2 курс / Нормальная физиология / Сердце и легкие

сродства гемоглобина к кислороду из-за сдвига кривой диссоциации вправо.

Нарушение транспорта углекислоты из тканей в легкие

Как известно, основная часть двуокиси углерода транспортируется кровью в виде бикарбонатов плаз-

мы и эритроцитов. Кроме того, СО2 вступает и в хи-

мическую связь с гемоглобином, образуя карбогемоглобин, и, таким образом, гемоглобин оказывается

активным переносчиком не только кислорода, но и

двуокиси углерода.

Транспорт углекислого газа нарушается:

1)при замедлении кровотока;

2)при анемиях, когда уменьшается связывание СО2 гемоглобином и включение его в бикарбонаты изза недостатка карбоангидразы.

При нарушении транспорта СО2 повышается его

содержание в тканях (гиперкапния), возникает угроза развития ацидоза.

Íà ÐÑÎ2 в крови существенное влияние оказы-

вают изменения альвеолярной вентиляции. Важно, что уже незначительное изменение РаСО2 влияет на

мозговое кровообращение. Так, при гипервентиляции

и гиперкапнии сосуды мозга расширяются, повышается внутричерепное давление. При гипервентиляции

некоторое уменьшение РаСО2 снижает мозговой кровоток.

Нарушение тканевого дыхания

Тканевое дыхание представляет собой процесс поглощения кислорода тканями. В обеспечении тка-

ней кислородом участвуют и аппарат внешнего дыхания, и аппарат кровообращения, и система крови.

Отсюда нарушение функций каждой из этих систем

отдельно в той или иной мере отражается и на функции тканевого дыхания. В то же время расстройство

функций одной из этих систем компенсируется уси-

лением другой, направленной на поддержание постоянства тканевого дыхания. Так, при анемиях увели-

чивается скорость кровотока, так что даже при умень-

шенной кислородной емкости крови ткани получа- ют в единицу времени достаточное количество кис-

лорода. При недостаточности кровообращения, ког-

да скорость кровотока снижена, увеличивается использование кислорода тканями; кроме этого, возра-

стает кислородная емкость крови благодаря поступ-

лению в кровоток новых эритроцитов из депо. При снижении парциального давления кислорода в аль-

веолах (например, в горах) увеличивается скорость

кровотока и возрастает кислородная емкость крови в результате эритроцитоза.

При недостаточности этих компенсаторных меха-

низмов, особенно при нарушении способности самих тканей утилизировать кислород, возникает недоста-

точность тканевого дыхания.

Условно можно различить экзогенные и эндоген-

ные причины нарушения тканевого дыхания. Экзогенными причинами являются факторы, кото-

рые, воздействуя на организм извне, влияют на окис-

лительные процессы в организме. К таким химическим факторам следует отнести фосфор, мышьяк, ци-

анистые соединения, наркотики, различные токси-

ческие вещества. Механизм действия этих веществ различен: одни из них угнетают окислительные про-

цессы в тканях, соединяясь с кислородом (например,

фосфор), другие блокируют те или иные дыхательные ферменты (например, цианиды).

Эндогенными причинами являются все те факторы,

которые, возникая в самом организме, нарушают окислительные процессы в тканях.

Нарушения тканевого дыхания возникают при

некоторых эндокринных нарушениях. Так, окислительные процессы в тканях понижаются при гипо-

функции щитовидной железы, гипофиза и половых

желез. Адреналин, инсулин и другие гормоны также оказывают прямое или косвенное влияние на ткане-

вое дыхание.

Нарушения тканевого дыхания возникают при многих патологических процессах, как на органном,

так и на системном уровне. Это наблюдается, напри-

мер, при бластоматозном росте, авитаминозах, тяжелых сердечно-сосудистых расстройствах.

Наконец, нарушение тканевого дыхания может

быть результатом расстройства функции нервной системы, например, при трофических язвах нейроген-

ного происхождения.

2.5.6. Гипоксия: классификация, патофизиологические аспекты

Гипоксия – типовой патологический процесс, который вызывают недостаточное поступление кис-

лорода в ткани и клетки или нарушения его использования при биологическом окислении. Гипоксия

всегда приводит к недостатку свободной энергии,

гипоэргозу [53, 56, 80].

Различают экзогенный и эндогенный виды гипоксии (табл. 14). Экзогенная гипоксия связана с изменением парциального давления кислорода во вдыха-

Таблица 14

Этиопатогенетическая классификация гипоксий [80]

емой газовой смеси (PiO2). Эндогенную гипоксию

вызывают расстройства внешнего дыхания, транспорта кислорода с кровью и нарушения тканевого дыха-

íèÿ.

Следует отметить, что основным положением ранее разработанных классификаций является пред-

ставление гипоксии только как патологического про-

цесса. Однако многочисленные наблюдение показывают, что гипоксия встречается и при целом ряде та-

ких физиологических состояний организма, как внут-

риутробное развитие плода, тяжелая физическая работа, гипоксия после приема пищи, повышенная

мышечная активность у спортсменов, гипоксия ста-

реющего организма и некоторые другие состояния [81].

