2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Mikrobiologia

3.В-лимфоциты:

–основная функция – выработка иммуноглобулиновых молекул – антител. На поверхности присутствует В-клеточ- ный рецептор (В-cell receptor – BCR), представленный комплексом мономера IgM, IgD и IgE, с которых происходит передача сигнала внутрь клетки; 3.1.Дифференцировка В-лимфоцитов:

–проходит в две стадии: антигеннезависимая стадия, проходящая в костном мозге, и антигензависимая – в периферических лимфоидных органах. В костном мозге происходит дифференцировка В-лимфоцитов по схеме:

Стволовая клетка Про-В-клетка Пре-В-клетка Незрелая В-клетка Зрелый наивный В-лимфоцит, выходящий из костного мозга;

–важные процессы, протекающие в костном мозге – формирование В-клеточного рецептора, а также (–) и (+) селекция (удалление клонов В-лимфоцитов, связавшие белки собственных тканей);

–созревшие наивные В-лимфоциты покидают костный мозг и циркулируют по периферическим лимфоидным органам; 3.2.Механизм:

3.2.1.Часть I.

–встречая антиген, В-лимфоциты исполняют роль антигенпредставляющей клетки, взаимодействующей с T-хелпе- ром;

–В-лимфоциты получают антиген при его рецептор-опосредованном поглощении или от фолликулярных дендритных клеток, несущих иммунные комплексы антиген–антитело–комплемент (C3d). B-лимфоцит играет роль антигенпредставляющей и антителообразующей клетки т.е. BCR распознает антиген, а клетка поглощает его;

–после встраивания поглощенного антигена в MHC II класса B-лимфоцит выставляет образовавшийся комплекс на поверхность и представляет его наивному T-хелперу (TH0) – предшественнику TH2. TH2 взаимодействует своим рецептором (TCR) и корецептором CD4 с комплексом «антиген/MHC II класса B-лимфоцита»;

3.2.2.Часть II.

–кроме этого комплекса на поверхности T- и B-лимфоцитов взаимодействуют дополнительные пары молекул, необходимые для взаимной активации (CD40+CD40L, CD80/86+CD28 и молекулы адгезии);

–так, TH2-хелперы экспрессируют CD40-лиганд, связывающийся с CD40 на B-лимфоците, и клетки активируются образовавшимся комплексом CD40+CD40L;

3.2.3.Часть III.

–происходит пролиферация B-лимфоцитов. Под влиянием интерлейкинов (IL-4,5,6,10), образуемых TH2, происходит переключение иммуноглобулиновых генов B-лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины различных классов; 3.3.Субпопуляции:

3.3.1.Популяция BI:

–продуцирует нормальные, или естественные, антитела (в основном IgM) и располагается в перитонеальной и плевральной полостях (небольшое количество их находится в селезенке и лимфатических узлах);

–представлена двумя разновидностями: BIа (CD5+) и BIb (CD5–);

3.3.2.B-лимфоциты маргинальных зон – BMZ-лимфоцитов:

–продуцируют антитела против продуктов распада клеток организма и против микробных антигенов;

–быстро (через сутки) запускают синтез перекрестно реагирующих противо микробных IgM. Пусковым моментом их активации является взаимодействие антигенов (в том числе микробов-комменсалов кишечника) с сигнальными рецепторами (TLR), но не с BCR;

80.Иммунокомпетентные клетки; Т- и В-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки. 1.Иммунокомпетентные клетки:

–относятся макрофаги и лимфоциты. Эти клетки участвуют в инициации и развитии всех звеньев адаптивного иммунного ответа;

2.Макрофаги и моноциты:

2.1.Образование:

–объединяются в систему мононуклеарных фагоцитов, участвующих в развитии воспалительных реакций, совместно с нейтрофилами;

–являются основными фагоцитарными клетками;

–предшественники макрофагов – моноциты. Поступая из кровотока в ткань, моноциты формируют популяцию тканевых макрофагов: макрофаги соединительной ткани (гистиоциты), звездчатые клетки печени (купферовские клетки); остеокласты костной ткани, альвеолярные, плевральные и перитонеальные макрофаги, а также синовиальные клетки (тип А) и др.; 2.2.Функция:

–фагоцитируют микробы и/или компоненты разрушенных клеток и разлагают их с помощью ферментов и токсических кислородных радикалов;

