6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Подобная систематизация лабораторных тестов имеет большое практическое значение, поскольку сопоставление результатов их исследования с учетом особенностей течения коагуляционных реакций в каждой тест-системе позволяет диагностировать основные формы коагулопатий. Анализ данных лабораторного исследования рекомендуется проводить следующим образом (рис. 8.3). Сначала оцениваются результаты тестов 1-й группы, которые характеризуют внутренний путь свертывания крови. Удлинение времени свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации и АПТВ прежде всего свидетельствуют об изменении со стороны факторов, принимающих участие во внутреннем пути активации свертывания крови, а именно факторов XII, XI, IX, VIII, X и V. Следует помнить, что на показателях этих тестов может отразиться и снижение содержания фибриногена (фактор I), и повышение антикоагулянтной активности крови. Однако для того чтобы нарушилось значение тестов данной группы, степень изменения фибриногена и антикоагулянтной активности должна быть очень существенной. Кроме того, указанные изменения со стороны фибриногена и антикоагулянтной активности крови всегда сопровождаются удлинением тромбинового времени, что отсутствует при дефиците любого из факторов внутреннего пути активации фактора Ха.

Среди факторов внутреннего пути активации фактора Х необходимо выделять две подгруппы. Одна из них - это факторы XII, XI, IX и VIII, участие которых ограничивается исключительно внутренним путем; вторая включаетфакторы XиV, которые являются общими и для внутреннего, и для

внешнего пути активации свертывания крови.

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 8.3. Алгоритм диагностики врожденных коагулопатий

Из этого следует, что для коагулопатий вследствие дефицита факторов XII, XI, IX и VIII характерным лабораторным признаком будет изолированное нарушение показателей тестов, оценивающих только внутренний путь свертывания крови (удлинение времени свертывания крови, активированное время рекальцификации и АПТВ). При этом показатель протромбинового теста будет в пределах нормы, равно как и показатели тромбинового времени и концентрации фибриногена.

Иную лабораторную характеристику имеют коагулопатии из-за дефицита факторов Х и V. Эти факторы необходимы для осуществления как внутреннего, так и внешнего пути активации свертывания крови. Поэтому при коагулопатиях, обусловленных нарушением их синтеза, наряду с патологическими показателями тестов, характеризующих внутренний путь свертывания крови (удлинение времени свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации и АПТВ), у больных будет выявляться и удлинение протромбинового времени, свидетельствующее о нарушении во внешнем пути активации свертывания крови. Для осуществления 2-й группы реакций - активации свертывания крови по внешнему пути - наряду с факторами X и V требуется также и присутствие фактора VII, который, в отличие от факторов X и V, не оказывает влияния in vitro на результаты активации коагуляции по внутреннему пути. В связи с этим у больных гипоконвертинемией (дефицит фактора VII) результаты тестов, используемых для характеристики процесса внутренней активации свертывания крови, находятся в пределах нормы, в то время как показатель, оценивающий внешний путь коагуляции (протромбиновый тест), всегда нарушен. Изолированное удлинение протромбинового времени характерно и для редкой формы врожденного геморрагического диатеза, обусловленного недостаточностью протромбина (фактор II). Если принять во внимание факт, что протромбин является источником генерации тромбина как во внешнем, так и во внутреннем пути активации свертывания крови, то при его дефиците должны быть нарушены тесты, характеризующие оба пути коагуляции. Однако практически у больных с гипопротромбинемией в основном снижен только показатель протромбинового теста и лишь при выраженном дефиците протромбина менее 5% может быть умеренное удлинение АПТВ.

Нарушение третьей группы реакций, связанное с количественным или качественным дефектом фибриногена, при лабораторном исследовании проявляется изменением во всех трех группах тестов. У больных с указанной патологией значительно удлинены время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации, АПТВ, протромбиновое и тромбиновое время, что объясняется задержкой появления сгустка фибрина из фибриногена, единственным источником которого в этих тестах служит плазма больного. Недостаточность фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII) не отражается ни на одном из вышеперечисленных тестов, поскольку этот фактор принимает участие в стабилизации фибрина уже после появления видимого сгустка, на самом последнем этапе процесса свертывания крови. У больных с указанной

Медицинские книги

@medknigi

коагулопатией дефект выявляется только с помощью специального исследования - по способности нестабилизированного сгустка фибрина к растворению в мочевине.

