2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Mikrobiologia

Наличие латентного периода (2-3 дня после первого контакта с антигеном). Это связано с отсутствием лимфоцитов памяти. Все клоны лимфоцитов находятся в фазе покоя G0. При поступлении в организм антигена вначале синтезируются IgM (антитела выявляются через 2-3 суток), а затем – IgG (пик приходится на 10-14 сутки, причем эти антитела могут сохранятся в низком титре в течение всей жизни). Отмечается также небольшое увеличение уровней IgA, IgE и IgD. Образуются комплексы антиген-антитело;

С третьих суток появляются иммунные Т-лимфоциты;

Первичный иммунный ответ затихает через 2-3 недели после стимуляции антигеном;

Появляются лимфоциты памяти и может долго поддерживаться следовой уровень IgG;

2.Вторичный иммунинет:

–ответ развивается после повторного контакта с тем же антигеном и имеет следующие особенности:

В организме уже имеются долгоживущие клоны антигенспецифических Т- и В-лимфоцитов памяти, ответственных за «память» об антигене и способных к рециркуляции, они находятся не в покое, а в фазе G1;

Стимуляция синтеза антител и иммунных Т-лимфоцитов наступает через 1-3 дня;

Т-клетки памяти быстро превращаются в эффекторные;

Кол-во антител сразу резко ↑, причем синтезируются иммуноглобулины высокой специфичности – IgG;

Чем больше контактов с антигенами имело место в данном организме, тем выше будет концентрация и специфичность антител;

97.Механизмы противоинфекционного (противобактериального и противовирусного) иммунитета. 1.Противобактериальный иммунитет:

1.1.Общие сведения:

–при бактериальной инфекции возбудители проникают через кожу или через слизистые оболочки и распознаются сигнальными рецепторами (TLR, NOD1, NOD2 и др.) врожденного иммунитета, в результате чего вырабатываются эффекторные молекулы (провоспалительные цитокины, хемокины);

–антимикробные пептиды (лизоцим, дефенсины, кателицидин) разрушают оболочку бактерий. Фагоциты перемещаются к объекту фагоцитоза, реагируя на хемоаттрактанты: в-ва микробов, активированные компоненты комплемента (С5a, C3a) и цитокины;

1.2.Глобальная инфекция:

–если данных механизмов недостаточно, то бактериальные клетки проникают в кровоток, что может вызвать генерализацию инфекции. Основное значение в противобактериальном иммунитете имеет гуморальное звено адаптивного иммунитета (выработка антител плазматическими клетками);

–антитела, образующиеся против бактериальных экзотоксинов, нейтрализуют их, препятствуя повреждению тканей. Они связывают бактериальные клетки и посредством фагоцитов (макрофагов, нейтрофилов) или системы комплемента приводят к разрушению патогена и его элиминации из организма;

1.2.1.Механизм:

–секреторные IgA, взаимодействуя с бактериями, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах. Антитела и комплемент (С3b, iС3b) обволакивают бактерии и «приклеивают» их к Fc-, СR1-, CR3-, CR4-рецепторам фагоцитов, исполняя роль опсонинов вместе с другими белками, усиливающими фагоцитоз (C-реактивным белком, маннозосвязывающим лектином и др.);

–дефект синтеза антител, особенно IgG1, IgG3, а также С3-компонента комплемента и нарушение фагоцитоза значительно снижают антибактериальный эффект. Фагоциты уничтожают бактерии с помощью активных форм кислорода, NO, катионных антимикробных пептидов (включая дефенсины) и других механизмов;

–внутриклеточные возбудители (микобактерии туберкулеза, лепры и др.) могут выживать в фагоцитах с недостаточной антибактериальной активностью. Тогда включается механизм клеточного иммунитета с активацией TH1, ЦТЛ и макрофагов. Бактерии способны игнорировать механизмы иммунитета, что приводит к хронизации процесса;

1.2.2.Ускальзование бактерий:

–сущ-ют механизмы ускользания бактерий от иммунного надзора и ингибирования ими врожденного и адаптивного иммунитета. Бактерии и их протеазы могут приводить к деградации компонентов системы комплемента, а также антител. Капсула бактерий препятствует распознаванию их антителами (опсонизации) и последующему фагоцитозу;

–гликолипиды M.Tuberculosis защищают бактериальную клетку от агрессивной среды фаголизосом. Шигеллы и листерии мигрируют из фагосомы до образования фаголизосомы. Сальмонеллы способны разрушать антимикробные пептиды; иерсинии могут индуцировать выработку IL-10, что приводит к ингибированию иммунных механизмов; гонококки способны инактивировать пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов. Таким образом, при активации врожденного, затем адаптивного иммунитета происходит элиминация патогенных микроорганизмов, но возможна и хронизация инфекционного процесса. В таком случае бактериальные антигены могут приводить к иммунопатологии (аутоиммунные заболевания, вторичный иммунодефицит);

