]. Г.А. Клясова (2008) рекомендует при наличии лихорадки в период нейтропении выполнять компьютерную томографию легких независимо от аускультативной картины и без предварительной рентгенографии. Гипертермия часто является единственным признаком инфекционного процесса, достаточным для назначения адекватной антибактериальной терапии [50, 131]. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний, используют термин «фебрильная нейтропения», которым обозначают повышение температу-

34

ры тела выше 38˚С не менее двух раз в сутки или однократное повышение температуры выше 38,3˚С у больных с содержанием нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл крови [288].

В.В. Птушкин и соавт. (1998) выделяют следующие особенности этиологии инфекции у больных с фебрильной нейтропенией: 1) усиление инфицирования грамположительными кокками и снижение частоты выявления грамотрицательных бактерий, 2) увеличение частоты системных микозов, 3) увеличение частоты вирусной суперинфекции.

Принципы антибактериальной терапии «фебрильной нейтропении» следующие: 1. Немедленное начало антибактериальной терапии после установления диагноза; 2. Выбор первого препарата осуществляется эмпирически, в зависимости от клинической и эпидемиологической ситуации; 3. После микробиологической идентификации бактериальной инфекции производится коррекция антибактериальной терапии; 4. Оценка правильности выбора антибиотика осуществляется по истечении 3 дней после его назначения. Основным критерием эффективности считается положительная динамика лихорадки и интоксикации. В противном случае производят замену антибиотика в соответствии с результатами бактериологического исследования мокроты или используют резервные препараты; 5. При лѐгком или среднетяжѐлом течении пневмонии возможно применение одного антибиотика. С целью адекватного перекрытия всех потенциальных возбудителей инфекции больным с фебрильной нейтропенией целесообразно назначение эмпирической терапии, которая может состоять из монотерапии антибиотиками широкого спектра действия (цефалоспорины III – IV поколения, карбапенемы) или из комбинации двух – трѐх антибиотиков. Обязательным считается использование препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (синегнойная палочка) ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызванных этими патогенами; 6. Продолжительность антибактериальной терапии составляет 7

– 10 дней. У больных тяжѐлыми госпитальными пневмониями еѐ сроки удлиняются до 2 – 3, а иногда и более недель. [50, 131, 205].

Основным этиологическим фактором возникновения пневмоний служит пневмококк, препаратами выбора в данных ситуациях служат макролиды (диритромицин, рокситромицин, кларитромицин, спирамицин, мидекамицин, азитромицин) и пенициллины. Широкое применение получили цефалоспорины II – IV поколений и фторхи-

35

нолоны активные в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При тяжелом течении инфекционных осложнений используются аминогликозиды II – III поколений, однако необходимо учитывать их нефротоксичность. Карбапенемы являются препаратами резерва и используются при тяжелых пневмониях и других инфекционных осложнениях, возникающих главным образом на фоне развившейся глубокой цитостатической миелодепрессии. Пневмонии при нейтропениях, гранулоцитопениях часто вызываются грамотрицательной флорой (E. Coli, P. aeruginosae). В данном случае препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения в сочетании с аминогликозидами, а также с котримоксазолом (септрин, бисептол) [50, 248]. Ко-тримоксазол проявляет активность против Enterobacteriaceae и стафилококков, однако P. аeruginosae и E. Faecalis устойчивы к нему [50, 248]. При пневмониях, вызванных штаммами S. aureus, целесообразно назначение гликопептидов (ванкомицин, текопланин) [50]. При невозможности использования гликопептидных антибиотиков используют фосфомицин и аминогликозиды в высоких дозах [50]. При энтерококковых инфекциях, резистентных к ванкомицину, эффективен зивокс (лине-

золид) [50, 248].

Наибольшее распространение в качестве эмпирических режимов применения антибиотиков получили следующие схемы лечения: комбинация β-лактамных антибиотиков с аминогликозидами (предпочтительнее в случаях подозреваемой или доказанной инфекции вызванной грамотрицательными бактериями, в клиниках, где отмечается высокая частота грамотрицательных бактериемий); два β-лактамных антибиотика вместе (предпочтительнее у больных ММ с ХПН). При высокой вероятности развития стрептококковой инфекции целесообразно сочетание пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавуланат с аминогликозидом. [50, 248]. Применяется и монотерапия β-лактамными антибиотиками широкого спектра действия (цефтазидим, имипенем, меропенем, максипим, пиперациллин/тазобактам) [268]. Большинство штаммов E. coli и Proteus чувствительны к карбенициллину и ампициллину, назначаемым в больших дозах. Эффективны комбинации полусинтетических пенициллинов с веществами, препятствующими действию продуцируемых микроорганизмами β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам). В последнее время многие работы посвящены β-лактамазам, расширенного спектра действия, и современным β-лактамным анти-

36

биотикам в терапии тяжелых инфекций, в том числе и нозокомиальных [219, 290, 331, 360]. Применение цефалоспоринов III поколения, оксацефемов и пенициллинов V поколения эффективно у больных с сепсисом в случае выявления палочки Фридлендера в посевах крови и мокроты, а большинство анаэробов чувствительны к бензинпенициллину, назначаемому в высоких дозах (до 10 млн ЕД/сут). Антибиотиками резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококков и других грамположительных возбудителей, а так же анаэробами является сочетание пенициллина с клиндамицином и линкомицином [50, 248]. Карбапенемы показаны больным после трансплантации костного мозга и при инфекциях, возникающих на фоне глубокой цитостатической миелодепрессии [127, 272]. Выбор между монотерапией и комбинированной терапией основывается на том, к какой группе риска относятся больные и какова длительность нейтропении. У больных с большой длительностью нейтропении используют комбинированную терапию [126, 50].