Таким образом, анализ вариантов сочетаний результатов описанного этапа лабораторных исследований позволяет диагностировать следующие группы коагулопатий:

•недостаточность факторов XII, XI, IX, VIII;

•недостаточность факторов X, V, I;

•недостаточность факторов VII, II.

Заключая раздел, посвященный лабораторной диагностике геморрагических диатезов, нельзя не вспомнить высказывание известных английских ученых R.M. Biggs и R.G. MacFarlane о том, что геморрагические проявления системного характера являются объективным показателем нарушений гемостаза, и поэтому больные с кровоточивостью нуждаются в углубленном обследовании даже при нормальных результатах первичных скрининговых тестов. Необходимо в разные периоды заболевания, особенно при ухудшении состояния пациента, проводить повторные исследования с расширением их объема, применением более адекватных и чувствительных методов и, наконец, с обследованием кровных родственников.

Вазопатии

Поражение сосудов, вызывающее развитие геморрагического синдрома, может быть обусловлено наследственным или приобретенным дефектом - наследственными и приобретенными вазопатиями. Ограниченные лабораторные нарушения характерны для первой группы вазопатий, в то время как приобретенные вазопатии могут проявляться множественными дефектами в системе гемостаза, что связано с природой основного заболевания.

Наследственные вазопатии включают: собственно геморрагические ангиодисплазии, среди которых наиболее распространены разнообразные по клинической симптоматике формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани (синдромы Элерса-Данло, Марфана и др.), телеангиэктазия (болезнь Ослера) и гемангиомы.

Этиопатогенез. Все эти виды патологии объединяет неполноценность и неправильное развитие соединительной ткани, в том числе субэндотелия сосудов, опорной мезенхимы кожи и внутренних органов, слабость связочного аппарата, аномалии развития скелета. Кровоточивость связана с малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки, в частности в местах ангиэктазии, и слабой стимуляции в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов.

Клиническая картина. Кровоточивость при наследственных вазопатиях обычно проявляется с детского возраста в виде легко возникающих геморрагий в кожу, кровотечений из слизистых оболочек носа, ротовой полости, желудочно-

Медицинские книги

@medknigi

кишечного тракта. У таких больных наиболее частым симптомом заболевания являются кровотечения из десен во время чистки зубов. У здоровых людей тоже бывают десневые кровотечения, но если десна кровоточит каждый день, то следует предположить нарушение или в сосудистом, или в тромбоцитарном звене гемостаза. Опасны кровоизлияния в мозг и внутренние органы. Интенсивность и длительность кровотечений варьирует в больших пределах у различных больных. Диагностика обычно проводится на основании клинических проявлений и семейной истории заболевания. Чаще всего пациенты обращаются к гематологу в связи с легким возникновением синяков. В то же время показатели АПТВ, протромбинового теста, тромбинового времени и фибриногена определяются в пределах нормы. В редких случаях отмечается удлинение времени кровотечения. Функция тромбоцитов у некоторых пациентов может быть снижена.

Лечение. Специфических средств лечения геморрагических проявлений у пациентов с вазопатиями нет. Обычно для остановки кровотечений из слизистых используют местные гемостатические средства, при оперативных вмешательствах - транексамовую кислоту. Для предупреждения и остановки кровотечений некоторые авторы назначают аскорбиновую кислоту по 4 г в сутки, десмопрессин, хотя гемостатический эффект этих средств до сих пор не подтвержден в контролируемых исследованиях.

Нарушение плазменного звена гемостаза - коагулопатии

К этой группе геморрагических диатезов относятся врожденные/наследственные коагулопатии, обусловленные изолированным нарушением одного, реже двух или более плазменных факторов свертывания крови, а также приобретенные коагулопатии сложного генеза, имеющие характерные проявления кровоточивости по коагуляционному типу.

ВРОЖДЕННЫЕ/НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ

Генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, так называемые коагулопатии, связаны с дефектом синтеза плазменных факторов коагуляции.

Сопоставление клинико-лабораторных проявлений различных форм наследственных коагулопатий позволяет сделать вывод, что далеко не все из них могут быть обозначены как геморрагические диатезы. Об этом свидетельствуют следующие факты. Часть наследственных нарушений коагуляционного гемостаза не сопровождается клиническими проявлениями кровоточивости и выявляется, как правило, случайно при лабораторном исследовании в связи со значительным нарушением свертываемости крови.

К таким видам патологии относят нарушение синтеза фактора Хагемана (фактор XII), прекалликреина (фактор Флетчера), высокомолекулярного кининогена (фактор Вильсона-Фложака), часть молекулярных дефектов фибриногена.