2.Противовирусный иммунитет:

2.1.Вступление:

–первым барьером, с которым сталкиваются вирусы – кожные покровы и слизистые оболочки организма. В случае нарушения их целостности активируются механизмы врожденного иммунитета. На этом этапе инфекции вирусу противостоят секреторные компоненты врожденного иммунитета, в частности компоненты системы комплемента и антимикробные пептиды (D-дефенсины ингибируют репродукцию некоторых вирусов, а кателицидин и другие разрушают оболочки вирусов);

–если вирусы проникли в клетки, происходит выработка инфицированными клетками интерферонов первого типа (IFN-α и IFN-β). Гибель инфицированных клеток сопровождается выделением эффекторных молекул (цитокинов, медиаторов воспаления), хемокинов и антигенов, вызывающих миграцию в очаг первичной инфекции клеток врожденного иммунитета;

–первыми мигрируют нейтрофилы, далее – макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки. Особое значение для сдерживания вирусов (в первые дни после заражения) имеет вируцидная ф-я NK-клеток и активированных макрофагов. Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование НК-т и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов MHC (HLA);

–важными участниками являются дендритные клетки, способные продуцировать при вирусной инфекции большое кол-во интерферонов первого типа. Интерфероны первого типа действуют неизбирательно, блокируя синтез не только вирусных, но и клеточных РНК и белков, что способствует гибели зараженной клетки. Интерферон второго типа (IFN-γ) активирует NK-клетки, макрофаги и ЦТЛ, способствуя более эффективному уничтожению вирусинфицированных клеток и запуская микробоцидные механизмы макрофагов, вызывающие гибель внутриклеточных патогенов;

–если компоненты врожденного иммунитета не справляются с вирусной инфекцией, то происходит развитие клеточного и гуморального звеньев адаптивного иммунитета (появление ЦТЛ и противовирусных антител). 2.2.Антительная защита организма:

–существенна только против внеклеточно расположенных вирусов. Слизистые оболочки защищены от вирусов секреторными IgA-/IgM-антителами, которые, окружая вирионы, препятствуют их адсорбции на эпителиоцитах. Действие антител (IgG, IgM), помимо нейтрализации внеклеточных вирусов, состоит в том, что они способствуют разрушению инфицированных клеток, активируя систему комплемента;

–в результате активации комплемента происходят сборка его мембраноатакующего комплекса и лизис зараженных клеток. Антитела также участвуют в феномене антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности в результате связывания NK-клеток с Fc-фрагментом антител, покрывающих инфицированную клетку, что приводит к её разрушению с помощью перфорин-гранзимного механизма; 2.3.Механизмы противовирусной защиты:

–включают цитотоксическое действие CD8+ Т-лимфоцитов (ЦТЛ), распознающих вирусные пептиды в комплексе с MHC I класса на поверхности инфицированных вирусом клеток. ЦТЛ представляют собой основные клетки для осуществления в организме противовирусного иммунологического надзора. При большинстве вирусных инфекций спе-

цифические ЦТЛ появляются через 3-4 дня после инфицирования, а пик их кол-ва наблюдается к 7-10-му дню. ЦТЛ скапливаются в очагах размножения вирусов и разрушают инфицированные клетки. В месте взаимодействия с клеткой-мишенью, посредством экзоцитоза продуцируются перфорины и гранзимы. Перфорины на поверхности клетки-мишени формируют поры, через которые в клетку устремляется вода, в результате чего клетка гипергидратируется и гибнет. Через образовавшиеся поры в клетку-мишень также поступают гранзимы, вызывающие фрагментацию ДНК клетки и деградацию вирусной ДНК; 2.4.Защитные механизмы вирусов:

–развитие вирусной инфекции сопряжено с подавлением защитных механизмов. Так, иногда макрофаги становятся клетками, в которых происходит размножение вирусов и их распространение по организму. Многие вирусы способны ингибировать факторы защиты организма. Например, вирус простого герпеса ингибирует презентацию собственных антигенов на инфицированных клетках. Аденовирусы в борьбе с защитными силами организма используют молекулярные механизмы подавления экспрессии молекул MHC I класса на поверхности инфицированных клеток;

–ряд вирусов могут подавлять систему комплемента. Так, вирус коровьей оспы секретирует белки, соединяющиеся с С4b-компонентом комплемента, ингибируя классический путь активации комплемента; вирус простого герпеса содержит гликопротеин,соединяющийся с С3b-компонентом комплемента, ингибируя классический и альтернативный пути активации комплемента;