–являются продуцентами провоспалительных цитокинов, интерферонов, хемокинов и других эффекторных молекул. Среди многочисленных рецепторов макрофагов и моноцитов выделяют рецепторы-мусорщики, маннозные рецепто-

ры и TLR;

–активация характеризуется усилением выработки активных форм кислорода (H2O2, супероксиданион O2–, ОH–, гипохлорид OCl–), генерацией NO, изменением активности ряда ферментов, повышением фагоцитарной активности, увеличением синтеза цитокинов и молекул, участвующих в презентации антигена Т-лимфоцитам;

–продуцируют эффекторные молекулы: фактор некроза опухоли (ФНО-D), интерлейкины (IL-1,6,8,12,18), интерфе-

роны (IFN-α, IFN-β) и др.;

2.2.1.ФНО-α:

–основной продукт макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров;

–в норме концентрация очень низка, однако резко возрастает при вирусных и бактериальных заболеваний;

2.2.2.IL-12:

–стимулирует цитотоксичность макрофагов, индуцирует выработку IFN-γ Т-лимфоцитами и естественными киллерами, участвует в дифференцировке наивных T-хелперов;

2.3.Классификация:

–выделяют два варианта макрофагов: М1- и М2-макрофаги, которые находятся в состоянии баланса.

–реакции воспаления, выработка эффекторных молекул и другие ф-и, связаны в основном с М1-макрофагами;

–известна альтернативная активация М2-макрофагов, участвующих в реакциях угнетения иммунных механизмов через выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10, ТФР-β) и других факторов. Таким образом, в организме в норме существует некоторый баланс М1- и М2-макрофагов. При гиперактивации М1 или М2 происходит смещение баланса в сторону гипервоспаления или иммуносупрессии соответственно;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

3.Т-лимфоциты:

–в зависимости от корецепторных молекул разделяют на 2 группы: Т-хелперы обозначаются как TH/CD4+ – Т-лимфо- циты содержат на своей поверхности молекулу CD4; и цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ/CD8+ Т-лимфоциты (содержат молекулу CD8);

–среди основных ф-й Т-хелперов можно выделить продукцию цитокинов, регулирующие иммунные процессы. Также за счет Т-хелперов происходит координация клеточного и гуморального адаптивного иммунитета;

–соотношение Т-хелперов и ЦТЛ в крови составляет 2:1. При патологии данное соотношение может сдвигаться, к примеру при инфекции, вызванной ВИЧ, преобладают ЦТЛ; 3.1.Дифференцировка Т-лимфоцитов:

–Т-лимфоциты дифференцируются из общего лимфоидного предшественника и мигрируют из костного мозга в тимус, где они называются тимоцитами. Затем происходит пролиферация.;

–подразделяют на антигеннезависимую и антигензависимую. В тимусе происходят основные процессы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов. Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы;

–в ходе дифференцировки в тимусе Т-лимфоциты созревают и мигрируют из кортикальной зоны в медуллярную, при этом маркерный состав меняется, сначала появляются двойные (–) клетки (CD4–CD8–), далее – двойные (+) клетки (CD4+CD8+), а при выходе из тимуса – одинарные позитивные Т-лимфоциты (CD4+CD8–/CD4–CD8+);

–один из важнейших процессов, происходящих в тимусе – дифференцировка Т-клеток и формирование CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, которые при выходе на периферию способны распознавать антиген;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

–Т-лимфоциты, проходящие дифференцировку в тимусе, претерпевают позитивную и негативную селекцию;

3.1.1.Позитивная селекция:

–проходит в коре тимуса, при этом двойные позитивные. Происходит первое взаимодействие рецепторного комплекса с молекулами MHC, если тимоцит распознал собственную молекулу MHC, такой лимфоцит претерпевает дальнейшую дифференцировку; в противном случае – тимоцит погибает путем апоптоза;

3.1.2.Негативная селекция:

–происходит позже в медуллярном в-ве, и на этом этапе формируются клоны Т-лимфоцитов, которые не являются аутореактивными: тимоциты, которые при повторном взаимодействии с молекулами MHC активируются в ответ на собственный антиген, уходят в апоптоз; в противном случае – клоны выживают и продолжают дифференцировку;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–после антигеннезависимой дифференцировки (в тимусе) происходит антигензависимая дифференцировка. Из тимуса выходят наивные Т-лимфоциты, мигрирующие в периферические органы иммунной системы и в ткани, где и происходит двойное распознавание антигена, представленного антигенпредставляющими клетками;