В этом плане заслуживает внимания классифика-

ция А.З. Колчинской [82], в которой учтены как внешние (экзогенные), так и внутренние (эндогенные)

изменения, происходящие на всех этапах доставки

кислорода и его использования. В основу этой классификации гипоксических состояний положен сис-

темный подход и, в первую очередь, выделены те из-

менения системы обеспечения тканей кислородом, которые возникают в здоровом организме под влия-

нием внешних воздействий: снижение или повыше-

íèå PiO2, изменение общего барометрического давления, оказывающие влияние на массоперенос газов.

Здесь важно то, что внешние воздействия на входе

системы кислородного обеспечения организма оказывают влияние на все его звенья. Гипоксические со-

стояния этого рода выделены в самостоятельные типы

гипоксии – гипоксический, гипероксический, гипербарический. Гипоксические состояния, возникающие

при значительном возрастании потребления кисло-

рода организмом, то есть при увеличении нагрузки на систему транспорта кислорода, выделены в отдель-

ный тип – гипоксию нагрузки (рис. 108).

Гипероксическая гипоксия – это следствие токсич- ного действия кислорода при его аномально высоком

парциальном давлении в альвеолярной газовой сме-

ñè (ÐÀÎ2), напряжении в артериальной крови (РаО2 ) и тканях (PtO2). Под токсичным действием кислоро-

да понимают повреждения тканей, клеток и межкле-

точного матрикса, обусловленные свободнорадикальным окислением. Токсическому действию кислоро-

да особенно подвержены старики, у которых с возра-

стом падает активность антиоксидантных систем, в частности ферментов супероксиддисмутазы, перок-

сидазы и каталаз. При гипероксической гипоксии

высокое PtO2 ведет к окислительной деструкции митохондриальных структур, что снижает эффектив-

ность улавливания клеткой свободной энергии при

биологическом окислении.

Гипоксическую гипоксию вызывает ограничение транспорта кислорода с кровью от легких на периферию èç-çà артериальной гипоксии вследствие низко-

Воздействия, возмущающие систему транспорта и утилизации кислорода (СТК)

гипоксии

I. Гипоксический: снижение PiO2

II. Гипероксический: повышение PiO2

III. Гипербарический: увеличение барометрического давления

IV. Респираторный: болезни органов дыхания

V. Циркуляторный: болезни органов кровообращения

VI. Гемический: анемия, болезни крови

VII. Цитотоксический: поражения клеточного аппарата дыхания

Возмущение во всей СТК

VIII. Гиперметаболическая гипоксия нагрузки

Ðèñ. 108. Классификация гипоксических состояний (по А.З. Колчинской [82] с модификацией)

ãî PiO2. Частным случаем данного типа гипоксии является подъем на большую высоту (выше 3500 м)

над уровнем моря, когда закономерное уменьшение атмосферного давления сопровождается неуклонным

понижением PiO2 .

Для данного вида гипоксии характерно падение РАО2, в связи с чем замедляется процесс оксигена-

ции гемоглобина в легких, снижаются содержание ок-

сигемоглобина и РаО2, то есть возникает состояние гипоксемии. Уменьшается разница между уровнями

ÐàÎ2 è ÐtÎ2, замедляется скорость поступления кис-

лорода в ткани.

Наиболее низкое напряжение кислорода, при котором еще может осуществляться тканевое дыхание, называется критическим. Для артериальной крови

критическое РО2 соответствует 27–33 мм рт. ст., для

венозной – 19 мм рт. ст. [53].

При гипоксической гипоксии, вследствие рефлекторной гипервентиляции альвеол, наряду с гипоксе-

мией развивается гипокапния. Это ведет к сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина влево из-за повы-

шения прочности связи гемоглобина с кислородом,

что еще в большей степени затрудняет поступление кислорода в ткани. Развивается респираторный ал-

калоз, который в дальнейшем может смениться де-

компенсированным метаболическим ацидозом вследствие накопления в тканях недоокисленных

продуктов метаболизма. Другим неблагоприятным

следствием гипокапнии является ухудшение кровоснабжения сердца и мозга в результате сужения арте-

ðèîë.

Респираторная гипоксия возникает, когда транспорт кислорода с кровью падает и не соответствует

потребностям клеток и тканей в кислороде вследствие

артериальной гипоксемии, обусловленной расстройствами внешнего дыхания, то есть газообмена в лег-

ких [53, 80]. При этом нарушается оксигенация кро-

ви, что связано с ухудшением вентиляции альвеол, ограничением дыхательной поверхности легких, затруд-

нением диффузии кислорода через альвеолярно-ка-

пиллярную мембрану или обусловлено расстройствами легочного кровообращения. Как следствие этого,

падает РаО2, снижается содержание в крови оксиге-

моглобина при одновременном увеличении восстановленного гемоглобина. При альвеолярной гиповен-

тиляции развивается гиперкапния, отмечается сдвиг

кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, что в еще большей степени нарушает процесс оксигенации

крови.

Гемическая (кровяная) гипоксия является следствием уменьшения кислородной емкости крови в резуль-

òàòå:

а) дефицита объема циркулирующих эритроцитов и низкой концентрации гемоглобина в крови;

б) нарушения кислородсвязывающих свойств гемоглобина.

