6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Фолликулярная лимфома, «детский» тип. Фолликулярная лимфома - одна из частых В-клеточных опухолей взрослых. В молодом возрасте и у детей она встречается значительно реже и характеризуется существенными особенностями структуры, иммунофенотипа, генетической конструкции и клинического поведения. К настоящему времени опубликовано несколько серий наблюдений, наиболее крупные включают 23 фолликулярные лимфомы «детского» типа у пациентов 3-20 лет [56] и 63 наблюдения фолликулярной лимфомы у пациентов моложе 30 лет, из которых в 34 случаях была диагностирована фолликулярная лимфома, «детский» тип [55]. Эта лимфома развивается обычно у лиц мужского пола, наиболее часто в виде изолированной шейной лимфаденопатии, реже встречаются поражения кольца Вальдейера и яичек. В опухоли не обнаруживается характерная для «классических» фолликулярных лимфом транслокация t(14;18), и клетки обычно не экспрессируют белок bcl-2. В связи с этим можно полагать, что механизмы поддержания и пролиферации опухолевого клона в фолликулярной лимфоме «классического» типа и фолликулярной лимфоме детского возраста совершенно различны. Структура лимфатического узла частично или полностью нарушена за счет наличия крупных фолликулов с неровными краями, крупные макрофаги, содержащие детрит, частично сохранены (картина «звездного неба»). Атипичные фолликулы состоят из клеток средних и крупных размеров бластоидного типа, которые (по крайней мере, при нодальном поражении) отличаются от типичных центробластов [56]. Пролиферативная активность, как правило, высокая. Клетки экспрессируют фолликулярный фенотип (bcl-6+, CD10+), реаранжировки генов bcl- 6 и c-myc отсутствуют. Прогноз заболевания, как правило, очень хороший, особенно если отсутствуют цитогенетические аномалии.

Хотя фолликулярная лимфома детского возраста уже включена в классификацию ВОЗ как особый вариант фолликулярной лимфомы, до настоящего времени сохраняется известная неопределенность в том, как разграничить это заболевание и «цветущую» фолликулярную гиперплазию с клональной пролиферацией клеток центров фолликулов.

Нодальная лимфома маргинальной зоны, «детский» тип. Нодальная лимфома маргинальной зоны у детей встречается редко. Она отличается от «классической» нодальной лимфомы маргинальной зоны (взрослых) по эпидемиологическим, клиническим и морфологическим признакам. В детском возрасте (в отличие от взрослых) опухоль наблюдается значительно чаще у лиц мужского пола и проявляется в виде изолированного увеличения лимфатических узлов, обычно в области головы и шеи. При гистологическом исследовании обнаруживаются резидуальные фолликулы с узкими мантийными зонами, особенностью являются нарушения структуры фолликулов по типу прогрессивной трансформации герминативных центров. Граница таких фолликулов нечеткая за счет инфильтрации опухолевыми клетками. Прогноз значительно более благоприятный, чем при нодальной лимфоме маргинальной зоны классического типа у взрослых. Рецидивы опухоли после удаления крайне редки. Аналогичные поражения могут наблюдаться у молодых взрослых [88].

Медицинские книги

@medknigi

Лимфома из мантийных клеток in situ - исключительно редкая, как правило, случайная находка. Это состояние обнаруживается при исследовании лимфатических узлов или экстранодальной лимфоидной ткани, удаленных по другим причинам (в большинстве описанных в литературе наблюдений эксцизия лимфатических узлов была проведена в связи с хирургическим лечением солидных опухолей или воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта), и только в тех случаях, когда проведено иммуно-гистохимическое исследование. Первое описание лимфомы из мантийных клеток in situ относится к 2008 г. [8]. Наиболее значительная серия составляет 17 наблюдений [14]. За время наблюдения (1-6 лет) после эксцизии у 8 из 17 пациентов нет признаков болезни. При гистологическом исследовании определяется картина реактивной гиперплазии, фолликулы некрупные, мантийные зоны не расширены. При иммуногистохимическом исследовании выявляются циклин D1+ клетки, расположенные в мантийной зоне фолликулов. Во всех изученных наблюдениях было доказано наличие характерной для лимфомы из мантийных клеток транслокации t(11;14). Как правило, циклин D1-позитивные клетки не экспрессируют CD5 и редко экспрессируют SOX11. Процесс необходимо отличать от ранних проявлений лимфомы из клеток мантии с мантийным типом роста. Наиболее важными дифференциально-диагностическими критериями являются толщина мантии фолликула и расположение атипичных клеток. Полагают, что при отсутствии утолщения мантии фолликула, локализации циклин D1+-клеток преимущественно у внутреннего ее края, на границе с герминативным центром, целесообразно диагностировать лимфому из мантийных клеток in situ, а утолщение мантии, расположение циклин D1-позитивных клеток во всей ее толще с выходом за пределы фолликула свидетельствуют в пользу ранних изменений при лимфоме из мантийных клеток с мантийным типом роста.

