6 курс / Неонатология / Неонатология_Н_П_Шабалов_7_е_издание_Том_2_2020

Приведены дозы при оральном применении

Примечания. В/в - внутривенно; и/т - интpaтeкaльнo; per os - прием внутрь. a - смотри инструкцию фирмы-производителя; b - обычно взаимодействие с другими лекарствами;

c- отсутствует или ограниченная информация о применении у новорожденных;

d- отсутствует или очень ограниченная информация по применению aнидyлaфyнгинa у детей до 16 лет;

e- профилактика инвaзивныx форм - высокий риск иммyнocyпpeccии и отсюда риск опухолей и необходимости трансплантации стволовых гeмoпoэтичecкиx клеток;

f- опыт применения и изучения фapмaкoкинeтики флyкoнaзoлa у недоношенных новорожденных ограничен. Учитывая более длительный период полувыведения, дети 2629 нeд гecтaции в первые 2 нeд жизни должны получать его один раз через 72 ч, но через 2 нeд - однократно в сутки; g - эффективность и безопасность Иcaвyкoнaзoлaρ у детей менее 12 лет не установлена;

i - пoзaкoнaзoл рекомендуют применять у детей старше 18 лет для системных кaндидaинфeкций, диcceминиpoвaннoгo кандидоза, кaндидoзныx пневмоний, но оптимальный выбор доз и длительность курса не установлены; j - безопасность и эффективность пoзaкoнaзoлa установлены лишь у детей старше 13 лет;

k - вopикoнaзoл в настоящее время идентифицирован как независимый фактор риска развития опухолей кожи у пациентов после трансплантации легких.

Таблица 15.4. Относительная in vitro активность aнтимикoтичecкиx препаратов, применяемых для лечения тяжелых микозов (Рекомендации Комитета по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии, Red Book, 31-е издание, 2018-2021)

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

варьирует. Для внутривенного введения выпускают специальную лекарственную форму амфотерицина В. Ампула содержит 50 000 ЕД препарата (69,4 мг, т. е. 1 мг = 720,5 ЕД амфотерицина В). Препарат вводят в 5% растворе Глюкозы♠ (конечное разведение 0,1 мг препарата в 1 мл) капельно через катетер в центральную или периферическую вену в течение 4-8 ч ежедневно. Разводить в растворах солей (изотонический раствор натрия хлорида, Рингера♠ и др.) не следует, ибо может образоваться осадок. D. Kaufman и K. Fairchild (2004), указывая на то, что новорожденные гораздо более толерант-ны к нежелательным явлениям амфотерицина В, чем взрослые, считают, что, в отличие от рекомендаций, изложенных в табл. 15.3, нет необходимости в использовании тестовых доз и надо сразу назначать амфотерицин в дозе 1 мг/кг. При лечении инвазивного аспергиллеза или мукормикоза (зигомикоза) необходимо повышение дозы до 1,5 мг/кг на введение. Суммарная доза на курс может колебаться от 20 до 35 мг/кг и обычно достигается в течение 4 нед. Для системного эффекта необходимо именно внутривенное введение амфотерицина В, так как при приеме внутрь препарат не абсорбируется в кишечнике. В ЦСЖ обнаруживают лишь 3-10% плазменной концентрации препарата, и хотя у новорожденных этот процент больше - 40-90% уровня в плазме по данным исследования у 13 недоношенных детей (Kaufman D., Fairchild K., 2004), но все же при кандидозном менингите амфотерицин В (дополнительно к внутривенному пути) вводят либо эндолюмбально, либо сочетают с одновременным назначением флуцитозина. В то же время ряд авторов не рекомендуют данный путь введения в качестве рутинного, так как возможно возникновение спаек в местах введения.

Период полувыведения препарата из крови при первом его введении у взрослых - около 24 ч, но при окончании курса - около 15 дней, а в моче следы препарата могут быть обнаружены еще в течение 6-7 нед после его отмены. В крови амфотерицин В на 90-95% связан с белками плазмы, а потому его не назначают при высоких цифрах неконъюгированного билирубина в крови.

Исследований по фармакокинетике липид-ассоциированных форм амфотерицина В у новорожденных не проводили.

Хорошо известны нежелательные явления амфотерицина В. У новорожденных наиболее часто регистрируют транзиторную гипокалиемию (от 22 до 70% пациентов). Высокую частоту гипокалиемии объясняют развитием почечного канальцевого дистального ацидоза. Частота увеличения уровня креатинина отмечена у 20%. Некоторые авторы делят нефротоксичность амфотерицина В на ранние (первые признаки - олигурия, гипокалиемия, азотемия, снижение