Кровяную гипоксию, которая развивается вслед-

ствие дефицита циркулирующих эритроцитов, называют анемической. Гемическая гипоксия развивает-

ся не только в результате блокады кислородсвязыва-

ющих свойств гемоглобина, но может быть следствием избыточного сродства гемоглобина к кислороду,

снижающего восстановление гемоглобина и транс-

порт кислорода в клетку на периферии. Причиной гемической гипоксии могут быть также врожденные ге-

моглобинопатии [80]. Побочные эффекты ряда ле-

карств и действие токсинов могут приводить к патологическому увеличению содержания в крови метге-

моглобина, вытесняющего оксигемоглобин. Угарный газ (окись углерода, СО) блокирует соединение кис-

лорода с гемоглобином, образуя с ним стойкое соеди-

нение, карбоксигемоглобин. Токсический эффект различных химических веществ вызывает патологи-

ческий сдвиг диссоциации оксигемоглобина влево,

что обостряет гипоксию вследствие недостаточного содержания оксигемоглобина в крови.

Циркуляторная гипоксия развивается при наруше-

ниях кровообращения и может иметь генерализованный или местный характер.

Генерализованная циркуляторная гипоксия воз-

никает при сердечной недостаточности, при шоке, коллапсе, обезвоживании, синдроме диссеминиро-

ванного внутрисосудистого свертывания, сладже

эритроцитов, хронической гипотонии.

Гипоксия местного характера, захватывающая ка- кой-то участок тканей, органа или какую-нибудь об-

ласть тела, может развиться при ишемии или венозной гиперемии. При всех этих состояниях наблюда-

ется замедление или временное прекращение крово-

тока в капиллярах, что ведет к уменьшению доставки кислорода тканям. В то же время РаО2, оксигенация

гемоглобина и кислородная емкость крови могут ос-

таваться на нормальном уровне.

Для данного вида гипоксии характерно нарастание артерио-венозной разницы по содержанию кис-

лорода, что объясняется повышением коэффициента утилизации кислорода тканями вследствие замед-

ления капиллярного кровотока. Замедление скорос-

ти кровотока способствует также накоплению в тканях углекислоты, что ускоряет диссоциацию гемог-

лобина. Однако общее количество кислорода, достав-

ляемое тканям в единицу времени, значительно ниже нормы, что и обусловливает развитие гипоксии.

Тканевой тип гипоксии характеризует снижение

способности клеток использовать кислород для биологического окисления. Кроме того, под тканевой ги-

поксией традиционно понимают системный гипоэр-

гоз, обусловленный падением эффективности улавливания клеткой свободной энергии, высвобождае-

мой при биологическом окислении, что обычно связано с разобщением окисления и фосфорилирования.

В этиологии данного вида гипоксии играют роль:

1)инактивация дыхательных ферментов: цитохро-

моксидазы под действием цианидов, клеточных дегидраз – под действием эфира, уретана, алкоголя, барбитуратов и других веществ;

2)нарушение синтеза дыхательных ферментов при дефиците витаминов группы В, РР, пантотеновой кислоты;

3)понижение сопряжения процессов окисления и фосфорилирования при действии разобщающих

факторов, таких как отравление нитратами, микробными токсинами, тиреоидными гормонами и др.;

4)повреждение митохондрий ионизирующей ради-

ацией, продуктами перекисного окисления липи-

дов, токсически действующими метаболитами при уремии, кахексии, тяжелых инфекциях. Гистоток-

сическая гипоксия может развиться также при отравлении эндоксинами [53].

Нарушение способности клеток утилизировать кислород для биологического окисления и улавливать

при нем свободную энергию в виде макроэргов, связанное с разрушением аппарата тканевого дыхания в

результате гипоксии-ишемии, называют вторичной

тканевой гипоксией [80,82].

Физиологические формы гипоксии, связанные с ис- черпанием функциональных резервов системы транс-

порта кислорода (СТК), провоцируются чаще всего моделированием двух ситуаций:

1)при снижении содержания кислорода во вдыхаемой газовой смеси;

2)при резком повышении потребности ткани в кислороде.

Другими словами, снижение PiO2 вызывает экзо-

генную гипоксическую гипоксию (аэрогипоксию), тогда как внутреннее возмущение СТК, обусловлен-

ное повышением скорости потребления кислорода

при усилении функции органов, приводит к гипоксическому состоянию работающей ткани без выра-

женных изменений кислородного каскада на входе

СТК. У здорового человека такие ситуации могут возникать в условиях высокогорья, при дыхании специ-

ально созданными газовыми смесями, а так же во вре-

мя интенсивной мышечной деятельности [36, 81, 82]. По течению различают гипоксию молниеносную,

развивающуюся в течение нескольких десятков се-

кунд; острую – в течение нескольких минут или десятков минут; хроническую форму, длящуюся неде-

ли, месяцы, годы.

Острая гипоксия возникает при асфиксии, прекращении доступа воздуха в кессоны, при острой мас-

сивной кровопотере, быстром отравлении высокой

дозой цианидов, угарного газа, при шоке, коллапсе, приступе сердечной астмы, отеке легких и пр.

Хроническая гипоксия развивается постепенно

при многих совместимых с жизнью заболеваниях, например, при пернициозной и железодефицитной

анемиях, пороках сердца, ИБС, сердечной недоста-

точности, хронических заболеваниях легких и пр.

Рефлекторные реакции со стороны дыхания или кровообращения, возникающие при гипоксии, хоро-

шо изучены и объясняются непосредственным воздействием гипоксической крови на кардио-аорталь-

ные и синокаротидные хеморецепторы [1–4, 80–82].