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------------

3.2.Субпопуляции T-лимфоцитов:

–T-хелперы имеют T-клеточный рецептор (TCR) и корецептор CD4, участвующие в распознавании комплекса «антигенный пептид + MHC II класса антигенпредставляющих клеток»;

–ф-я Т-хелперов – продукция цитокинов, в результате взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой. Выброс цитокинов приводит к активации всех окружающих клеток;

3.2.1.Наивные T-хелперы/нулевые (TH0):

–под действием различных факторов дифференцируются на TH1, TH2, фолликулярные Т-хелперы (ТFH), TH17 и TReg;

3.2.2.TH1-лимфоциты:

–отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета;

–участвуют в иммунном воспалении по типу ГЗТ, продуцируя IFN-γ и активируя макрофаги;

–TH1-ответ стимулируется внутриклеточными возбудителями (вирусами, бактериями, грибами и простейшими). Усиливается под влиянием IL-12, выделяемого макрофагами, и IFN-γ, продуцируемого NK-клетками;

3.2.3.TH2-лимфоциты:

–отвечают за развитие гуморального иммунитета, стимулируя антителообразование В-лимфоцитами;

–TH2-ответ стимулируется внеклеточными бактериями и паразитами. Усиливается под влиянием IL-4;

3.2.4.TReg-лимфоциты:

–могут угнетать TH1 и TH2 и другие клетки, участвуя в негативной регуляции иммунного ответа;

3.2.5.TH17-лимфоциты:

–продуцируют в основном IL-17, поэтому они известны как TH17-лимфоциты;

–направляют TH1-лимфоциты к месту размножения бактерий, что сопровождается воспалением. Они также активно участвуют в аутоиммунных нарушениях, например при псориазе, способствуя гиперпролиферации кератиноцитов;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

4.В-лимфоциты:

–основная функция – выработка иммуноглобулиновых молекул – антител. На поверхности присутствует В-клеточ- ный рецептор (В-cell receptor – BCR), представленный комплексом мономера IgM, IgD и IgE, с которых происходит передача сигнала внутрь клетки; 4.1.Дифференцировка В-лимфоцитов:

–проходит в две стадии: антигеннезависимая стадия, проходящая в костном мозге, и антигензависимая – в периферических лимфоидных органах. В костном мозге происходит дифференцировка В-лимфоцитов по схеме:

Стволовая клетка Про-В-клетка Пре-В-клетка Незрелая В-клетка Зрелый наивный В-лимфоцит, выходящий из костного мозга;

–важные процессы, протекающие в костном мозге – формирование В-клеточного рецептора, а также (–) и (+) селекция (удалление клонов В-лимфоцитов, связавшие белки собственных тканей);

–созревшие наивные В-лимфоциты покидают костный мозг и циркулируют по периферическим лимфоидным органам; 4.2.Механизм:

4.2.1.Часть I.

–встречая антиген, В-лимфоциты исполняют роль антигенпредставляющей клетки, взаимодействующей с T-хелпе- ром;

–В-лимфоциты получают антиген при его рецептор-опосредованном поглощении или от фолликулярных дендритных клеток, несущих иммунные комплексы антиген–антитело–комплемент (C3d). B-лимфоцит играет роль антигенпредставляющей и антителообразующей клетки т.е. BCR распознает антиген, а клетка поглощает его;

–после встраивания поглощенного антигена в MHC II класса B-лимфоцит выставляет образовавшийся комплекс на поверхность и представляет его наивному T-хелперу (TH0) – предшественнику TH2. TH2 взаимодействует своим рецептором (TCR) и корецептором CD4 с комплексом «антиген/MHC II класса B-лимфоцита»;

4.2.2.Часть II.

–кроме этого комплекса на поверхности T- и B-лимфоцитов взаимодействуют дополнительные пары молекул, необходимые для взаимной активации (CD40+CD40L, CD80/86+CD28 и молекулы адгезии);

–так, TH2-хелперы экспрессируют CD40-лиганд, связывающийся с CD40 на B-лимфоците, и клетки активируются образовавшимся комплексом CD40+CD40L;

4.2.3.Часть III.