клубочковой фильтрации, но может развиться и тяжелая острая почечная недостаточность) и поздние (почечный канальцевый ацидоз, нефрогенный несахарный диабет, нефрокальциноз) проявления. У детей старше периода новорожденности и подростков наиболее частыми (от 24 до 73%) явлениями считают инфузионные реакции: гипертермия, озноб, тошнота, рвота, анорек-сия, металлический привкус во рту, головная боль, артралгия и боли в животе. Инфузионные реакции связывают с повышением в плазме крови уровня цито-кинов - фактора некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и антагониста рецептора к интерлейкину-1 (ИЛ-1-RA). После отмены препарата другими нежелательными явлениями могут быть появляющиеся через 1-3 ч и обычно длящиеся в течение часа артериальная гипотензия, сердечные аритмии, периферические нейропатии, анорексия, рвота, диарея, лихорадка, нор-мохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, головная боль, местные изменения в регионарном сосуде (тромбофлебит, повреждение тканей с отеком, покраснением, боль в месте инъекции). Отсюда вытекает необходимость следить за диурезом, анализами мочи, контролировать в сыворотке крови уровни электролитов, креатинина, мочевины при лечении амфотерицином В. Не следует в момент назначения амфотерицина В применять

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

первой линией при кандидемии, а также при фебрильной нейтропении в онкогематологии. К нежелательным явлениям относят лихорадку, сыпь, зуд, флебиты, головную боль, дисфункцию ЖКТ, анемию.

Анидулафунгин (в педиатрии показан с 2 лет жизни). По спектральной характеристике анидулафунгин схож с каспофунгином и микафунгином. Так же, как и у всех эхинокандинов, у анидулафунгина только внутривенный путь введения. При фармакокинетических исследованиях у взрослых анидулафунгин показал линейную фармакокинетику, наибольшие концентрации были обнаружены в легких, печени,

селезенке и почках. У пациентов старше 2 лет жизни показан для лечения инвазивного кандидоза, включая кандидемию. Есть единичные данные, что анидулафунгин проникает в ЦСЖ. Из нежелательных явлений - лихорадка, тошнота, рвота, головная боль.

Вориконазол. Разрешен к применению в педиатрии с 2-летнего возраста. Антимикотик принадлежит ко II поколению триазолов, по химическому строению

напоминает флуконазол. В отличие от флуконазола, вориконазол

обладает более широкой активностью к Candida sp. (в том числе С. krusei, C. glabrata), а также фунгистатической, а иногда и фунгицидной активностью к Aspergillus spр. (в том числе резистентной к амфотерицину В A. terreus). Вори-коназол активен к С. neoformans,

Trichosporon sp., Penicillium marneffei, Fusarium sp. Нет данных об активности к зигомицетам. У вориконазола два пути введения - энтеральный и внутривенный. Средство полностью всасывается после приема внутрь и не зависит от рН желудка. Биоусвояемость составляет 96%. У взрослых максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) возникает через 1-2 ч от приема, а равновесная концентрация - к 6-му дню приема. Вориконазол обладает высокой проникающей способностью в ткани и жидкости

макроорганизма, в том числе в ЦСЖ. У взрослых фармакокинетика вориконазола нелинейная за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдают более выраженное повышение в плазме крови. Фарма-кокинетические параметры вориконазола у новорожденных отсутствуют. Вориконазол элиминирует из организма путем метаболизма в печени за счет ряда цитохромов (CYP2C9, CYP3A4), в том числе и СYP2C19, который обладает высоким генетическим полиморфизмом. В связи с этим необходимо учитывать, что для фармакокинетики вориконазола характерна высокая индивидуальная вариабельность. Дозы энтеральных и внутривенных форм необходимо корригировать при печеночной недостаточности. При этом энтеральную форму не надо менять при почечной недостаточности, а внутривенную - необходимо, так как в составе есть стабилизатор (сульфобутилетер-β-циклодекстрин), который аккумулирует у пациентов с почечной недостаточностью. Вориконазол проникает в ЦСЖ, в связи с чем его можно использовать для лечения микозов ЦНС. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 2% дозы вориконазола. Вориконазол показал высокую эффективность для лечения инвазив-ных микозов в клинических исследованиях у взрослых. В настоящее время вориконазол считают препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза и фузариоза; альтернативой - при лечении инвазивного кандидоза, кандидоза полости рта у пациентов со СПИДом. Возможно использование вориконазола при лечении рефрактерных форм криптококковой инфекции. Наиболее частыми нежелательными явлениями вориконазола у детей старшего возраста и взрослых считают кожные реакции и печеночные дисфункции. Отмечены также кожная сыпь, нарушение зрения, фотосенсибилизация, зрительные и слуховые галлюцинации. Итраконазол. Препарат не показан в период новорожденности. Впервые был получен в 1984 г., а с начала 1990-х годов используется для лечения микозов. Как и все другие антимикотики группы азолов, угнетает синтез эргостерола мембраны гриба через подавление фермента 14-а - деметилазы. Активен

против Aspergillus sp., Candida sp., Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur, Sporotrix schenсki. Частота перекрестной с флуконазолом резистентности Candida spp. - около 70%.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

кандидоз при раннем начале активной антимикотической терапии у выживших не приводит к ухудшению неврологического прогноза, психомоторного развития.