Медицинские книги

@medknigi

Собственно геморрагические диатезы включают лишь те формы врожденных коагулопатий, для которых характерны клинические проявления кровоточивости, а также лабораторные признаки, соответствующие характеру плазменного дефекта. Среди этой группы заболеваний выделяют часто встречающиеся формы (гемофилия А, гемофилия В и болезнь Виллебранда - 96% всех случаев) и редкие формы коагулопатий (нарушение синтеза факторов V, VII, X, XI, XIII и II), на долю которых приходится 4%.

Несмотря на различия в коагуляционном дефекте, при врожденных нарушениях синтеза различных факторов свертывания крови отмечается однотипность клинических проявлений заболеваний, в особенности при легких и умеренно протекающих формах. Поэтому при дифференциации коагулопатий первостепенную роль играет лабораторное исследование. Установление локализации нарушения в плазменном звене гемостаза важно и для последующего выбора патогенетической терапии, поскольку каждый фактор свертывания имеет свои особенности, определяющие частоту введения и выбор препарата для заместительной терапии.

ЧАСТЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ Гемофилия А и В

Этиопатогенез. Гемофилия - это врожденное геморрагическое заболевание, обусловленное нарушением синтеза антигемофильных факторов - фактора VIII или IX. Снижение функциональной активности антигемофильных факторов является причиной несостоятельности коагуляционного гемостаза вследствие резкого замедления активации свертывания крови.

Гены, ответственные за проявления гемофилии, локализуются на Х-хромосоме и являются рецессивными. Поэтому гемофилией болеют лица мужского пола. Гемофилия А встречается с частотой 1 на 5000, а гемофилия В - 1 на 30 000 новорожденных мальчиков. Женщины, носители гемофильного гена, имеющие вторую нормальную Х-хромосому (гетерозиготы), этим заболеванием не страдают, за исключением гомозигот, имеющих двойной набор половых хромосом с патологическим гемофильным геном, - это девочки, отцы которых больны гемофилией, а матери являются передатчицами заболевания.

Наследственный характер заболевания определяется почти у 70% больных гемофилией. Остальные 30% приходятся на спорадические формы, которые являются результатом мутации в локусе, ответственном за синтез факторов VIII или IX, на Х-хромосоме.

Клиническая картина. В зависимости от уровня активности фактора VIII или IX выделяют три степени тяжести гемофилии (табл. 8.6).

Таблица 8.6. Степень тяжести гемофилии

Медицинские книги

@medknigi

Клинически заболевание характеризуется периодически повторяющимися эпизодами кровоточивости разной локализации. Чаще всего склонность к кровотечениям проявляется в раннем возрасте, но бывают примеры позднего проявления, даже после 20 лет, что характерно для легких форм болезни. Несмотря на то что с гемофилией рождаются, у новорожденных редко отмечается кровоточивость, в том числе после перерезки пуповины. В возрасте 5-6 мес склонность к кровотечениям отмечается у очень немногих детей. Обычно в этом возрасте некоторые родители замечают повышенную кровоточивость при надрывах уздечки языка, подрезании ногтей. Прорезывание молочных зубов обычно не осложняется кровоточивостью, но сами по себе молочные зубы, имеющие очень острые края, могут стать причиной кровотечений из слизистых оболочек полости рта, после прикуса языка, щек, губы. Когда же ребенок начинает вставать, пытаться ходить, возможность травматизации возрастает. Он чаще падает, вследствие чего в этом возрасте наиболее характерными являются гематомы туловища и головы. В последующем, когда ребенок начинает ходить и бегать, возникают кровоизлияния в суставы, чаще коленные, локтевые, голеностопные.

Причины возникновения геморрагий у больных гемофилией различны. Это могут быть травма, органические изменения (морфологические) слизистых оболочек. При тяжелой форме заболевания наблюдаются «спонтанные» кровотечения, причина которых остается невыясненной. Оперативные вмешательства у больных гемофилией, в том числе и экстракция зубов, осложняются кровоточивостью. Характерно, что кровотечение развивается не сразу после оперативного вмешательства, а через несколько часов и может продолжаться несколько дней и даже недель. Это объясняется тем, что первичный гемостаз (образование тромбоцитарной пробки) у больных гемофилией не нарушен, но нет условий для образования стабильной вторичной гемостатической пробки из-за нарушения свертывания крови.