–происходит пролиферация B-лимфоцитов. Под влиянием интерлейкинов (IL-4,5,6,10), образуемых TH2, происходит переключение иммуноглобулиновых генов B-лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины различных классов;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

5.Антигенпрезенти́рующие клетки::

–клетки, презентирующие чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на своей поверхности. T-клетки могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов. Обычно перед экспонированием антигена антигенпрезентирующие клетки осуществляют его процессинг, включающий фрагментацию и другие превращения;

–в роли антигенпрезентирующих клеток выступают макрофаги, B-клетки и дендритные клетки;

6.Дендридные клетки:

6.1.Общее:

–отростчатые, ветвистые клетки, основные представители антигенпредставляющих клеток. Мигрируя в метса внедрения микробов, опухолевого роста или поврежденной ткани, незрелые дендритные клетки вступают в контакт с антигеном и после его поглощения начинают созревать. Зрелые дендритные клетки мигрируют в T-клеточные зоны регионарных лимфатических узлов или белой пульпы селезенки, формируя пул антигенпредставляющих дендритных клеток, активирующих наивные T-лимфоциты;

6.2.Активация клеток:

–дендритные клетки должны пройти стадию, необходимую для их активации, чтобы стать иммунногенными. Активацию дендритных клеток стимулируют паттерны (микробные продукты и др.) через паттернраспознающие рецепторы: Toll-подобные рецепторы (TLR), в результате чего синтезируются костимулирующие молекулы (CD40, CD80) и продуцируются цитокины, стимулирующие T-лимфоциты и другие клетки;

6.3.Функция:

–с помощью фагоцитоза, пиноцитоза или других процессов могут захватывать микробные патогены, разрушенные клетки, иммунные комплексы;

–далее происходит процессинг (разрушение захваченных компонентов, соединение образовавшихся антиген-пепти- дов с молекулами MHC) и презентация антиген-пептида T-лимфоцитам в комплексе с молекулой MHC-I/MHC-II. Причем существует закономерность: экзогенные антигены (антигены бактерий) подвергаются процессингу, соединяясь с молекулами MHC II, а эндогенные антигены (антигены вирусов или опухолей) – с молекулами MHC I;

81.Адаптивный иммунитет: субпопуляции лимфоцитов; CD- и MHC\HLA-антигены; антиген-распознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов.

1.Адаптивный (приобретенный) иммунитет:

1.1.Общее:

–невосприимчивость организма к антигену, приобретаемая в процессе онтогенеза в результате взаимодействия организма с этим антигеном, например при инфицировании или вакцинации;

–к клеточным факторам адаптивного иммунитета относятся различные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, которые специфически распознают любой антиген-пептид с помощью T-/B-клеточных рецепторов (TCR и BCR);

–цитотоксические Т-лимфоциты обеспечивают клеточную компоненту приобретенного иммунитета, в то время как В-лимфоциты – гуморальную (через выработку антител). Клеткам адаптивного иммунитета для активации требуется дополнительная дифференцировка; 1.2.Классификация:

–может быть активным – формируется в результате перенесенной инфекции или вакцинации, и пассивным, приобретаемый при введении препаратов иммунных сывороток или иммуноглобулинов, содержащих антитела. У новорожденных имеется пассивный трансплацентарный (плацентарный) иммунитет, сформированный в результате передачи IgG-антител плоду через плаценту. Различают также стерильный (поддерживается в отсутствии антигенов возбудителя) и нестерильный иммунитет (сопровождается присутствием возбудителя, например при туберкулезе);

2.Субпопуляции лимфоцитов:

2.1.Т-лимфоциты:

–в зависимости от корецепторных молекул разделяют на 2 группы: Т-хелперы обозначаются как TH/CD4+ – Т-лимфо- циты содержат на своей поверхности молекулу CD4; и цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ/CD8+ Т-лимфоциты (содержат молекулу CD8);

–среди основных ф-й Т-хелперов можно выделить продукцию цитокинов, регулирующие иммунные процессы. Также за счет Т-хелперов происходит координация клеточного и гуморального адаптивного иммунитета;

–соотношение Т-хелперов и ЦТЛ в крови составляет 2:1. При патологии данное соотношение может сдвигаться, к примеру при инфекции, вызванной ВИЧ, преобладают ЦТЛ;

2.1.1.Субпопуляции T-лимфоцитов:

–T-хелперы имеют T-клеточный рецептор (TCR) и корецептор CD4, участвующие в распознавании комплекса «антигенный пептид + MHC II класса антигенпредставляющих клеток»;

–ф-я Т-хелперов – продукция цитокинов, в результате взаимодействия с антигенпредставляющей клеткой. Выброс цитокинов приводит к активации всех окружающих клеток;