При целенаправленном изучении 1292 последовательных образцов ткани лимфатических узлов с признаками гиперплазии проявлений лимфомы из мантийных клеток in situ обнаружить не удалось [5], однако исследование архивных образцов ткани лимфатических узлов пациентов, у которых в повторных биоптатах был установлен диагноз лимфомы из мантийных клеток, позволило выявить у многих из них ранние изменения, свойственные «классической» лимфоме из клеток мантии с мантийным типом роста.

Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания/лимфомы низкой степени злокачественности. Кожа может быть местом первичной локализации ряда лимфом, которые представляют собой клональные пролифераты В- или Т- клеток, но характеризуются индолентным непрогрессирующим клиническим течением с низким риском распространения за пределы органа. Лечение таких лимфом - преимущественно местное.

Первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра включена в классификацию лимфом кожи (WHO-EORTC, 2005) [19] и в классификацию ВОЗ (2008) [87] в качестве самостоятельной нозологической единицы. Она составляет примерно 10% всех кожных лимфом и является самой частой (не менее 50%) B-

Медицинские книги

@medknigi

клеточной кожной лимфомой. Опухоль развивается у взрослых, обычно в коже головы, шеи или туловища, она проявляется одиночными или сгруппированными бляшками или узлами, иногда с мелкими эритематозными папулами или узелками вокруг более крупных очагов. Конечности вовлекаются редко. Опухоль локализуется в дерме и подкожной жировой клетчатке, может иметь фолликулярный (чаще в коже головы, чем туловища), фолликулярный и диффузный или исключительно диффузный рост. В клеточном составе отчетливо преобладают центроциты, которые могут иметь довольно крупные размеры. Центробласты обычно редки. Определение степени злокачественности (цитологического варианта) не требуется. Опухолевые клетки экспрессируют bcl-6; экспрессия CD10 непостоянна, встречается в опухолях фолликулярного строения, но почти всегда отсутствует при диффузном варианте роста. Экспрессии BCL-2 обычно нет, иногда может быть слабое/неоднородное окрашивание части опухолевых клеток. Характерная для «классической» фолликулярной лимфомы транслокация t(14;18) обычно отсутствует. Ее наличие должно вызвать подозрение в отношении вторичного поражения кожи при фолликулярной лимфоме некожной первичной локализации. Заболевание имеет очень хороший прогноз, 5-летняя выживаемость - более 95%. У ряда больных возникают рецидивы, почти исключительно кожной локализации.

Опухоли с диффузным ростом, состоящие из крупных клеток вида центробластов и иммунобластов, не имеют отношения к первичной кожной лимфоме из клеток фолликулярного центра и классифицируются как диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома с первичным поражением кожи (тип «нижних конечностей»).

Первичная кожная лимфома маргинальной зоны. Включена в качестве самостоятельной единицы в классификацию лимфом кожи WHO-EORTC (2005) [19], в классификации ВОЗ (2008) [87] рассматривается среди экстранодальных лимфом маргинальной зоны из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-типа). Это довольно редкая B-клеточная опухоль кожи, которая составляет меньше 10% всех кожных лимфом. В небольшой части случаев (в европейских странах) обнаруживается ДНК Borrelia burgdorferi(аналогия с MALTлимфомами желудка). Чаще всего поражаются верхние конечности. Разрастания опухоли имеют вид одиночных или множественных папул и узелков. При гистологическом исследовании в коже выявляются нодулярные или диффузные лимфоидные инфильтраты, без признаков эпидермотропности. Инфильтраты имеют смешанный характер: они состоят из малых лимфоцитов, центроцитоидных клеток (клеток маргинальной зоны), лимфоплазмоцитарных клеток и плазмоцитов. Количество крупных клеток невелико. Значительна примесь реактивных Т- лимфоцитов. Часто встречаются фолликулярные структуры с герминативными центрами реактивного типа. Характерна плазмоцитарная дифференцировка. В отличие от лимфом маргинальной зоны других локализаций, в этих опухолях переключен синтез тяжелых цепей, и они экспрессируют IgG значительно чаще, чем IgM [19]. Опухоль экспрессирует В-линейные антигены, экспрессия bcl-6, CD10,