–многие вирусы избегают иммунной атаки в результате высокой антигенной изменчивости (результат мутаций), что присуще вирусам гриппа, риновирусам и ВИЧ;

–вирусы могут уклоняться от иммунных механизмов путем встраивания своего генома в геном клетки-хозяина, без экспрессии на поверхности инфицированных клеток своих антигенов. Это делает вирус иммунологически невидимым и позволяет ему персистировать в организме. Вирусы гепатита В, герпес-вирусы могут находиться в латентном состоянии годы и только при определенных ситуациях вызывать соответствующую симптоматику;

98. Механизмы противогельминтного, противоопухолевого и трансплантационного иммунитета.

1.Противогельминтовый иммунитет:

–при глистных инвазиях отмечаются высокий уровень IgE, эозинофилия и мастоцитоз. Активированные CD4+ TH2- хелперы продуцируют интерлейкины, стимулирующие продукцию IgE (IL-4) и привлечение эозинофилов (IL-5), участвующие в уничтожении гельминтов;

–большинство гельминтов обитает в кишке, куда секретируется более 99% IgE. Эозинофилы взаимодействуют с гельминтами через Fc-фрагмент IgE, окружающих гельминт. В результате эозинофилы активируются и высвобождают токсичные для паразитов основной щелочной белок, пероксидазу и эозинофильный катионный белок. К Fc-фрагмен- ту IgE также прикрепляются и дегранулируют тучные клетки слизистой оболочки кишки;

–гистамин, продуцируемый тучными клетками, способствует констрикции гладких мышц стенки кишки, что усиливает перистальтику и выброс гельминтов. Медиаторы тучных клеток также привлекают эозинофилы к очагу первичной воспалительной реакции;

2.Противоопухолевый иммунитет:

–особенностью противоопухолевого иммунитета является низкая иммуногенность раковых клеток, их слабые антигенные отличия от нормальных клеток;

–опухольассоциированные антигены представлены раково-эмбриональными антигенами, продуктами онкогенов, особыми вирусными антигенами, гиперпродуцируемыми нормальными белками; 2.1.Механизм:

–угнетают противоопухолевый иммунитет TH2, стимулированные опухольассоциированными антигенпредставляющими клетками, и миелоидными клетками-супрессорами;

–увеличение и активация регуляторных T-лимфоцитов (TReg) среди опухольинфильтрующих лимфоцитов (TIL – tu- mor-infiltrating lymphocytes) также угнетает противоопухолевый иммунитет. Вместе эти типы клеток генерируют в

опухолевое окружение такие иммуносупрессорные цитокины, как трансформирующий фактор роста-E (ТФР-E), интерлейкины (IL-10) и др.;

–антитела, соединяясь с антигенными детерминантами на опухолевых клетках, экранируют их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов. Основную роль в противоопухолевом иммунитете играют компоненты клеточного иммунитета (активированные макрофаги, ЦТЛ, NK- и NKT-клетки);

–опухолевый антиген распознается антигенпредставляющими клетками (дендритными клетками и макрофагами) и через TH1 представляется наивным CD8+ T-лимфоцитам, дифференцирующиеся в иммунные цитотоксические CD8+ T-лимфоциты, разрушающие опухолевую клетку-мишень;

–однако механизм представления антигена часто нарушается, нет достаточного уровня ФНО, интерферонов, IL-2 и других цитокинов. Опухоли запускают феномен «ускользания» от иммунитета. Уменьшение экспрессия MHC на опухолевых клетках ведет к отмене распознавания опухоли;

3.Трасплантационный иммунитет:

–после пересадки органов или тканей (почки, сердце, печень) развивается иммунный ответ организма хозяина на трансплантат, вплоть до его отторжения (реакция отторжения трансплантата – «хозяин против трансплантата»);

–в случае трансплантации иммунокомпетентных тканей (костный мозг, стволовые клетки крови) развивается как реакция «хозяин против трансплантата», так и реакция «трансплантант против хозяина» (лимфоциты донора атакуют ткани реципиента). Реакцию отторжения можно избежать или уменьшить подбором трансплантата к тканям реципиента по антигенам гистосовместимости – HLA, поэтому их называют трансплантационными антигенами; 3.1.Типы отторжения:

–сверхострое отторжение развивается на 1-5-е сутки после трансплантации органа (например, печени). Обусловлено наличием антител, появившихся в результате переливания крови или беременности;