А)Наивные T-хелперы/нулевые (TH0):

–под действием различных факторов дифференцируются на TH1, TH2, фолликулярные Т-хелперы (ТFH), TH17 и TReg; Б)TH1-лимфоциты:

–отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета;

–участвуют в иммунном воспалении по типу ГЗТ, продуцируя IFN-γ и активируя макрофаги;

–TH1-ответ стимулируется внутриклеточными возбудителями (вирусами, бактериями, грибами и простейшими). Усиливается под влиянием IL-12, выделяемого макрофагами, и IFN-γ, продуцируемого NK-клетками;

–продуцируют так называемые TH1-цитокины, включая IL-2, IFN-γ и ФНО-β; В)TH2-лимфоциты:

–отвечают за развитие гуморального иммунитета, стимулируя антителообразование В-лимфоцитами;

–TH2-ответ стимулируется внеклеточными бактериями и паразитами. Усиливается под влиянием IL-4;

–продуцируют TH2-цитокины, включая IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13;

–TH1 и TH2 – антогонисты: TH1, продуцируя IFN-γ, угнетает TH2, а последний, образуя IL-4, угнетает TH1; Г)TReg-лимфоциты:

–могут угнетать TH1 и TH2 и другие клетки, участвуя в негативной регуляции иммунного ответа; Д)TH17-лимфоциты:

–продуцируют в основном IL-17, поэтому они известны как TH17-лимфоциты;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

2.2.В-лимфоциты:

–основная функция – выработка иммуноглобулиновых молекул – антител. На поверхности присутствует В-клеточ- ный рецептор (В-cell receptor – BCR), представленный комплексом мономера IgM, IgD и IgE, с которых происходит передача сигнала внутрь клетки;

2.2.1.Субпопуляции:

А)Популяция BI:

–продуцирует нормальные, или естественные, антитела (в основном IgM) и располагается в перитонеальной и плевральной полостях (небольшое количество их находится в селезенке и лимфатических узлах);

–представлена двумя разновидностями: BIа (CD5+) и BIb (CD5–); Б)B-лимфоциты маргинальных зон – BMZ-лимфоцитов:

–продуцируют антитела против продуктов распада клеток организма и против микробных антигенов;

–быстро (через сутки) запускают синтез перекрестно реагирующих противо микробных IgM. Пусковым моментом их активации является взаимодействие антигенов (в том числе микробов-комменсалов кишечника) с сигнальными рецепторами (TLR), но не с BCR;

3.Антигены:

3.1.CD-антигены:

–на плазмалемме лейкоцитов экспрессируются особые молекулы – CD-антигены (cluster of differentiation – кластеры дифференцировки), имеющие различное функциональное значение; их используют для идентификации в качестве маркеров клеток. Некоторые CD-молекулы локализованы внутри клеток. Каждая клетка иммунной системы на своей поверхности имеет спектр молекул, которые свойственны только ей и по которым можно дифференцировать данный лейкоцит от остальных. Таким образом, CD-антигены – это маркеры лейкоцитов;

–могут быть рецепторами, участвующие в межклеточном взаимодействии, молекулами адгезии и др.;

–в основном белковые молекулы, относятся к различным суперсемействам: суперсемейство иммуноглобулинов (CD3, CD4, CD8 и др.), суперсемейство рецепторов для фактора некроза опухолей и др.;

–список CD-антигенов весьма широк – более трехсот. Данная классификация включает не только CD-антигены лейкоцитов, но и антигены других клеток;

CD3 – общий маркер Т-лимфоцитов. Входит в состав Т-клеточного рецептора (TCR). Участвует в передаче сигнала в Т-лимфоците (после его связывания с антигеном);

CD4 – маркер и костимулирующая молекула Т-хелперов (TH). Распознает MHC II на антигенпредставляющих клетках. CD4 также имеется на поверхности моноцитарно-макрофагальных, дендритных клеток и некоторых клеток опу-холей;

CD8 – маркер и костимулирующая молекула цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). Распознает MHC I класса на клетках-мишенях и антигенпредставляющих клетках;

CD16 – маркер естественных киллеров, участвующий в антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности;

CD19, CD20, CD21 – маркеры B-лимфоцитов, участвуют в их активации и пролиферации;

CD25 – маркер активации Т- и В-лимфоцитов;