Медицинские книги

@medknigi

CD5 отсутствует. Может наблюдаться экспрессия IRTA-1 (пока антитело ограниченно доступно). Транслокации, характерные для MALT-лимфом, не описываются. Прогноз очень хороший. Пятилетняя выживаемость более 95%. При диагностике этой лимфомы всегда необходимо исключать вторичное вовлечение кожи при лимфоме маргинальной зоны других локализаций.

Первичная кожная CD4-позитивная T-клеточная лимфома из мелких/средних клеток включена в классификацию ВОЗ (2008), но ее нозологическая самостоятельность пока не подтверждена. Поражения обычно имеют вид одиночного узелка и располагаются в коже головы и шеи.

В анамнезе отсутствуют указания на историю поражений кожи в виде пятен и бляшек (характерных для грибовидного микоза). При гистологическом исследовании в дерме и подкожной клетчатке обнаруживаются нодулярные густые лимфоидные инфильтраты, которые состоят из клеток мелкого и среднего размера с полиморфными ядрами. Признаков эпидермотропности нет. T-клетки имеют фенотип T-хелперов (по крайней мере, в части случаев - фолликулярных Т- хелперов), обычно имеется выраженная реактивная популяция B-клеток. В большинстве случаев заболевание имеет вялотекущий характер. Прогноз обычно благоприятный.

Индолентная CD8-позитивная лимфоидная пролиферация в коже в настоящее время в классификации отсутствует. Она описана первоначально в виде солитарного узелка в коже наружного уха [72]. Позже было показано, что аналогичные процессы могут иметь и другую локализацию - в частности, в коже носа, дистальных отделов конечностей. При гистологическом исследовании в дерме обнаруживается густой неэпидермотропный инфильтрат - он отделен от базального слоя эпидермиса и не разрушает придатки кожи. Некроз и изъязвление не описываются. Инфильтрат состоит из морфологически атипичных, CD8позитивных T-клеток с коэкспрессией TIA-1, но без экспрессии гранзима B, иногда клетки имеют бластоидный вид. В большинстве опубликованных случаев поведение опухоли весьма благоприятное. Это заболевание необходимо дифференцировать с первичной кожной агрессивной эпидермотропной CD8позитивной T-клеточной лимфомой из цитотоксических клеток и первичной кожной γ/δ-T-клеточной лимфомой. Последние весьма агрессивны и характеризуются быстрой системной диссеминацией.

Индолентные T-клеточные лимфопролиферативные заболевания желудочно-кишечного тракта. Т-клеточные лимфомы с первичным поражением желудочно-кишечного тракта [T-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (типа I и II), экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа и лимфома из периферических T-лимфоцитов неуточненная] встречаются редко, имеют агрессивное течение и плохой прогноз.

В течение последних 20 лет описывались отдельные случаи индолентного течения T-клеточных лимфом с первичным поражением желудочно-кишечного тракта. В 2013 г. были опубликованы две серии подобных наблюдений и проведен анализ

Медицинские книги

@medknigi

литературы [62, 70]. Таким образом, к настоящему времени имеются достоверные сведения о 22 пациентах. Еще несколько наблюдений обсуждались на конгрессе Европейского общества гематопатологов в 2013 г. [9]. Истинная частота процесса не установлена, возможно, в том числе и потому, что в этих случаях по-прежнему устанавливается диагноз агрессивной Т-клеточной лимфомы.

Клиническая картина у всех пациентов была сходной. Она проявлялась диареей, потерей массы тела и ощущением дискомфорта в брюшной полости. Предполагались целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника, но коррекция диеты не приносила результата. При эндоскопическом исследовании были выявлены многочисленные очаги поражения на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Они имели вид полипов или утолщенных складок слизистой оболочки. При гистологическом исследовании в собственной пластинке наблюдался густой лимфоидный инфильтрат из мелких зрелых клеток без признаков деструкции. Железы слизистой оболочки были деформированы инфильтратом, но признаки эпителиотропности отсутствовали. Во всех случаях T- клетки экспрессировали αβ-фенотип и обладали очень низкой пролиферативной активностью. Встречались как CD4-, так и CD8-позитивные случаи.