–острое отторжение трансплантата развивается в интервале от 5 до 30 дней, а хроническое отторжение – через 6 месяцев и более. Острое и хронической отторжение трансплантата происходят в результате активации клеточного иммунитета: CD8+ цитотоксические T-лимфоциты, узнавая несвойственные им антигены трансплантата, атакуют его. В отторжении участвуют и NK-клетки. Активированные TH2 участвуют в развитии гуморального иммунитета, стимулируя B-лимфоциты к антителообразованию. Оставшиеся в пересаженном органе «лейкоциты-пассажиры» могут в качестве антигенпредставляющих клеток стимулировать CD4+ T-хелперы и CD8+ T-лимфоциты реципиента. Таким образом, T-лимфоциты реципиента распознают антигены трансплантата, представляемые донорскими АПК (антигенпредставляющая клетка);

–кроме прямого распознавания антигенов трансплантата, существует непрямое распознавание. Непрямое распознавание антигенов трансплантата осуществляют антигенпредставляющие клетки реципиента, представляющие T-лим- фоцитам антигены трансплантата в комплексе с собственными молекулами MHC;

3.2.Преодоление реакции «хозяин против трансплантата» и наоборот:

–типирование донора и реципиента по MHC осуществляют с помощью микроцитотоксического теста с B-лимфоци- тами, сыворотками и комплементом, а также ДНК-типированием на основе ПЦР. Для предупреждения и лечения кризиса отторжения применяют: азатиоприн – антиметаболит синтеза белка, подавляющий индукцию ЦТЛ; кортикостероиды (преднизолон и др.), угнетающие макрофаги, T-лимфоциты, синтез цитокинов и комплемента; циклоспорин А, подавляющий синтез IL-2 T-хелперами. Для блокирования активации T-лимфоцитов применяют гуманизированные моноклональные антитела (даклизумаб и базиликсимаб) к рецептору IL-2 (CD25);

99.Механизм гиперчувствительности замедленного типа. Клинико-диагностическое значение. 1.IV тип – гиперчувствительность замедленного типа:

–обусловлена макрофагами и TH1-лимфоцитами, отвечающими за стимуляцию клеточного иммунитета;

–развивается главным образом через 1-3 сут после повторного воздействия аллергена: происходит уплотнение и воспаление ткани в результате ее инфильтрации T-лимфоцитами и макрофагами. В фазу сенсибилизации поступивший

антиген, связавшийся с белками организма, процессируется и презентируется дендритной клеткой T-хелперу (TH0), который формирует клон воспалительных TH1;

–при повторном поступлении антигена (эффекторная фаза) происходит повторная его презентация TH1, который, активируясь, продуцирует хемокины и IFN-γ, соответственно привлекающие и активирующие макрофаги;

–активированные макрофаги секретируют цитокины, в том числе ФНО-D – ключевой фактор в формировании гранулем. Феномен вызывается CD4+ T-лимфоцитами (субпопуляция TH1) и CD8+ T-лимфоцитами, которые секретируют цитокины (IFN-γ), активирующие макрофаги, и индуцируют воспаление (ФНО-D);

1.1.Клинические проявления:

–при ГЗТ повреждение ткани происходит в результате действия продуктов активированных макрофагов, таких как гидролитические ферменты, реактивные промежуточные продукты кислорода, оксид азота и провоспалительные цитокины;

–эндотелиальные клетки сосудов в условиях повреждения экспрессируют поверхностные белки в виде молекул адгезии и MHC II. При хронической ГЗТ часто образуется фиброз как результат секреции цитокинов и факторов роста макрофагов;

–многие органоспецифические аутоиммунные болезни являются результатом ГЗТ, индуцированной аутореактивными T-лимфоцитами;

1.1.1.Болезни и проявления:

Например, при инсулинзависимом сахарном диабете инфильтраты лимфоцитов и макрофагов найдены вокруг островков Лангерганса поджелудочной железы; происходит разрушение инсулинпродуцирующих β-клеток, что обуславливает дефицит инсулина; Лекарства, косметические препараты, низкомолекулярные в-ва (гаптены) могут соединяться с белками тканей, обра-

зуя комплексный антиген с развитием контактной ГЗТ; Инфекционные болезни (бруцеллез, туляремия, туберкулез, токсоплазмоз и др.) сопровождаются развитием ГЗТ, по-

этому при диагностике используют кожно-аллергические пробы с аллергенами возбудителей: туберкулинами, лепромином, бруцеллином, тулярином, токсоплазмином и др.; 1.2.Лабораторная диагностика:

–включает постановку кожных тестов;

–Применяют внутрикожные тесты с аллергенами микробов (с туберкулином, бруцеллином, токсоплазмином). Реакция оценивается через 24-48 ч. Возможно гистологическое изучение кожи;

100.Аллергические пробы, их сущности, применение.