Помимо бактериальных, часто встречаются грибковые инфекции, а так же инфекции, вызвннные простейшими. Количество больных, у которых выявляются инвазивные микозы, постоянно увеличивается [50]. Инвазивные микозы развиваются на фоне снижения резистентности организма. Первой ступенью незащищенности больных от условно патогенных грибов служит нейтропения. К факторам риска относятся нарушения целостности кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, применение антибиотиков широкого спектра действия, применение глюкокортикоидов, иммуносупрессоров [121, 130]. При кандидозных поражениях используют амфоглюкамин или микогептин, амфотерицин В, флуцитазин или кетоназол, эффективным противогрибковым препаратом является флуконазол (дифлюкан) [50, 132].

Длительность и выраженность нейтропении могут повлиять на исход инфекционного процесса. Наличие длительной нейтропении и тканевой инфекции (сепсис, пневмония, абсцесс и др.), признаки инфицирования сосудистого катетера являются основанием для добавления к противоинфекционным препаратам гемопоетических колониестимулирующих факторов [50, 129, 176].

ГЛАВА 2.

37

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общеклинические исследования включали в себя клини-

ческий анализ крови, клинический анализ мочи, биохимические анализы крови (общий белок, глюкоза, креатинин, мочевина, сиаловая, сулемовая, тимоловая пробы, билирубин, β – липопротеиды, холестерин, амилаза, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, трансаминазы, лактатдегидрогеназа, фибриноген, протромбин).

Цитологическое исследование (миелограмма) проводилось всем пациентам с миеломной болезнью для верификации диагноза. Больным с ХЛЛ стернальная пункция назначалась по показаниям в большинстве случаев для диагностики 0 стадии заболевания (по классификации К. Rai, 1975). Если при первичной диагностике ХЛЛ проводилась операционная биопсия лимфатического узла, готовились отпечатки для цитологического исследования.

Прижизненные гистологические исследования (операци-

онная биопсия лимфатического узла, трепанобиопсия подвздошной кости) выполнены большинству больных с ХЛЛ для верификации диагноза и дифференциальной диагностики ХЛЛ со зрелоклеточными лимфомами из В лимфоцитов в стадии лейкемизации. Гистологическое исследование лимфатического узла больным ХЛЛ поводилось также для диагностики синдрома Рихтера (трансформации ХЛЛ в крупноклеточную лимфосаркому). Для верификации диагноза множественно-очаговой формы ММ и солитарной миеломы выполнялось гистологическое исследование материала, взятого при операционной биопсии из очага миеломной опухоли или деструкции.

Функция внешнего дыхания определялась с помощью ап-

парата «Fukuda» (Япония) и включала спирометрию, компьютерный анализ петли «поток - объѐм». Для анализа выявленных нарушений использовались критерии, разработанные Н.В. Путовым и Г.Б. Федосеевым. Выраженность нарушений вентиляции оценивалась по 3- х бальной системе: умеренная (1 степень), значительно (2 степень) и резко (3 степень) выраженные нарушения (Канаев Н.Н., 1975).

Диагностическая фибробронхоскопия. Для определения интенсивности воспалителения слизистой оболочки трахеи и бронхов использовали критерии Lemoine (1970) в модификации Г.И. Лукомского и М.Г. Орлова (1973), С.И. Овчаренко и соавт (1998).

Лазерная допплеровская флоуметрия проводилась на ла-

зерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА»,

38

г. Москва; регистрационное удостоверение Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от 11.09.2003). После визуального осмотра бронхиального дерева световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсийный канал фибробронхоскопа и под контролем зрения устанавливали на слизистой оболочке на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (рис. 1). Обоснованием вышеуказанной локализации явилось то, что в правых отделах бронхиального дерева отсутствует пульсация аорты, которая может вносить помехи при записи допплерограмм, кроме того, правый главный бронх анатомически короче и шире левого, следовательно упрощается установка световода на слизистой. Смещение на 1,5 см в дистальном направлении от шпоры верхнедолевого бронха является оптимальным, так как в этом случае запись производится на некотором удалении от магистральных сосудов межбронхиальных шпор и высокой активности туссогенных зон, таким образом, сводятся к минимуму погрешности при исследовании. При данной топике облегчается фиксация зонда, так как установка на шпоре затруднена ввиду высокой вероятности его «соскальзывания». У пациентов, находящихся в положении сидя, производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20.0 507WL) с выводом количественных показателей на экран монитора в режиме реального времени. [194]. Оценивали следующие показатели: ПМ - параметр микрогемоциркуляции, σ – среднее квадратичное отклонение ПМ, Кv – коэффициент вариации, Аэ – амплитуда колебаний в эндотелиальном диапазоне, Ан – амплитуда колебаний в нейрогенном диапазоне, Ам – амплитуда колебаний в миогенном диапазоне, Ад – амплитуда колебаний в дыхательном диапазоне, Ас – амплитуда колебаний в кардиальном диапазоне, рассчитываемых с помощью непрерывного Вейвлет-преобразования (рис. 1). Для повышения эффективности получаемых нами данных соблюдались условия стандартизации ЛДФ, предложенные European Contact Dermatitis Society.

Пикфлоуметрия проводилась с целью монитрирования состояния функции внешнего дыхания с определением пиковой скорости выдоха в утренние часы, вечерние часы и вычислением суточных колебаний.

Б

39