У большинства пациентов болезнь имела персистирующий характер, без прогрессии или диссеминации на протяжении до 14 лет. В части случаев пациенты получали курсы химиотерапии, но это не отражалось на течении болезни. В подобных наблюдениях необходимы одновременный анализ клинического течения, эндоскопической картины и морфологических данных и, конечно, осведомленность врачей. Это позволит избежать неоправданной агрессивной химиотерапии.

NK-клеточная энтеропатия - это индолентная пролиферация NK-клеток в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта. Симптомов нет или они неспецифичны. В анамнезе отсутствуют указания на целиакию, воспалительные заболевания или мальабсорбцию. При эндоскопическом исследовании наблюдаются поверхностные изъязвления, окруженные зонами геморрагии и отека, у некоторых пациентов - множественные изменения в слизистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки. В биоптатах обнаруживают довольно отчетливо отграниченную, но очень густую инфильтрацию собственной пластинки атипичными лимфоидными клетками среднего и крупного размера с ядрами неправильной формы без ядрышек, с тонкодисперсным хроматином, умеренной бледной или эозинофильной цитоплазмой на выраженном воспалительном клеточном фоне. Изъязвление присутствует, но эпителиотропность, характерная для лимфомы типа энтеропатии, не выявляется. Атипичные клетки экспрессируют CD3 (в цитоплазме), CD7, CD56, цитотоксические гранулы и не содержат EBV. Заболевание описано как в американской [61], так и в азиатской популяции [46, 89]. Оно имеет длительное, но индолентное клиническое течение без диссеминации в другие органы и не трансформируется в агрессивную NKклеточную опухоль.

Медицинские книги

@medknigi

Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная, ассоциированная с грудными имплантатами, известна с 1997 г. [45]. Опухоли развиваются в среднем через 9 лет после операции. Вокруг имплантата наблюдается серозный выпот, иногда в комбинации с узловыми разрастаниями. У большинства пациенток была выполнена эксплантация, сформирован дренаж серозной полости и иссечена капсула. Опухолевые клетки обнаруживались в серозной жидкости и капсуле без распространения за ее пределы (в случаях с серозным выпотом) или в виде четко очерченных скоплений за пределами капсулы (случаи с узловыми разрастаниями). Клетки имели анапластическую структуру с наличием диагностических клеток анапластической крупноклеточной лимфомы, интенсивно экспрессировали CD30 и были ALK-негативными.

В течение периода наблюдения (2 года) в состоянии полной ремиссии находятся 93% пациенток с серозным типом опухоли, но только 72% с тканевыми разрастаниями [66]. Прогноз этой опухоли намного лучше, чем «системной» ALKнегативной анапластической крупноклеточной лимфомы. Если нет инвазии в капсулу, удаление имплантата и капсулы может быть достаточным. Опухоль обнаруживается в 40% наблюдений с поздним развитием серозного выпота в зоне имплантации. Иммунофенотипирование можно проводить в центрифугате выпота, залитом в парафин, или с помощью проточной цитометрии [15].

Некоторые из перечисленных выше заболеваний описаны в последнее время и пока не включены в классификацию ВОЗ. Они, по-видимому, будут учтены в новой редакции классификации, поскольку отличаются от близких им процессов по клиническим проявлениям, в том числе характеру течения, а также по ряду структурных, иммунофенотипических и генетических признаков. Осведомленность гематологов/ онкологов о наличии таких состояний во многих случаях позволит избежать излишне агрессивной терапии.

Сведения о морфологии, фенотипе и генотипе лимфоидных опухолей, уже вошедших в классификацию, многократно изложены в отечественной литературе [2-4], приведены подробные морфологические описания и диагностические алгоритмы. В связи с этим ниже отражена лишь краткая информация о существенных новых (или не новых, но не упомянутых в классификации) аспектах биологии и диагностики наиболее частых лимфоидных опухолей.

НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ

С момента опубликования 4-го издания классификации ВОЗ и отечественных монографий в понимании и диагностике многих нозологических форм произошел ряд изменений. Наиболее заметный прогресс связан с все более широким использованием новых методов генетического анализа [в том числе секвенирования нового поколения (NGS - new generation sequencing)], которые с высокой скоростью, чувствительностью и специфичностью обеспечивают выявление мутаций, в частности точечных, одновременно в большом количестве генов. Эти данные позволяют дополнительно обосновать (или, напротив, не подтвердить) нозологическую самостоятельность болезней, могут использоваться в

Медицинские книги

@medknigi

диагностических алгоритмах и способны выявить потенциальные мишени терапии - аномальный белок или нисходящие узловые элементы сигнальных систем. В иммуногистохимические диагностические панели вводится ряд новых антител, которые увеличивают специфичность морфологического исследования, правда, одновременно морфологические данные обогащаются описанием многочисленных аберрантных морфо- и иммунофенотипов, иногда несколько размывающих границы нозологических форм.

В целом, накопленный материал позволил более четко определить ряд заболеваний, в том числе тех, нозологическая самостоятельность которых считалась не доказанной.

Опухоли из мелких В-клеток

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Применение полногеномного секвенирования хронического лимфолейкоза с различными мутационным статусом и клиническим течением выявило ряд новых мутаций: мутации генов NOTCH1, XPO1 были обнаружены преимущественно при отсутствии гипермутации IgHV, а MYD88 и KLHL6 - при ее наличии [75]. При секвенировании экзона выявлена мутация гена фактора сплайсинга SF3B1,наличие которой коррелирует с неблагоприятным прогнозом [76]. На основе сочетания хромосомных и генных аномалий (TP53, BIRC3, NOTCH1, SF3B1, del 11q22-q23; +12, del 13q14) в 2013 г. была предложена схема клональной эволюции и стратификации риска [81] при хроническом лимфолейкозе.

Иммуногистохимическая верификация хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов и предлейкемических стадий моноклонального В-клеточного лимфоцитоза (при дифференциальной диагностике с другими лимфомами из мелких В-клеток) может стать более точной при использовании антител к LEF-1 (Lymphoid-enhancer-binding factor). Этот белок в нормальных условиях выявляется в T-клетках и pro-B-клетках. Аномальная экспрессия LEF-1 была продемонстрирована в 100% наблюдений при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (включая синдром Рихтера и CD5негативный хронический лимфолейкоз) и предлейкемическом моноклональном В- клеточном лимфоцитозе [90]. Он отсутствовал при нодальных лимфомах маргинальной зоны, лимфомах из мантийных клеток и фолликулярных лимфомах 1-2-го цитологического типа. Его экспрессия выявлялась в небольшой части клеток (5-15%) в половине наблюдений фолликулярных лимфом 3-го цитологического типа и в около 40% наблюдений при DLBCL (с вариабельным количеством окрашенных клеток).

В статье классификации ВОЗ (2008), посвященной хроническому лимфолейкозу/лимфоме из малых лимфоцитов, отсутствует указание на экспрессию MuM.1 в клетках опухоли. На самом деле она встречается нередко и является одним из индикаторов плохого прогноза [36].

Лимфома из мантийных клеток. Как известно, классический иммунофенотип этой лимфомы включает экспрессию линейных В-клеточных маркеров, CD5 и циклина

Медицинские книги

@medknigi

D1. Однако безусловно существуют и циклин D1-негативные лимфомы из мантийных клеток.

В диагностике последних может помочь отсутствие экспрессии p27 (имеет место во всех В-клеточных лимфомах из мелких клеток, за исключением мантийноклеточных лимфом) [77]. При отсутствии циклина D1 обычно наблюдается гиперэкспрессия циклина D2 или D3 [23], но воспроизводимость их иммуногистохимического выявления относительно низка. Кроме того, экспрессия этих белков неспецифична и обнаруживается при других вариантах В-клеточных лимфом. В 2013 г. были систематизированы данные об экспрессии SOX-11 в клетках лимфомы из мантийных клеток [97]. SOX-11 - нейральный транскрипционный фактор, обнаруживается в большинстве случаев лимфом из клеток мантии. Экспрессия этого маркера в клетках лимфомы из мантийных клеток описана ранее, но его использование было ограничено узким коридором рабочих концентраций доступных антител. В настоящее время иммуногистохимическое исследование с антителами к SOX-11 может помочь в диагностике циклин D1негативных лимфом из мантийных клеток, а отсутствие SOX-11 в циклин D1позитивных наблюдениях ассоциировано с индолентным течением опухоли. SOX11 тормозит созревание В-клеток, поэтому при лимфомах из мантийных клеток с плазмоклеточной дифференцировкой SOX-11 обычно отсутствует. Наблюдения лимфомы из мантийных клеток с отчетливой плазмоклеточной дифференцировкой были описаны впервые в 2009 г. [102].