Профилактика. Для уменьшения вероятности инфицирования плода при прохождении по родовым путям матери важны систематические, особенно в III триместре беременности, микологические осмотры и при необходимости местная терапия: обработка родовых путей и гениталий 2% раствором натрия гидрокарбоната, а после 32-й недели беременности - в течение 4-6 дней раз в сутки влагалищные свечи с нистатиновой или левориновой мазью, натамици-ном, 1% Декаминовая мазь♠, 1% линимент Сангвиритина♠, а в очень упорных случаях - применение 1% крема миконазола или клотримазола, Травогена♠.

Раннее (сразу после рождения) прикладывание ребенка к груди матери уменьшает вероятность любой инфекционной патологии, в том числе и кандидозов. В отделениях новорожденных все предметы ухода должны быть одноразовыми. Уменьшение количества показаний к назначению антибиотиков широкого спектра действия, снижение длительности и интенсивности их курсов - реальный путь уменьшения вероятности кандидозов. В то же время напомним, что никто не представил до сих пор убедительных данных о пользе профилактического назначения внутрь нистатина или леворина при массивной антибиотикотерапии, а потому от этого сейчас отказались. Соблюдение правил асептики при постановке сосудистых катетеров и уходе за ними (в том числе и обязательная работа в одноразовых перчатках!) - важные звенья профилактики кандидозов. Грибы очень чувствительны к препаратам йода, но, к сожалению, очень чувствительны к йоду и недоношенные новорожденные. При массивных или повторных активных обработках кожи, пупочной ранки высококонцентрированными растворами йода (1-5% растворы) достоверно снижается функциональная активность щитовидной железы недоношенных детей. Правда, сейчас чаще используют раствор повидон-йодин, где содержание йода - 1%; им и рекомендуют один раз в сутки смазывать кожу вокруг катетера, но такая обработка увеличивает риск заселения этих мест синегнойной палочкой, поэтому после применения повидон-йодина надо сразу очистить кожу 70% этанолом. Возможные влияния повидон-йодина на щитовидную железу недоношенных детей пока не изучены. Рекомендуемая длительность ежедневной обработки кожи вокруг катетера повидон-йодином - 30 с, последующая обработка 70% этанолом также проводится в течение 30 с.

В настоящее время полагают, что новорожденным из группы риска развития кандидоза, получавшим в течение 2-3 нед антибиотики широкого спектра действия (особенно карбапенемы, гликопептиды, сочетание цефалоспоринов III-IV поколения и аминогликозидов), имеющим столь же продолжительное использование внутривенного катетера, целесообразно начать профилактический курс флуконазола из расчета 5-8 мг/кг. Эта рекомендация вытекает и из данных табл. 15.5, ибо даже у взрослых стоимость лечения нозокомиальной кандидемии в США составляет от 34 123 до 44 536 долларов

(Sims Ch.R., Ost-rosky-Zeichntr L., 2013).

Поскольку выявление различных вариантов кандидоза у детей с ЭНМТ при рождении - нередкое явление, в начале нашего века предпринят ряд рандомизированных исследований с использованием лечебных схем применения флуконазола или амфотерицина.

Комитет по инфекционным болезням Американской академии педиатрии (Red Book, 2018) пишет, что результаты 4 проспективных рандомизированных и 10 ретроспективных когортных исследований профилактического назначения детям с ОНМТ и ЭНМТ демонстрируют значительное снижение Candida-колонизации и частоты инвазивных кандидозов, а также летальности, обусловленной Candida spp. Дается рекомендация начинать профилактическое внутривенное назначение флуконазола в течение первых 4872 ч жизни в дозе 3 мг/кг и далее вводить его дважды в неделю в течение 4-6 нед или до

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

* Показатели статистически значимо отличаются от таковых в популяции.

Авторы пришли к следующим заключениям:

1)одной из наиболее частых причин невынашивания и смертности детей в неонатальном периоде являются ВУИ смешанной этиологии (краснуха, ЦМВ, герпес);

2)ОРЗ и грипп в 87% случаев являются разрешающим провоцирующим фактором прерывания беременности; в 13% случаев ОРЗ и грипп, перенесенные за 2-4 нед до родов, - единственная причина антеили интра-натальной асфиксии плода;

3)роль энтеровирусной инфекции в невынашивании беременности сомнительна;

4)серологическое исследование новорожденных на наличие антител при помощи ИФА малоинформативно. IgM-специфические антитела выявляются лишь у 1/3 инфицированных новорожденных;

5)ОРЗ во время беременности небезобидны, за ними может скрываться краснуха;

6)необходимо усиление работы по вакцинопрофилактике краснухи.

Л.С. Лозовская (1997) на основании определения антигенов вирусов у новорожденных, родившихся в Москве, выявила их присутствие у 515 из 1000 детей: у новорожденных с клинически выраженной патологией - в 92,3% случаев (в том числе смешанную инфекцию - в 74,3%); у новорожденных без патологии при рождении - в 23,3% случаев. Аналогичные данные приведены Г.В. Яцык (табл. 16.2).

Таблица 16.2. Частота выявления различных врожденных вирусных инфекций у практически здоровых новорожденных (Г.В. Яцык и соавт., 2012)

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/