Интенсивность и длительность рефлекторных гипоксических реакций зависят от степени гипоксии:

÷åì íèæå ÐÎ2 , тем больше амплитуда ранних карди-

опульмональных сдвигов. Эти реакции осуществляются рефлекторным путем по принципу обратной

связи, направленной на стабилизацию кислородно-

го обеспечения тканей организма.

При более длительном воздействии гипоксии вступает в силу новый контур регуляции – местный –

прямое влияние гипоксии на исполнительные органы (сердце, сосуды) и центральную нервную систе-

му. Включение этого контура сопровождается ослаб-

лением рефлекторных реакций и характеризует переход к новым формам приспособления организма к

нарушенному кислородному режиму [83].

Реакция системы внешнего дыхания на острую гипоксию заключается в увеличении частоты и осо-

бенно глубины дыхания, а также мобилизации резер-

вных альвеол, что приводит к увеличению альвеолярной вентиляции и частично к компенсации сниже-

íèÿ ÐàÎ2 . Степень гипервентиляции, а также гипок-

сический порог роста МОД значительно варьирует у отдельных индивидуумов [36, 82].

Изменения гемодинамики малого круга кровооб-

ращения при аэрогипоксии, по мнению практически всех исследователей, сводятся к развитию легоч-

ной артериальной гипертензии, опосредованной по-

вышением легочного сосудистого сопротивления [6, 22, 27]. Констрикторная реакция легочных сосудов в

ответ на снижение РiО2 è ÐÀÎ2 получила в публика-

циях обозначение как феномен, или рефлекс Эйле- ра–Лильестранда.

Система кровообращения, наряду с дыханием

вступающая в «борьбу за кислород», некоторыми исследователями рассматривается в качестве универ-

сального индикатора действия гипоксии на организм.

Увеличение ЧСС является первым легко обнаруживаемым циркуляторным эффектом гипоксической

гипоксии. При дыхании газовой смесью с уменьшен-

ным до 7–8% содержанием кислорода, что соответствует высоте примерно 6700 м над уровнем моря,

ЧСС может удваиваться [81]. Увеличение ЧСС явля-

ется наиболее важным фактором повышения МОК при гипоксии.

Влияние гипоксии на МОК является двухфазным:

повышение при небольшой степени гипоксии вследствие понижения сосудистого сопротивления и сни-

жение МОК при выраженной гипоксии, опосредо-

ванное гипоксической депрессией сократимости миокарда [84].

На системное АД острая гипоксия влияет мало,

хотя общее периферическое сопротивление сосудов может снижаться, что объясняется преобладанием

прямого действия дефицита кислорода на сосудистый

тонус и считается одним из благоприятных факторов, способствующих улучшению транспорта кислорода к

тканям [26, 81].

Изменения регионарного кровотока при гипоксии неравнозначны и существенно различаются в разных

органах, вследствие чего происходит такое перераспределение циркулирующей крови, при котором кро-

воснабжение жизненно важных органов с высокими

метаболическими запросами (сердце, головной мозг) увеличивается в ущерб обеспечения кислородом дру-

гих органов.

Долговременные компенсаторные реакции возникают при хронической гипоксии на почве различных

заболеваний, при длительном пребывании в горной

местности высоко над уровнем моря, при специальных тренировках.

В этих случаях наблюдается возрастание количе-

ства эритроцитов и концентрации гемоглобина вследствие активации эритропоэза под действием эритро-

поэтина, выделяемого почками при гипоксии. В ре-

зультате повышается кислородная емкость крови [4]. Расширяется дыхательная поверхность легких вслед-

ствие образования новых альвеол. Наблюдается ги-

пертрофия дыхательной мускулатуры и кардиомиоцитов, в них увеличивается содержание миоглобина.

В клетках возрастает количество митохондрий и уси-

ливается сродство дыхательных ферментов к кислороду. Увеличивается емкость альвеол и капилляров

мозга и сердца. Васкуляризация периферических тка-

ней становится более выраженной, развивается коллатеральное кровообращение там, где кровоток и до-

ставка кислорода тканям затруднены [3, 81, 82].

Существует некоторое своеобразие адаптационных процессов при каждом виде гипоксии. Приспо-

собительные реакции в меньшей степени могут про-

являться со стороны патологически измененных органов, ответственных за развитие гипоксии в каждом

конкретном случае. Например, гемическая и гипок-

сическая гипоксии могут вызвать увеличение МОК, тогда как циркуляторная гипоксия, возникающая при

сердечной недостаточности, не сопровождается такой

приспособительной реакцией.

Повреждающее действие гипоксии проявляется при резко выраженном дефиците кислорода в тканях, ког-

да приспособительные механизмы могут оказаться недостаточными, и развивается декомпенсация, ха-

рактеризующаяся значительными биохимическими,

функциональными и структурными расстройствами. В основе всех нарушений при гипоксии лежит

пониженное образование макроэргических фосфа-

тов, которое ограничивает способность клеток выполнять нормальные функции и поддерживать состо-

яние внутриклеточного гомеостаза. Гликолиз лишь в

незначительной степени может компенсировать ослабление окислительных процессов. Это положение

касается в первую очередь главных жизненно важных

органов – мозга и сердца.

Повреждающее действие на клетки оказывают продукты перекисного окисления липидов, которое

в условиях гипоксии усиливается. Образующиеся при этом активные формы кислорода и другие свободные

радикалы повреждают клеточную мембрану, в том числе мембрану лизосом. Этому способствует и раз-

витие ацидоза. В результате этих воздействий лизо-

сомы освобождают находящиеся в них гидролитические ферменты, оказывающие повреждающее дей-

ствие на клетки вплоть до развития аутолиза [53, 80].