CD28 – костимулирующая молекула Т-лимфоцитов;

CD34 – основной маркер гемопоэтических стволовых клеток;

CD40 – костимулирующая молекула антигенпредставляющих клеток и B-лимфо цитов;

CD95 (Fas/APO) – рецептор для Fas-лиганда. Является рецептором смерти – DR (Death Receptor), который содержит домен смерти DD (Death Domen);

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------

3.2.Антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC – Major histocompatibility complex):

–были открыты как антигены гистосовместимости (трансплантационные антигены);

–МНС у человека называются HLA (англ. Human leucocyte antigens);

3.2.1.Антигены МНС I класса:

–обозначаются HLA-A, HLA-B и HLA-C, имеют все клетки человека (кроме эритроцитов);

–состоит из 2-х нековалентно связанных полипептидных цепей: α-цепи (α1-, α2-, α3-домены) и β2-микроглобина. На α-цепи между α1- и α2-доменами находится участок, обладающий высокой степенью сродства к антигенам (щель Бьоркмана – гипервариабельный участок);

3.2.2.Антигены МНС II класса:

–обозначаются HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ;

–образуют только определенные антигенпредставляющие клетки – макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты;

–могут появляются на активированных T-лимфоцитах, а также на эндотелиальных и эпителиальных клетках, активированных γ-интерфероном;

–образована 2-мя полипептидными цепями: α и β. Каждая из цепей имеет по 2 домена. Антигенсвязывающий участок (щель Бьоркмана) образован как α-, так и β-цепью. Размер пептида, который может вместить антигенсвязывающий участок MHC II, больше, чем у молекул MHC I, и составляет 12-25 аминокислотных остатков;

4.Антиген-распознающие рецепторы:

4.1.Т-клеточный рецептор (TCR – Т-cell receptor):

4.1.1.Строение:

–поверхностный белковый комплекс Т-лимфоцитов, ответственный за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности антигенпредставляющих клеток;

–состоит из 2-х субъединиц – αβ-/γδ, связанных друг с другом дисульфидной связью, молекулы CD3 (состоит из εγ- и εδ-цепей) и ζ-цепи, с которых передается сигнал внутрь клетки;

4.1.2.Функция:

–распознавание специфического связанного антигена и запуск соответствующего клеточного ответа;

–механизм трансдукции сигнала, благодаря которому Т-клетка вызывает этот ответ при контакте с антигеном, называется активацией Т-клетки, в процессе которой Т-клеток путём «трансмембранной сигнализации» участвуют расположенные под липидным бислоем киназы семейства Src, осуществляющие обратимое фосфорилирование остатков тирозина в активационных цепочках иммунорецепторов - ITAM во внутриклеточных доменах CD3 и ζ;

4.2.B-клеточный рецептор (B-cell antigen receptor, BCR):

4.2.1.Строение:

–мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген;

–представляет комплекc мономера ммуноглобулина M (IgM) и молекул CD79a (Igα) и CD79b (Igβ);

–этот рецептор, как и антитела, может существовать в нескольких формах в зависимости от того, к какому классу принадлежат его тяжёлые цепи;

4.2.2.Функция:

–выполняет две важные функции при взаимодействии с антигеном. Одна из функций - это передача сигнала. Вторая функция - презентации ангигена вспомогательным Т-клеткам;

82.Презентация антигена. Кооперация, основные принципы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. 1.Презентация антигена:

–процесс предъявления T-лимфоциту фрагмента антигена с целью запуска T-клеточного ответа;

–т.к. T-клетки не распознают нативные антигены, то они предварительно фрагментируются антигенпрезентирующей клеткой, и фрагменты выставляются на её поверхности в связанном, с главным комплексом гистосовместимости виде, чтобы они могли быть распознаны T-клеточными рецепторами;

2.Дифференцировка Т-лимфоцитов:

–Т-лимфоциты дифференцируются из общего лимфоидного предшественника и мигрируют из костного мозга в тимус, где они называются тимоцитами. Затем происходит пролиферация.;

–подразделяют на антигеннезависимую и антигензависимую. В тимусе происходят основные процессы антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов. Антигензависимая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы;

–в ходе дифференцировки в тимусе Т-лимфоциты созревают и мигрируют из кортикальной зоны в медуллярную, при этом маркерный состав меняется, сначала появляются двойные (–) клетки (CD4–CD8–), далее – двойные (+) клетки (CD4+CD8+), а при выходе из тимуса – одинарные позитивные Т-лимфоциты (CD4+CD8–/CD4–CD8+);