1.Аллергические пробы:

1.1.Вступление:

–биологические реакции для диагностики ряда заболеваний, основанные на повышенной чувствительности организма, вызванной аллергеном;

–при инфекционных заболеваниях за счёт активации клеточного иммунитета развивается повышенная чувствительность организма к возбудителям и продуктам их жизнедеятельности. На этом основаны аллергические пробы, используемые для диагностики бактериальных, вирусных, протозойных инфекций, микозов и гельминтозов; 1.2.Основная часть:

–обладают специфичностью, но нередко они бывают положительными у переболевших и привитых. Все аллергические пробы подразделяют на две группы — пробы invivo и invitro;;

1.2.1.К первой группе (invivo):

–относятся кожные пробы, осуществляемые непосредственно на пациенте и выявляющие аллергию немедленного (через 20 мин) и замедленного (через 24 – 48 ч) типов;

1.2.2.Аллергические пробы invitro:

–основаны на выявлении сенсибилизации вне организма больного;

–применяются тогда, когда нельзя произвести кожные пробы, либо в тех случаях, когда кожные реакции дают неясные результаты;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

1.3.Механизмы:

–для проведения аллергических проб используют аллергены – диагностические препараты, предназначенные для выявления специфической сенсибилизации организма. Инфекционные аллергены, используемые в диагностике инфекционных заболеваний, представляют собой очищенные фильтраты бульонных культур, реже взвеси убитых микроорганизмов или АГ, выделенные из них;

2.Кожные пробы:

2.1.Инфекционные аллергены:

–вводят, как правило, внутрикожно/накожно, путем втирания в участки кожи. При внутрикожном способе в среднюю 1/3 передней поверхности предплечья специальной тонкой иглой вводят 0,1 мл аллергена. Через 28-48 ч оценивают результаты реакции ГЗТ, определяя на месте введения размеры папулы; 2.2.Неинфекционные аллергены:

–(пыльца растений, бытовая пыль, пищевые продукты, лекарственные и химические препараты) вводят в кожу уколом (прик-тест), накожно путем скарификации и втирания или внутрикожной инъекцией разведенного р-ра аллергена;

–в качестве «–» контроля используют ИХН (изотонического р-ра NaCl), в качестве «+» – р-р гистамина. Результаты учитывают в течение 20 мин (ГНТ - Гиперчувствительность немедленного типа) по величине папулы (иногда до 20 мм в диаметре), наличию отека и зуда. Внутрикожные пробы ставят в случае отрицательного или результата приктеста;

–кожные пробы на наличие ГЗТ широко применяют для выявления инфицированности людей микобактериями туберкулеза (проба Манту), возбудителями бруцеллеза (проба Бюрне), лепры (реакция Митсуды), туляремии, сапа, актиномикоза, дерматомикозов, токсоплазмоза, некоторых гельминтозов и др.;

3.Пробы invitro:

–методы исследования безопасны для больного, достаточно чувствительны, позволяют количественно оценить уровень аллергизации организма;

–разработаны тесты для определения сенсибилизации, основанные на реакциях Т- и B-лимфоцитов, тканевых базофилов, выявлении общих специфических IgE в сыворотке крови и др. К ним относятся реакции торможения миграции лейкоцитов и бласт-трансформации лимфоцитов, специфическое розетко-образование, базофильный тест Шелли, реакция дегрануляции тканевых базофилов, аллергосорбентные методы (определение IgE в сыворотке крови); 3.1.Реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ):

–основана на подавлении миграции моноцитов и других лейкоцитов под действием медиаторов, вырабатываемых сенсибилизированными лимфоцитами, в присутствии специфического аллергена; 3.2.Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТ):

–в основе этой реакции лежит способность нормальных лимфоцитов периферической крови вступать в митоз и превращаться в бластные формы при культивировании их invitro под действием специфических факторов – аллергенов и неспецифических стимуляторов митогенеза – митогенов (фитогемагглютинин, конканавалин А, липополисахариды и др. в-ва); 3.3.Реакция специфического розеткообразования:

–розетки – характерные образования, возникающие invitro в результате прилипания эритроцитов к поверхности иммунокомпетентных клеток. Розеткообразование может происходить спонтанно, поскольку Т-лимфоциты человека содержат рецепторы к эритроцитам барана. Спонтанное розеткообразование здоровых людей составляет 52 – 53% и служит показателем функционального состояния Т-лимфоцитов. Этот феномен воспроизводится также и в том случае, если используют эритроциты, на которых фиксированы соответствующие аллергены; 3.4.Реакция дегрануляции тканевых базофилов:

–методика основана на том, что под действием аллергена происходит дегрануляция тканевых базофилов крысы, предварительно сенсибилизированных цитофильными AT из сыворотки крови больного;

3.5.Базофильный тест Шелли:

–известно, что базофильные гранулоциты человека или кролика также дегранулируются в присутствии сыворотки больного и аллергена, к которому чувствителен данный пациент;

3.6.Определение антител класса IgE invitro:

–лабораторная диагностика заболеваний, в основе которых лежит ГНТ, основана на определении аллергенспецифических IgE анти-IgE;

–при использовании радиоактивной метки метод носит название радиоаллергосорбентного теста (PACT), но чаще в качестве метки используют фермент или флюоресцирующее в-во (ФАСТ). Время анализа – 6-7 часов. Принцип метода: фиксированный аллерген инкубируют с сывороткой крови больного; находящиеся в сыворотке специфические IgE-анти-IgE связываются с аллергеном и, таким образом, остаются фиксированными на основе и могут вступать в специфическое взаимодействие с добавляемыми мечеными анти-IgE;

101.Гиперчувствительность немедленного типа. Механизмы возникновения, клиническая значимость. 1.Гиперчувствительность немедленного типа:

–обусловлена антителами (IgE, IgG, IgM) против аллергенов. Она развивается через несколько минут/часов после воздействия аллергена: расширяются сосуды, повышается их проницаемость, развиваются зуд, бронхоспазм, сыпь, отеки. Поздняя фаза ГНТ дополняется действием продуктов эозинофилов и нейтрофилов;

–относятся I, II и III типы гиперчувствительности (по Ф. Джеллу и Р. Кумбсу): I тип – анафилактический, обусловленный главным образом действием IgE, реже IgG4; II тип – цитотоксический, вызванный участием IgG, IgM в цитолитических реакциях; III тип – иммунокомплексный, развивающийся при образовании иммунного комплекса IgG, IgM с антигенами;

2.I тип гиперчувствительности – анафилактический:

–первичное поступление аллергена вызывает продукцию плазмоцитами IgE, IgG4; 2.1.Механизм:

–аллергены, поступившие в организм, встречаются с антигенпредставляющими дендритными клетками, мигрирующими в лимфатические узлы, и выставляющие переработанные антиген-пептиды на свою поверхность вместе с MHC II для взаимодействия с наивными T-хелперами (TH0), дифференцирующиеся в TH2;

–после взаимодействия B-лимфоцитов с TH2 происходит процесс антителообразования плазматическими клетками. Выработку IgE-антител стимулируют интерлейкины, выделяемые TH2 (IL-4,10,13), а угнетают – IFN-γ и IL-2, выделяемые TH1;

–синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-рецепторам базофилов крови и тучных клеток слизистых оболочек. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестная сшивка FcHRI антигеном), вызывающие проникновение Са2+ внутрь клеток и их дегрануляцию;

–из гранул базофилов и тучных клеток в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы: вазоактивные амины (гистамин), протеогликаны (гепарин), липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины и тромбоцитактивирующий фактор – PAF), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза) и цитокины (IL-3,4,5,6,13, ГМ-КСФ, ФНО-D). Гистамин, лейкотриен D и простагландины способствуют активному сокращению гладких мышц;

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------

–гиперчувствительность I типа – пример воспалительной реакции, вызванной определенным антигеном/аллергеном. В качестве специфической терапии при аллергической патологии следует выделить аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ). При этом происходит введение постепенно увеличивающейся концентрации аллергенов пациенту, страдающему IgE-опосредованной аллергией, для устранения симптомов заболеваний, возникающих при контакте с этим причинно-значимым аллергеном;

2.2.Клинические проявления гиперчувствительности I типа:

–обычно протекают на фоне атопии;

2.2.1.Атопия:

–наследственная предрасположенность к развитию ГНТ (Гиперчувствительность немедленного типа), обусловленная повышенной выработкой IgE-антител к аллергену, повышенным кол-вом Fc-рецепторов для этих антител на тучных клетках, особенностями распределения тучных клеток и повышенной проницаемостью тканевых барьеров;

–системным проявлением этого типа служит анафилактический шок (системная анафилаксия) – острое, практически мгновенное возникновение аллергии, обусловленное IgE-антителами и высвобождающимися медиаторами;

–процесс протекает быстро с развитием коллапса, отеков, спазма гладкой мускулатуры; нередко заканчивается смертью;

–анафилактический шок чаще возникает при введении лекарственных препаратов, сывороток крови, рентгеноконтрастных в-в и т.д., а также при укусах или ужалении насекомыми и как реакция на пищевые или пыльцевые аллергены;