В результате указанных метаболических расстройств, клетки утрачивают свои функциональные

способности, что лежит в основе наблюдаемых при

гипоксии клинических симптомов повреждения. Во всех случаях острой тканевой аноксии – неза-

висимо от того, наступила она в результате внезап-

ного прекращения поступления кислорода из-за закупорки сосуда или вследствие тяжелой артериаль-

ной гипоксемии – вслед за коротким латентным пе-

риодом, во время которого клетки функционируют нормально, наступает период нарушения их метабо-

лизма и функции.

Кроме функциональных расстройств, при гипоксии могут развиваться органические нарушения в раз-

личных органах. Их разделяют на обратимые и нео-

братимые. Обратимые нарушения проявляются в виде жирового перерождения в волокнах поперечно-поло-

сатой мускулатуры, в миокарде, гепатоцитах. Необра-

тимые нарушения при острой гипоксии характеризуются развитием очаговых кровоизлияний во внутрен-

ние органы, в том числе в оболочки и ткань мозга,

дегенеративными изменениями в коре мозга, мозжеч- ке и подкорковых ганглиях [53].

В таких высокодифференцированных клетках, как

нейроны, необратимые изменения при температуре тела наблюдаются уже через 3–5 мин постоянной

аноксии. В то же время в скелетных мышцах при та-

ких же условиях и нормальных запасах энергии необратимые изменения наступают лишь через несколь-

ко часов [43]. Поэтому остановка сердца часто уже

через несколько минут приводит к необратимым изменениям в головном мозге и к смерти. В связи с этим

предел реанимации всего организма составляет лишь

около 4 мин, что значительно меньше, чем предел оживления отдельного жизненно важного органа.

Длительное кислородное голодание сопровожда-

ется повышенной гибелью паренхиматозных клеток и разрастанием соединительной ткани в различных

органах.

2.6. ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЛЕГКИХ (ХОБЛ)

Несмотря на то, что оформление пульмонологии в самостоятельную медицинскую субспециальность

произошло лет 40 назад, на страницах периодической печати до наших дней продолжается обсуждение

самого понятия «пульмонология» [85, 86]. По логике вещей этот раздел медицины должен объединять все

танты и табакокурение сейчас следует рассматривать

как одни из наиболее агрессивных факторов риска возникновения болезни.

2.6.1. Факторы риска ХОБЛ

Общепринято, что основными факторами риска ХОБЛ являются курение, наследственно обусловлен-

ный дефицит α1-антитрипсина, загрязнение внешней среды [89]. Кроме этого имеется множество возмож-

ных и вероятных факторов риска, которые включают

воздушные поллютанты, пассивное курение, респираторные инфекции, социально-экономические фак-

торы, злоупотребление алкоголем, возраст, совокуп-

ность семейных и наследственных факторов, повышенную реактивность бронхов (рис. 109).

В развивающихся странах наибольшее клиничес-

кое значение при ХОБЛ отводится курению, где оно стало серьезной проблемой [90], хотя заболевание

встречается и у некурящих. Предполагается, что это

связано с другими факторами риска, например, с внешними поллютантами, приобретающими в таких слу-

чаях большое патогенное значение.

Курение

Наиболее важной причиной ХОБЛ, несомненно, является курение. Шанс развития заболевания уве-

личивается с числом выкуриваемых сигарет в день. У

курильщиков раньше появляются респираторные нарушения («бронхит курильщика») и сравнительно

быстро происходит нарушение вентиляционной фун-

кции легких, причем более выражено ежегодное падение основного показателя – ОФВ1 [55].

Различия между курильщиками и некурящими

возрастают прямо пропорционально качеству курения: курильщики трубок и сигар имеют более высо-

кий уровень заболеваемости ХОБЛ, чем некурящие,

однако менее низкий, чем у курильщиков сигарет. Интересно отметить, что по неизвестным причинам,

возможно, связанным с конституциональными раз-

личиями, только у 15% курильщиков развиваются клинически достоверные формы ХОБЛ. Вместе с тем

считается, что у курильщиков табака риск развития

ХОБЛ равен 80–90% [91].

В табачном дыме обнаружено более 1900 компонентов, которые оказывают токсическое, мутагенное,

канцерогенное действие: никотин, окись углерода, уретан, винила хлорид, синильная кислота, кадмий,

оксид азота, формальдегид, а также канцерогенные

полициклические ароматические углеводороды (бензпирен, крезол, фенол), радиоактивные вещества (по-

лоний) и многие другие [55, 90, 92].

Табачный дым служит одним из самых мощных источников оксидантов легких у курильщиков. Одна

затяжка табачного дыма содержит порядка 2х1015 свободных радикалов [93]. Половина из них связана с

Внешние (окружающая среда)

Социально-экономические

Ðèñ. 109. Классификация основных факторов риска ХОБЛ [55]

меланиноподобным табачным ферментом и присутствует во фракции дыма, представленной смолой и

твердыми частицами. Вторая половина свободных

радикалов находится в газовой фракции дыма. Действие оксидантов способно приводить к изменению

метаболизма соединительной ткани легких и ее раз-

рушению [55, 94].