Как уже упоминалось, тяжесть клинических проявлений при гемофилии во многом зависит от уровня фактора VIII/IX. Чем он выше, тем меньше вероятность «спонтанных» кровотечений. Напротив, снижение фактора VIII/IX менее 5% обусловливает спонтанные рецидивирующие эпизоды кровоточивости, в том числе кровоизлияния в суставы. Кровоизлияния в суставы предрасполагают к повторным геморрагиям в тот же сустав. С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессируют, что может привести к тяжелой дисфункции опорно-двигательного аппарата и инвалидности больного. Опасны для больных гемофилией обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Такие гематомы болезненны, напряжены, иногда флюктуируют, вызывая анемию, повышение температуры, нейтрофильный лейкоцитоз, из-за чего нередко принимаются за флегмону и вскрываются, что еще больше усиливает

Медицинские книги

@medknigi

кровотечения и дальнейшее лечение больного. Опасность таких гематом заключается в том, что они сдавливают окружающие ткани и сосуды, вызывая их некротизирование, а также паралич, контрактуры, нарушение чувствительности, атрофию мышц. Особо опасны обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи, зева, глотки, которые могут стать причиной стеноза верхних дыхательных путей и асфиксии. Кровоизлияния в головной и спинной мозг

иих оболочки у больных гемофилией всегда связаны с травмой и развиваются, как

ивсе кровотечения, через несколько часов и даже суток после травмы, что важно помнить врачу, оказывающему первую помощь больным с этой патологией. Диагностика. Значительную помощь в диагностике гемофилии оказывает выявление характера наследования. Наличие сцепленного с полом геморрагического диатеза является убедительным доказательством наличия в семье гемофилии. Этот тип наследования характерен как для гемофилии А (дефицит фактора VIII), так и для гемофилии В (дефицит фактора IX), которые могут быть дифференцированы лишь с помощью лабораторного исследования.

Тесты, характеризующие тромбоцитарное звено гемостаза: количество тромбоцитов, длительность кровотечения и адгезивно-агрегационные показатели - у больных гемофилией в пределах нормы. Характерными лабораторными признаками гемофилии являются нарушения показателей, оценивающих внутренний путь активации свертывания крови, а именно: увеличение времени свертывания венозной крови (может быть в пределах нормы при активности фактора VIII или IX выше 15%), увеличение АПТВ наряду с нормальными показателями протромбинового и тромбинового времени. Снижение коагуляционной активности фактора VIII или IX является решающим диагностическим критерием для диагностики и дифференциации гемофилии А или В.

Дифференциальная диагностика. Гемофилию А, особенно умеренно выраженные формы заболевания, следует дифференцировать с болезнью Виллебранда, для которой также характерно снижение активности фактора VIII, но при этом наблюдаются увеличение времени кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов с ристомицином, что связано с дефицитом или качественным дефектом фактора Виллебранда.

Лечение. Все больные гемофилией должны проходить лечение в специализированных гемофиль_ных центрах или при отсутствии таковых под наблюдением гематолога, специализирующегося на лечении пациентов с геморрагическими диатезами. Принципы лечения гемофилии А и В идентичны, различия лишь в выборе препаратов и режиме заместительной терапии. Основные терапевтические мероприятия у больных гемофилией направлены на замещение дефицитного фактора как в период геморрагических проявлений, так и с профилактической целью. Цель профилактического лечения - предупредить развитие гемофилической артропатии и других тяжелых кровотечений. Профилактическое лечение в виде регулярных инъекций концентратов факторов

Медицинские книги

@medknigi

VIII или IX 2-3 раза в неделю рекомендовано всем пациентам с тяжелой гемофилией. При назначении с заместительной целью гемостатических препаратов (концентратов факторов VIII или IX, полученных из плазмы человека или с помощью генной технологии) врач должен помнить, что после трансфузии активность фактора VIII в крови больного быстро снижается и через 12 ч в циркуляции остается лишь половина первоначально введенной дозы. Поэтому для полной остановки кровотечения необходимы повторные трансфузии гемостатических препаратов каждые 12 ч. Введенный фактор IX циркулирует в крови реципиента дольше - от 18 до 30 ч, поэтому для поддержания его гемостатического уровня достаточно вводить препарат раз в сутки. Выбор препарата и его доза для купирования кровотечений у больных гемофилией определяются интенсивностью геморрагий или, если пациент нуждается в оперативном лечении, - предполагаемым объемом хирургического вмешательства (табл. 8.7). Чрезвычайно важно подчеркнуть, что эффективность лечения во многом зависит от срока начала гемостатической терапии. Наибольший эффект достигается при введении препаратов в течение первого часа после появления признаков кровоточивости.