–к другим проявлениям гиперчувствительности I типа относят следующие:

2.2.2.Аллергическая крапивница:

–увеличивается проницаемость сосудов, кожа краснеет, появляются пузыри, зуд;

2.2.3.Ангиоэдема:

–отек подкожных и субмукозных тканей; часто сочетается с крапивницей;

2.2.4.Аллергический ринит или риноконъюнктивит:

–развивается отек, раздражается слизистая;

2.2.5.Поллиноз (сенная лихорадка):

–аллергия к пыльце растений, для которой характерны вазомоторные проявления слизистых оболочек (ринит, конъюнктивит) и бронхоспазм;

3.II тип гиперчувствительности – цитотоксический (цитолитический):

–эндогенные антигены или экзогенные хим-в-ва, лекарственные препараты (гаптены), прикрепленные к мембранам клеток, могут вызвать образование антител против них и привести ко II типу гиперчувствительности;

–антигены, расположенные на клетках, «узнаются» антителами классов IgG, IgM. При взаимодействии типа клетка– антиген–антитело происходит активация комплемента и разрушение клетки по 3-ем направлениям: комплемент-за- висимый цитолиз, фагоцитоз и антителозависимая клеточная цитотоксичность; 3.1.Комплемент-зависимый цитолиз (цитолиз, опосредованный комплементом):

–антитела взаимодействуют с антигенами различных в-в, лекарств на поверхности клеток-мишеней. Затем к Fc-фраг- менту антител присоединяется комплемент (С), активирующийся по классическому пути с образованием анафилатоксинов (C5a- и C3a-компонентов) и мембраноатакующего комплекса, состоящего из компонентов С5–9;

–мембраноатакующие комплексы комплемента вызывают комплементзависимый цитолиз клетки; 3.2.Фагоцитоз:

–фагоциты могут поглощать и/или разрушать опсонизированные антителами и комплементом (C3b) клетки-мишени, содержащие антиген; 3.3.Антителозависимая клеточная цитотоксичность:

–лизис NK-клетками клеток-мишеней. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней. Уничтожение клетки-мишени происходит с помощью перфоринов и гранзимов NK-клеток;

3.4.Клинические проявления:

–по II типу гиперчувствительности развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения, аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм;

3.4.1.Аутоиммунную гемолитическую анемию:

–вызывают антитела против Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации комплемента и фагоцитоза;

3.4.2.Лекарственно-индуцируемые гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения:

–сопровождаются появлением антител против лекарства-гаптена и цитолизом клеток, содержащих этот антиген;

3.4.3.Вульгарную пузырчатку (в виде пузырей на коже и слизистой оболочке):

–вызывают аутоантитела против молекулы межклеточной адгезии;

3.4.4.Синдром Гудпасчера:

–в виде нефрита в сочетании с кровоизлияниями в легких вызывают аутоантитела против базальной мембраны клубочковых капилляров и альвеол;

3.4.5.Злокачественная миастения:

–сопровождается выраженной слабостью, образованием антител (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости;

4.III тип гиперчувствительности – иммунокомплексный:

–основан на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген–антитело + комплемент) с участием IgG, реже – IgM. Первичными компонентами III типа гиперчувствительности являются растворимые иммунные комплексы антиген–антитело и комплемент (анафилатоксины C5a, C4a, C3a). При избытке антигенов или недостатке комплемента иммунные комплексы откладываются на структурах, имеющих Fc-рецепторы. Повреждения вызваны тромбоцитами, нейтрофилами, иммунными комплексами, комплементом. Привлекаются провоспалительные цитокины, включая ФНО-D и хемокины. В поздних стадиях в процесс вовлекаются макрофаги;

4.1.Клинические проявления:

–реакция может быть общей (например, сывороточная болезнь) или вовлекать отдельные органы, ткани, включая кожу (системная красная волчанка, реакция Артюса), почки (волчаночный нефрит) или другие органы;

–реакция может быть обусловлена многими микробами;

–развивается через 3-10 ч после экспозиции антигена, как в реакции Артюса;

–антиген может быть экзогенный (хронические бактериальные, вирусные, грибковые или протозойные инфекции) или эндогенный, как при системной красной волчанке;

4.1.1.Сывороточная болезнь:

–происходит при введении высоких доз антигена, например лечебной лошадиной противостолбнячной сыворотки;

–через 6-7 дней в крови появляются антитела против лошадиного белка, которые, взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы, откладывающиеся в стенках кровеносных сосудов и тканях. Развиваются системные васкулиты, артриты (отложение комплексов в суставах), нефрит (отложение комплексов в почках);