Пассивное курение известно также как курение табака окружающей среды, или «second hand»-куре-

ние. Оно приближает некурящих к курильщикам. Некоторые исследования подтверждают отрицатель-

ное воздействие на организм пассивного курения в

детстве, которое способствует задержке развития легких. У детей курящих родителей замедляется разви-

тие легких, они имеют меньший объем, что в буду-

щем сказывается на неуклонном ухудшении вентиляционной функции легких по сравнению со сверст-

никами и детьми, росшими среди некурящих роди-

телей, хотя достоверных данных в отношении будущего развития ХОБЛ определенно не представлено

[95].

В настоящее время установлено, что табакокурение может привести к большой группе легочных за-

болеваний: хронический обструктивный бронхит,

облитерирующий бронхиолит, эмфизема легких, бронхиальная астма, рак легкого, аномалии развития

легких у детей [89–92]. Ряд исследований демонст-

рирует у курильщиков многоступенчатый переход от нормального реснитчатого эпителия к чешуйчатой

метаплазии, карциноме и инвазивной бронхогенной

карциономе. Исследуется влияние курения на дыхание в ночные часы, появление симптома храпа и ос-

тановки дыхания во сне [55].

Вдыхание загрязненного воздуха

Принято различать два основных вида загрязнения воздушного бассейна – природные и обусловлен-

ные деятельностью человека. К первым относят раз-

личные пыли и аэрозоли, содержащие минеральные соли, окислы кремния и азота, скипидар и твердые

частицы дыма; вторые являются отходами деятельно-

сти заводов и фабрик, работы двигателей внутреннего сгорания, искусственных источников горения [96].

Установлено, что частота ХОБЛ среди лиц, проживающих в регионах с высокой загрязненностью

атмосферы, выше по сравнению с лицами, прожива-

ющими в экологически чистых районах. Это обусловлено тем, что с загрязненным воздухом человек вды-

хает различные поллютанты – агрессивные вещества

различной природы и химического строения, вызывающие раздражение и повреждение бронхопульмо-

нальной системы. Известные поллютанты можно раз-

делить на компоненты преимущественно промышленного смога (пыль, окись углерода, диоксид серы,

циклические углеводороды) и компоненты преиму-

щественно фотохимического смога (окислы азота, озон, альдегиды) [97]. В промышленных центрах об-

наруживаются оба вида загрязнителей воздушного

пространства, причем с определенной закономерностью: в летнее время выявляются продукты фотохи-

мического смога, а в зимнее – индустриального [98].

Повреждающее действие загрязнителей воздушной среды на респираторную систему связано с по-

давлением системы местной защиты против бактери-

альных и вирусных агентов с формированием острого и хронического воспалений. Длительное воздей-

ствие атмосферных загрязнений химической и бел-

ковой природы сопровождается у определенной части населения стойкой гиперреактивностью дыхатель-

ных путей, обструкцией мелких бронхов, морфоло-

гической перестройкой слизистой оболочки воздухоносных путей, развитием поливалентной сенсибили-

зации, угнетением иммунной системы [55].

Профессиональные

вредности

При анализе распространенности ХОБЛ у индустриальных рабочих выявлены более высокие показа-

тели, чем у городских и сельских жителей [96]. Основной причиной возникновения патологии органов

дыхания у рабочих промышленных предприятий счи-

таются неблагоприятные производственные условия: запыленность рабочих мест, загрязнение вдыхаемого

воздуха газами и техническими веществами в концен-

трациях, периодически превышающих предельно допустимые концентрации в десятки и сотни раз.

Состав выбросов всего промышленного комплек-

са представляется веществами неорганической (кислоты, щелочи, металлы, их окислы и соли), органи-

ческой (углеводороды, альдегиды, спирты, эфиры,

ангидриды, кетоны, полимеры и пр.) и биологической (древесная пыль, микроорганизмы, белок) при-

роды. Промышленные воздушные поллютанты мож-

но отнести к описанным выше типам индустриального и фотохимического смога. Наибольший вклад

(до 97%) в суммарный валовой выброс вносят 5 ве-

ществ: сернистый ангидрид, пыль, углеводороды, окись углерода, окислы азота [55].

В высоких концентрациях названные выше веще-

ства, а также кремний, кадмий, сернистый газ, сероводород, формальдегид фенол и другие вызывают

транзиторное повышение реактивности бронхов,

бронхоконстрикцию, развитие нейрогенного воспаления. Сопряженная с этими профессиональными

вредностями работа шахтеров, доменщиков, метал-

лургов, транспортников, цементников, рабочих типографии, текстильщиков и некоторых других про-

фессий расценивается как фактор риска развития за-

болеваний системы органов дыхания, в первую оче- редь ХОБЛ [89].

Группа весьма распространенных профессиональ-

ных заболеваний легких, обусловленных вдыханием различных пылей и получивших еще в прошлом веке

название пневмокониозов, изучена достаточно глу-

боко. В зависимости от вида пыли принято различать силикозы, силикатозы, металлокониозы, карбокони-

озы, пневмокониозы, связанные со смешанной и

органической пылью. Особо выделяют такие пыли металлов (пыль бериллия, молибдена, вольфрама,

ванадия и др.), которые вызывают не только пораже-

ния легких, но и выраженные изменения в других системах и органах [99].