–один из важнейших процессов, происходящих в тимусе – дифференцировка Т-клеток и формирование CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, которые при выходе на периферию способны распознавать антиген;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

–Т-лимфоциты, проходящие дифференцировку в тимусе, претерпевают позитивную и негативную селекцию; 2.1.Позитивная селекция:

–проходит в коре тимуса, при этом двойные позитивные. Происходит первое взаимодействие рецепторного комплекса с молекулами MHC, если тимоцит распознал собственную молекулу MHC, такой лимфоцит претерпевает дальнейшую дифференцировку; в противном случае – тимоцит погибает путем апоптоза; 2.2.Негативная селекция:

–происходит позже в медуллярном в-ве, и на этом этапе формируются клоны Т-лимфоцитов, которые не являются аутореактивными: тимоциты, которые при повторном взаимодействии с молекулами MHC активируются в ответ на собственный антиген, уходят в апоптоз; в противном случае – клоны выживают и продолжают дифференцировку;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

–после антигеннезависимой дифференцировки (в тимусе) происходит антигензависимая дифференцировка. Из тимуса выходят наивные Т-лимфоциты, мигрирующие в периферические органы иммунной системы и в ткани, где и происходит двойное распознавание антигена, представленного антигенпредставляющими клетками;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -----------------------

3.Дифференцировка В-лимфоцитов:

–проходит в две стадии: антигеннезависимая стадия, проходящая в костном мозге, и антигензависимая – в периферических лимфоидных органах. В костном мозге происходит дифференцировка В-лимфоцитов по схеме:

Стволовая клетка Про-В-клетка Пре-В-клетка Незрелая В-клетка Зрелый наивный В-лимфоцит, выходящий из костного мозга;

–важные процессы, протекающие в костном мозге – формирование В-клеточного рецептора, а также (–) и (+) селекция (удалление клонов В-лимфоцитов, связавшие белки собственных тканей);

–созревшие наивные В-лимфоциты покидают костный мозг и циркулируют по периферическим лимфоидным органам;

83.Формы иммунного ответа. Регуляция иммунного ответа.

1.Иммунный ответ:

–это сложная многокомпонентная, кооперативная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном, уже распознанным как чужеродный, и направленная на его элиминацию. Явление иммунного ответа лежит в основе иммунитета;

–различается врождённый и приобретённый (или адаптивный); 1.1.Врождённый:

–это распознавание чужеродных раздражителей благодаря унаследованным механизмам, в то время как приобретённый иммунный ответ использует для распознавания рецепторы, число которых почти ничем не ограничено и они формируются в организме каждого человека; 1.2.Приобретённый:

–может реагировать на чужеродный раздражитель: если тот будет сочтён не опасным, то данный раздражитель в будущем больше не будет вызывать реакции (иммунологическая толерантность). Если же раздражитель классифицирован как опасный, последует продуктивный иммунный ответ, и чужеродные цели-раздражители будут устранены;

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

–по механизму формирования различают 2 типа иммунного ответа: 1.3.Клеточный иммунный ответ:

1.3.1.Первый механизм:

–в очаге иммунного воспаления Т–эффекторы ГЗТ, активированные при контакте с микробными антигенами, продуцируют лимфокины, индуцирующие микробоцидные механизмы фагоцитов. В результате усиливается внутриклеточная гибель захваченных фагоцитами возбудителей;

–гибель «клеток–мишеней» вместе с паразитирующими в них возбудителями может наступить вследствие их распознавания Т–киллерами, специфически чувствительных против микробных антигенов;

1.3.2.Второй механизм:

–другой механизм гибели зараженных клеток носит название антителозависимой цитотоксичности (АЗЦТ). Он заключается в распознавании микробных антигенов на мембране зараженной клетки–»мишени» антителами, адсорбированными на Fc–рецепторах NK–клеток или макрофагов. При этом цитотоксичность является результатом действия лизосомных ферментов и других продуктов секреции данных клеток;

1.3.3.Результат:

–обеспечивают защиту организма против факультативно и облигатно внутриклеточных паразитов, что позволяет оценивать напряженность специфического иммунитета по результатам кожно–аллергической реакции. Этим же объясняется и тот факт, что наиболее эффективными для специфической профилактики таких инфекций являются вакцины из живых ослабленных микроорганизмов, активирующие клеточные механизмы иммунитета; 1.4.Гуморальный иммунный ответ:

–в гуморальных иммунных реакциях участвуют 3 клеточных типа: макрофаги (Аг-представляющие клетки), Т-хел- перы и В-лимфоциты;

1.4.1.Антигенпрезенти́рующие клетки (АПК):

–фагоцитируют микроорганизм и перерабатывают его, расщепляя на фрагменты, выставляющиеся на поверхности АПК вместе с молекулой МНС. Комплекс «Аг-молекула+МНС класса II» предъявляется Т-хелперу. Распознавание комплекса Т-хелпером стимулирует секрецию ИЛ-1 макрофагами;

1.4.2.Т-хелпер:

–под действием ИЛ-1 синтезирует ИЛ-2 и рецепторы к ИЛ-2; последний стимулирует пролиферацию Т-хелперов, а также Т-киллеров. Таким образом, после взаимодействия с АПК, Т-хелпер приобретает способность – отвечать на действие ИЛ-2 бурным размножением;

1.4.3.В-лимфоцит:

–активация В-лимфоцита предполагает прямое взаимодействие АПК с молекулой Ig на поверхности В-клетки. В этом случае сам В-лимфоцит перерабатывает АПК и представляет его фрагмент в связи с молекулой МНС II на своей поверхности. Этот комплекс распознает Т-хелпер, отобранный при помощи того же антигена;

–узнавание, рецептором Т-хелпера, комплекса «Аг-молекула+МНС класса II» на поверхности В-лимфоцита приводит к секреции Т-хелпером ИЛ–2, ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–6, под действием которых В-клетка размножается, образуя клон плазматических клеток (плазмоцитов). Плазмоциты синтезируют антитела;

–часть зрелых В-лимфоцитов после антигензависимой дифференцировки циркулируют в организме в виде клеток памяти;

1.4.4.Механизм:

–антитела, специфически взаимодействуя с антигенными детерминантами (эпитопами) на поверхности микроорганизмов, образуют с ними иммунные комплексы, что ведет к активации мембраноатакующего комплекса системы комплемента и лизису микробных клеток;

–иммунные комплексы, включающие микроорганизмы и специфические антитела, быстрее и легче захватываются фагоцитирующими клетками организма при участии Fc–рецепторов. При этом ускоряется и облегчается внутриклеточная гибель и переваривание;

–защитная роль антител в антитоксическом иммунитете определяется также их способностью нейтрализовать токсины. Секреторные иммуноглобулины класса А обеспечивают местный специфический иммунитет слизистых оболочек, препятствуя прикреплению и проникновению патогенных микроорганизмов;

1.4.5.Результат:

–гуморальная защита малоэффективна против внутриклеточно паразитирующих бактерий, риккетсий, хламидий, микоплазм, грибов, простейших и вирусов. Против этих возбудителей более эффективны клеточные механизмы специфического иммунитета, к которым относится иммунное воспаление – реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и цитотоксическая активность Т–киллеров, NК–клеток, макрофагов;

84.Теории иммунитета. Генетика формирования Т и В-клеточных рецепторов!!!!

85-86.Иммунологическая толерантность: примеры и механизмы. 1.Иммунологическая толерантность:

–отсутствие иммунного ответа (ареактивность) при наличии в организме антигенов (толерогенов), доступных лимфоцитам. Наиболее толерогенными являются растворимые антигены, т.к не вызывают у антигенпредставляющих клеток экспрессию соответствующих костимулирующих молекул для иммунного ответа; 1.1.Естественная иммунологическая толерантность (син.: аутотолерантность):

–толерантность к антигенам (аутоантигенам) собственных тканей и клеток;

–обусловлена отрицательной селекцией аутореактивных клонов лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам организма развивается в процессе онтогенеза за счет уничтожения аутореактивных клонов лимфоцитов. T-лим- фоциты подвергаются отрицательной селекции в тимусе, а большинство B-лимфоцитов – в костном мозге. Однако оказалось, что толерантность обеспечивается за счет сигналов со стороны окружающих клеток;

–основную роль в обеспечении толерантности выполняют регуляторные T-лимфоциты. Антигены «забарьерных органов» в норме не вызывают аутоиммунного ответа, т.к. не контактируют с клетками иммунной системы; при травме, длительной инфекции эти антигены попадают в кровь и вызывают иммунный ответ против тканей «забарьерного органа»;