4.1.2.Реакция Артюса:

–развивается при повторном внутрикожном введении антигена, который локально образует иммунные комплексы с ранее накопившимися антителами. Проявляется отеком, геморрагическим воспалением и некрозом;

102.Аллергия. Понятие об аллергене. Типы аллергических реакций. 1.Аллергия:

–специфическая повышенная неадекватная реакция иммунной системы на повторное проникновение антигена/аллергена в организм. В аллергических реакциях на антиген/аллерген выделяют иммунную фазу (взаимодействие иммунных клеток с антигеном), патохимическую фазу (продукция медиаторов аллергии, эффекторных клеток и цитокинов) и патофизическую фазу клинических проявлений (кожные высыпания, отек, зуд, удушье и др.). Аллергия проявляется по IgE-зависимому типу и может сочетаться с различными механизмами гиперчувствительности;

2.Аллергены:

–антигены, способные вызвать аллергические реакции. Аллергены классифицируют по пути проникновения в организм (пищевые, контактные, парентеральные – при укусах насекомых, аэроаллергены – вдыхаемые компоненты клещей, споры грибов и др.), по источнику (аллергены животных, пыльцы, пищевые и др.) и т.д. Аллергены пыльцы

растений разнообразны и для каждого региона существует свой «график пыления». Так, в средней полосе известно 3 пика пыления растений: весенний (пыление деревьев), летний (пыление злаков), летне-осенний (пыление сорных трав);

–наибольшей аллергенностью среди продуктов питания обладают молоко, яйца, рыба, мед, ананасы, земляника и многие другие. Для них свойственны перекрестные реакции. Сильными аллергенами являются аллергены домашней пыли (основной компонент – клещи семейства Pyroglyphidae). Химические компоненты (к примеру, лекарственные препараты или промышленные аллергены) могут также вызывать аллергические реакции;

3.Типы аллергических реакций:

3.1.I тип гиперчувствительности – анафилактический:

3.1.1.Механизм:

–аллергены, поступившие в организм, встречаются с антигенпредставляющими дендритными клетками, мигрирующими в лимфатические узлы, и выставляющие переработанные антиген-пептиды на свою поверхность вместе с MHC II для взаимодействия с наивными T-хелперами (TH0), дифференцирующиеся в TH2;

–после взаимодействия B-лимфоцитов с TH2 происходит процесс антителообразования плазматическими клетками. Выработку IgE-антител стимулируют интерлейкины, выделяемые TH2 (IL-4,10,13), а угнетают – IFN-γ и IL-2, выделяемые TH1;

–синтезированные IgE прикрепляются Fc-фрагментом к Fc-рецепторам базофилов крови и тучных клеток слизистых оболочек. При повторном поступлении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестная сшивка FcHRI антигеном), вызывающие проникновение Са2+ внутрь клеток и их дегрануляцию;

–из гранул базофилов и тучных клеток в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы: вазоактивные амины (гистамин), протеогликаны (гепарин), липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины и тромбоцитактивирующий фактор – PAF), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза) и цитокины (IL-3,4,5,6,13, ГМ-КСФ, ФНО-D). Гистамин, лейкотриен D и простагландины способствуют активному сокращению гладких мышц;

3.1.2.Клинические проявления гиперчувствительности I типа:

–обычно протекают на фоне атопии; А)Атопия:

–системным проявлением служит анафилактический шок (системная анафилаксия) – острое, мгновенное возникновение аллергии, обусловленное IgE-антителами и высвобождающимися медиаторами;

–процесс протекает быстро с развитием коллапса, отеков, спазма гладкой мускулатуры; нередко заканчивается смертью;

–анафилактический шок чаще возникает при введении лекарственных препаратов, сывороток крови, рентгеноконтрастных в-в и т.д., а также при укусах или ужалении насекомыми и как реакция на пищевые или пыльцевые аллергены;

–к другим проявлениям гиперчувствительности I типа относят следующие: Б)Аллергический ринит или риноконъюнктивит:

–развивается отек, раздражается слизистая; В)Поллиноз (сенная лихорадка):

–аллергия к пыльце растений, для которой характерны вазомоторные проявления слизистых оболочек (ринит, конъюнктивит) и бронхоспазм;

Г)Бронхиальная астма (атопическая форма – IgE-зависимая):

–развиваются воспаление, бронхоспазм, усиливается секреция слизи в бронхах; Д)Пищевая аллергия:

–повышенная чувствительность человека к определенным продуктам питания; развиваются тошнота, диарея, зуд; Е)Лекарственная аллергия:

–иммунопатологическая реакция организма на лекарственные средства и продукты их превращения в организме;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------