Специфика ряда производственных процессов

обусловливает воздействие на рабочих высоких и низких температур, а также резких температурных пере-

падов. Воздействие высоких температур приводит к

обезвоживанию легочной ткани и бронхов, ухудшая мукоцилиарный клиренс. Перемещение рабочих из

зон высокой температуры на участки более низкой

температуры вызывает переохлаждение организма. Вдыхание холодного воздуха провоцирует бронхос-

ïàçì [96].

Аналогичная ситуация наблюдается и в современном индустриализованном сельском хозяйстве, где

нашли широкое применение гербициды и инсекти-

циды, оказывающие прямое специфическое поражающее действие на пневмоциты. Наличие в атмосфе-

ре повышенного содержания оксидантов усиливает

цитостатический эффект гербицидов [101]. Известен ряд заболеваний легких, присущий

именно сельским жителям или лицам, тесно контак-

тирующим с животными, птицами, некоторыми растениями. Вдыхание органических и минеральных

пылей, плесени, актиномицет и других аллергенсо-

держащих веществ способствует возникновению экзогенных аллергических альвеолитов [96,102].

Климатические факторы

Большая часть регионов России, в частности интенсивно развивающиеся территории Севера, является зонами с суровыми климатогеографическими ус-

ловиями. Холод – конечно, далеко не единственный экстремальный фактор, обусловливающий особенно-

сти жизнедеятельности человека и влияющий на его здоровье, тем не менее его роль в развитии заболеваемости на Севере очевидна. К настоящему времени получены убедительные данные о серьезных негатив-

Дыхание холодным воздухом

ОБСТРУКЦИЯ БРОНХОВ

Ðèñ. 110. Возможные механизмы, приводящие к обструкции бронхов при дыхании холодным воздухом [104]. БАВ – биологически активные вещества

ных сдвигах в расширении бронхопульмональной патологии на Севере [4, 39, 55].

Разными авторами обсуждается комплекс патогенетических механизмов обструкции бронхов и изме-

нения функции внешнего дыхания под влиянием вдыхания холодного воздуха [103–105]. Во-первых,

это обусловленное низкой температурой изменение адренергических рецепторов гладких мышц бронхов с их повышенной способностью к сокращению; во-

вторых, триггирование тучных клеток бронхов, сопровождающееся повышенной секрецией биологи-

чески активных веществ (БАВ), вызывающих обструкцию бронхов; и в-третьих, изменение свойств жидкого покрытия слизистой оболочки бронхов, ве-

роятно, способствующих их обтурации [104].

На рисунке 110 представлены возможные патогенетические механизмы, приводящие к обструкции бронхов при дыхании холодным воздухом.

Инфекция

Большинство пульмонологов считает, что в развитии ХОБЛ инфекционный компонент является вто-

ричным, присоединяющимся позже, когда под влиянием эндогенных и экзогенных факторов уже сфор-

мировались условия для инфицирования бронхиаль-

ного дерева.

Под воздействием аэроирритантов у предрасположенных лиц последовательно развиваются структур-

ные изменения воздухоносных путей и легочной ткани, нарушаются реологические свойства бронхиаль-

ного секрета, а изменения различных звеньев мест-

ного иммунитета создают условия для колонизации микроорганизмов и их адгезии на поверхности эпи-

телия дыхательных путей [106]. На фоне практичес-

ки постоянного присутствия микрофлоры, принципиально отличающейся по своему составу и вирулен-

тности от микрофлоры респираторного тракта здоро-

вых людей, эпизоды респираторной инфекции у зна- чительного числа больных выступают в качестве ве-

дущей причины как обострений, так и осложнений ХОБЛ [55].

В обострении ХОБЛ ведущую роль играют пнев-

мококк и гемофильная палочка; не менее важную роль играют вирусная и микоплазменная инфекции.

При гнойных осложнениях ХОБЛ существенную зна-

чение имеют микробные ассоциации.

В настоящее время в этиологической структуре инфекционно-зависимых обострений ХОБЛ до 30%

отводится вирусной респираторной инфекции – вирусам гриппа, парагриппа, РС-вирусам, риновирусам,

коронавирусам [107].

Инфекционные агенты продуцируют ряд токсинов, повреждающих реснитчатый эпителий бронхов,

а также вырабатывают специфические вещества (пеп-

тидогликаны, пневмолизин, пиоцианин, рамнолипиды), разрушающие клеточные мембраны и вызываю-

щие гибель клеток [108, 109].

Не вызывает сомнений тот факт, что неизлеченные острые, затяжные и рецидивирующие респира-

торные инфекции могут послужить причиной разви-

тия в дальнейшем ХОБЛ, особенно при наличии способствующих факторов у лиц, имеющих предраспо-

ложенность к бронхолегочной патологии.

Генетические факторы

Развитие ХОБЛ наиболее вероятно у лиц с эндогенными факторами риска. При неблагоприятном их

сочетании ХОБЛ относятся к мультифакториальным

(полигенным) болезням, которые обусловлены совокупным действием мутаций в нескольких локусах хро-

мосом. В этом случае генетически детерминирован-

ный дефект обычно вызывает предрасположение к болезни, а ее клиническая манифестация является

следствием сложного взаимодействия эндогенных,

преимущественно генетических, и экзогенных факторов риска [109].