Экспрессия циклина D1 не уникальна для лимфомы из мантийных клеток. Она встречается при ряде других В-клеточных опухолей. Так, почти во всех случаях волосатоклеточного лейкоза наблюдают слабую экспрессию в большинстве клеток, при хроническом лимфолейкозе неравномерно окрашивается часть клеток в центрах роста, при лимфоплазмоцитарном варианте плазмоклеточной миеломы довольно ярко окрашивается большинство клеток опухоли. В DLBCL экспрессия циклина D1 наблюдается, по разным данным, в 5-20% случаев.

Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема в течение долгого времени рассматривалась как диагноз исключения, без наличия собственных отличительных черт иммунофенотипа и генотипа. Действительно, лимфоплазмоцитарная лимфома требует дифференциальной диагностики с большинством лимфоидных опухолей из мелких клеток, поскольку почти все они могут иметь плазмоцитарную (-тоидную) дифференцировку. Иммуногистохимическое исследование может лишь установить В-клеточную природу заболевания и подтвердить, что большинство опухолевых клеток не являются плазмоцитами. Встречаются наблюдения с экспрессией CD5 и CD10, что резко увеличивает диагностическую неопределенность.

В 2009 г. при секвенировании генома пациентов с лимфоплазмоцитарной лимфомой (с поражением костного мозга и секрецией моноклонального иммуноглобулина, в 27 из 30 наблюдений - IgM) была описана точечная мутацияMyD88 L265P [95]. Ген кодирует белок (myeloid differentiation primary

Медицинские книги

@medknigi

response gene) [21], который ассоциирован с toll-подобными рецепторами и рецептором IL1 и IL18. Белок MyD88 способствует выживанию клеток в том числе через систему IRAK/ BTK (interleukin receptor associated kinases и Bruton tyrosinekinase - киназ, ассоциированных с рецепторами интерлейкинов и тирозинкиназы Брутона) с последующей активацией NFkB [101].

Ген MyD88 перестроен у более 90% больных с лимфоплазмоцитарной лимфомой [74]. С использованием генетических методов высокого разрешения наличие мутации продемонстрировано при IgM MGUS (87%), не-GCB варианте DLBCL (19%), лимфоме маргинальной зоны (21%), хроническом лимфолейкозе (около 3%). Мутация не обнаружена при волосатоклеточном лейкозе, плазмоклеточной миеломе (в том числе с секрецией IgM), при амилоидозе и у здоровых лиц [41, 64]. Таким образом, мутация MyD88 присутствует в ограниченном числе нозологических форм лимфоидных опухолей, но, к сожалению, не позволяет уверенно разрешить наиболее частую диагностическую проблему, касающуюся лимфоплазмоцитарной лимфомы, - дифференцировать лимфоплазмоцитарную лимфому и лимфому маргинальной зоны.

Волосатоклеточный лейкоз и лимфомы/лейкозы с преимущественным поражением селезенки и костного

мозга. Дифференциальная диагностика волосатоклеточного лейкоза и других опухолей, при которых в периферической крови встречаются «волосатые» лимфоидные клетки (вариантная форма волосато-клеточного лейкоза, диффузная лимфома красной пульпы селезенки, селезеночная лимфома маргинальной зоны) проста только в типичных случаях. Если структура клеток (иногда с поправкой на качество препарата) и архитектура ткани опухоли отличаются от классических описаний, а иммунофенотип неполон, точный диагноз без учета клинических данных, результатов цитологического исследования и иммунофенотипирования периферической крови и костного мозга установить невозможно. Необходимо использовать широкую панель антител (В-линейные маркеры, аннексин A1, TRAP, DBA.44, CD11c, CD25, CD38, CD27, антитела к тяжелым цепям Ig) [93]. В настоящее время доступны и антитела к CD103, работающие в срезах ткани, фиксированной в формалине и залитой в парафин. Однако в ряде случаев дифференциальная диагностика лимфом этого типа, особенно диффузной лимфомы красной пульпы селезенки, невозможна без исследования препарата удаленной селезенки [73] (да и на материале селезенки подчас представляет значительные трудности). Недавно было показано, что антитела к мезотелиальному эпитопу-1 Гектора Баттифоры (the