Наследственная предрасположенность вполне

очевидна в случае таких заболеваний, как муковисцидоз и эмфизема, обусловленных недостаточностью

α1-антитрипсина, в основе которых лежат мутации в

генах СF (cystic fibrosis) и Pi (protease inhibitor) соответственно. Клинические проявления ХОБЛ и упо-

мянутых наследственных болезней легких во многом

сходны. Поэтому закономерности, установленные при изучении функции генов, ответственных за раз-

витие муковисцидоза и эмфиземы легких при дефи-

öèòå α1-антитрипсина, могут оказаться существенными и для ХОБЛ [110].

В таблице 15 приводятся гены, для которых к на-

стоящему времени показана связь специфического полиморфизма и ХОБЛ.

Приведенный выше набор генетических факто-

ров, способствующих развитию ХОБЛ, является, повидимому, далеко не полным. Он может быть попол-

нен как уже описанными генетическими нарушени-

ями (например, различные варианты первичной цилиарной дискинезии), так и новыми, нуждающими-

Таблица 15

Наиболее изученные генетические факторы, принимающие участие в патогенезе ХОБЛ [55]

Генетические факторы

α1-антитрипсин

α1-антихимотрипсин

Муковисцидоз (CF трансмембранный регулятор)

Витамин D-связывающий протеин

α2-макроглобулин

Цитохром Р450 1А1

Антигены групп крови

Система HLA

Иммунодефицитные состояния

ся в расшифровке. Большая или меньшая склонность отдельных индивидуумов к развитию ХОБЛ, различ-

ная степень их чувствительности к табачному дыму и

другим агрессивным факторам внешней среды могут быть обусловлены сочетанием нескольких генетичес-

ких факторов [55].

Таким образом, роль наследственных факторов в возникновении генетически обусловленных заболе-

ваний легких неоднозначна. Более четко она просле-

живается при собственно наследственных болезнях, менее четко – при болезнях с наследственным пред-

расположением [111]. Вероятно, последние представ-

ляют группу наследственно детерминированных синдромов, по-разному реагирующих на условия

внешней среды. В целом следует признать, что про-

блемы генетики ХОБЛ пока находятся в стадии изу- чения.

Нарушения иммунного гомеостаза

Среди факторов, способствующих развитию

ХОБЛ, важную роль играют гуморальные и клеточ- ные нарушения иммунитета, снижающие потенциал

защитных механизмов слизистой оболочки бронхов.

В частности, у значительного числа больных бронхиальной астмой одним из основных звеньев патогене-

за заболевания являются патологические реакции им-

мунной системы на поступающие из внешней среды аллергены. В этих случаях вначале, первично, изме-

няется функция иммунной системы, а затем, вторич-

но, – чувствительность и реактивность бронхов [104]. Нелишне напомнить, что иммунитет осуществля-

ется лимфоидной тканью, участки которой имеются

в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, тимусе. Эти лимфоидные органы представляют еди-

ную систему, выполняющую защитную функцию организма от микробов, вирусов, чужеродных суб-

станций органического или животного происхожде-

íèÿ.

Современные представления об иммунном ответе базируются на участии в нем четырех основных типов клеток: больших мононуклеарных клеток моноцитов – макрофагов, лимфоцитов тимусного (Т) и

костномозгового (В) происхождения, стволовой клетки и ряда дополнительных клеток-регуляторов им-

мунной реакции. В осуществлении и регуляции иммунного ответа принимают участие еще два типа клеток – Т-хелперы и Т-супрессоры и продукты их дея-

тельности (медиаторы – гуморальные регуляторы). Клетки первого типа – хелперы – осуществляют фун-

кцию включения в иммунный процесс иммунокомпетентных клеток. Этими клетками или их медиаторами достигается сила иммунного ответа. Клетки вто-

рого типа – супрессоры или их гуморальные антистимуляторы – выполняют функцию ограничения силы

иммунного ответа или подавления иммунной реакции [212].

Иммунологическая реактивность лимфоцитов и

плазматических клеток организма реализуется путем выработки антител, которые представляют собой гам-

ма-глобулины, содержащие активную группу, обус-

ловливающую специфическое реагирование с антигеном. Среди иммуноглобулинов (Ig) различают пять

классов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, – обладающих спе-

цифическими функциональными свойствами. В ча- стности, функциональное значение антител IgA-клас-

са иммуноглобулинов состоит в синергичном с лизо-

цимом и комплементом осуществлении антибактериального иммунитета. К иммуноглобулинам класса IgE

относятся главным образом антитела-реагины, вызы-

вающие аллергические заболевания. Считают, что антитела IgE-класса связаны с тучными клетками.

При контакте с соответствующим антигеном происходит дегрануляционное разрушение тучных клеток

ñвысвобождением вазоактивных аминов [113].

Âразличных отделах бронхопульмональной сис-

темы имеются скопления лимфоидной ткани, служащие источником образования В- и Т-лимфоцитов.

Кроме этого, в бронхоассоциированной лимфоидной

ткани образуется много натуральных киллеров, обеспечивающих функцию защиты слизистой оболочки

дыхательных путей.

В бронхиальном содержимом определяются в различных количествах иммуноглобулины классов IgG,

IgM, IgA. Основная роль в защите трахеобронхиаль-

ного дерева от инфекции принадлежит IgA, который секретируется клетками бронхоассоциированной

лимфоидной ткани, в частности плазматическими

клетками подслизистого слоя бронхов. Продукция IgA в респираторном тракте составляет около 25

мг/кг/сут, и его содержимое в бронхиальном секрете

выше, чем в сыворотке крови [108].

При легочной патологии функция Т-супрессоров