Hector Battifora mesothelial epitope-1 - HBME-1), распознающие неустановленный антиген на поверхности мезотелиальных клеток, маркируют также малые лимфоциты с ворсинчатой поверхностью - при реактивных процессах и опухолях [47]. DBA.44 экспрессирован почти во всех случаях волосатоклеточного лейкоза и вариантной его формы, HBME-1 выявляется почти во всех случаях волосатоклеточного лейкоза, но только примерно в трети наблюдений вариантной формы. В 2011 г. при волосатоклеточном лейкозе в опухолевых клетках была выявлена мутация гена bRAF [92]. Она весьма характерна для волосатоклеточного

Медицинские книги

@medknigi

лейкоза и рассматривается как фактор, определяющий специфику заболевания. После этого открытия описаны лишь единичные bRAFmut-позитивные наблюдения хронического лимфолейкоза и DLBCL. Мутация часто встречается при острых лимфоидных и миелоидных лейкозах, а также при ряде солидных опухолей. Она была описана также в половине исследованных случаев гистиоцитоза из клеток Лангерганса и болезни Эрдгейма-Честера [60]. bRAF - серин/треонин киназа - элемент сигнального пути Ras-Raf-Mek-Erk. Во всех случаях bRAFmut-позитивных опухолей рассматривается возможность целенаправленной терапии (с помощью ингибиторов мутантного bRAF). Недавно появилась возможность выявлять аномальный белок bRAF с помощью иммуногистохимического окрашивания [7]. Результаты иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования почти полностью совпадают.

Фолликулярная лимфома. Субклассификация фолликулярной лимфомы основана на подсчете среднего количества (не доли!) центробластов в поле зрения при увеличении х400 (подсчитываются не менее 10 репрезентативных полей зрения). Первый цитологический тип соответствует 0-5 клеткам, 2-й - 5-15 клеткам, 3-й диагностируется при количестве центробластов больше 15 в поле зрения. Фолликулярная лимфома третьего цитологического типа дополнительно классифицируется на две группы: 3А, если имеется примесь центроцитов, и 3В, если опухоль состоит исключительно из центробластов. Прогностические показатели существенно не различаются в 1-й и 2-й группах, поэтому заключение формулируется, например, как «фолликулярная лимфома, цитологический тип (или grade) 1-2/3» (что означает «цитологический тип 1-2-й из трех»). Опухоль может иметь фолликулярный, фолликулярный и диффузный и диффузный характер роста (что тоже должно быть отражено в заключении). Существенную сложность представляет диагностика процессов, находящихся на грани фолликулярной лимфомы с диффузным ростом и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Согласно критериям ВОЗ (2008), при фолликулярной лимфоме цитологического типа 3В с фолликулярным и диффузным ростом поля диффузного роста рассматриваются как DLBCL. Однако по ряду признаков (генетический профиль, профиль регуляции, иммуно-фенотип) фолликулярная лимфома цитологического типа 3B вне зависимости от типа роста существенно отличается как от других вариантов фолликулярной лимфомы, так и от DLBCL и может быть классифицирована как самостоятельная нозологическая форма опухоли [35, 83], особенно если в опухолевых клетках выявлен MuM.1. Экспрессия MuM.1 является независимым фактором прогноза при фолликулярной лимфоме [100], и она не всегда совпадает с наличием транслокации IgH/L-IRF4.

Несколько лет назад описан своеобразный вариант фолликулярной лимфомы с диффузным типом роста, для которого характерно отсутствие транслокации t(14;18). Опухолевые клетки обычно ярко экспрессируют CD23. Чаще всего поражаются паховые лимфатические узлы [44]. Такую фолликулярную лимфому трудно отличить от нодальной лимфомы маргинальной зоны. Наличие делеции 1p36 при этом варианте фолликулярной лимфомы, описанное в оригинальной работе, не находит подтверждения в последующих публикациях. В целом бывает довольно трудно дифференцировать фолликулярную лимфому с маргинальноклеточной дифференцировкой и лимфому маргинальной зоны с колонизацией

Медицинские книги

@medknigi