Наружные кровотечения из поврежденной кожи, кровотечения из слизистых оболочек носа, ротовой полости могут быть остановлены как введением антигемофильных препаратов, так и местными воздействиями - обработкой кровоточащего участка тромбином, тампоном, смоченным 5-6% раствором ε- аминокапроновой кислоты, давящей повязкой. При необходимости наложения швов следует помнить, что для больных гемофилией это дополнительная травма, которая может усугубить кровотечение.

Таблица 8.7. Уровень фактора VIII/IX, необходимый для гемостаза при различных ситуациях

Поэтому эта процедура должна сопровождаться введением гемостатических средств.

В качестве дополнительной терапии могут быть использованы десмопрессин и ингибитор фибринолиза - транексамовая кислота. Эти препараты

Медицинские книги

@medknigi

преимущественно используются для остановки небольших кровотечений, в том числе из слизистых после экстракции зуба.

Больным гемофилией противопоказаны лекарственные препараты противовоспалительного действия, содержащие ацетилсалициловую кислоту. Назначение их (в том числе и ацетилсалициловой кислоты) даже в небольших дозах (до 100 мг/сут ацетилсалициловой кислоты) может стать причиной тяжелых кровотечений в связи с угнетением функции тромбоцитов, которое сохраняется от 5 до 7 дней после однократного приема препарата.

Одним из факторов, предрасполагающих к кровотечению у больных гемофилией, является инфекция, которая вызывает воспаление в тканях, увеличение кровенаполнения сосудов в пораженной области. Обычные простуды и насморк - нередкие причины носовых кровотечений, кровоизлияний в ткани гортани, а гастроэнтериты - тяжелых геморрагий у больных гемофилией. Поэтому очаги инфекций следует как можно быстрее ликвидировать. На этом этапе врач должен по возможности избегать назначения внутримышечных инъекций из-за опасности возникновения гематомы на месте укола. При необходимости их выполнения объем инъекций не должен превышать 2 мл, а место укола следует прижать пальцем на 5 мин. При простудных заболеваниях больным нельзя назначать банки. Это может способствовать легочному кровотечению, особенно у маленьких детей. Что касается питания больных гемофилией, то оно не отличается от обычного. Не рекомендуются лишь острые, пряные блюда, вызывающие гиперемию слизистых желудочно-кишечного тракта, а также приправы с уксусом, который ингибирует функциональную активность тромбоцитов подобно ацетилсалициловой кислоте.

Осложнения заместительной терапии у больных гемофилией

Вследствие частых трансфузий препаратов крови примерно у 30% больных гемофилией А развиваются антитела к фактору VIII. При гемофилии В частота появления ингибитора ниже. Антитела блокируют прокоагулянтную активность вводимых факторов VIII и IX, и это может стать причиной неэффективности гемостатической терапии в обычно принятых объемах. Титр ингибиторов измеряют в Бетесда-единицах (БЕ). Одна БЕ представляет количество ингибитора, которое инактивирует 50% одной единицы фактора VIII, введенного в тест-систему, через 2 ч инкубации при температуре 37 °С. Пациентов с низким титром ингибитора (менее 5-10 БЕ) можно лечить повышенными дозами фактора. У больных с высоким титром ингибитора (более 10 БЕ) гемостатический эффект может быть достигнут лишь при введении препаратов шунтирующего действия, а именно рекомбинантного активированного фактора VIIa или активированного концентрата протромбинового комплекса. Больным с ингибиторной формой гемофилии не следует проводить хирургические вмешательства без согласования с гематологом, необходимо избегать необоснованных назначений препаратов крови, так как это может вызвать еще большее повышение титра ингибитора.

Описанные профилактические мероприятия и принципы заместительной терапии при оказании помощи больным гемофилией применимы при различных формах

Медицинские книги

@medknigi

коагулопатий, пациенты подлежат наблюдению и лечению в специализированных гематологических центрах.

Прогноз. Больные с умеренно выраженной формой гемофилии А обычно не имеют особых осложнений. Тяжелые кровотечения у них развиваются лишь после оперативных вмешательств, повреждений и травм. Пациенты с тяжелой формой заболевания страдают от частых рецидивирующих кровотечений, которые приводят к необратимым деформациям суставов - основной причине их инвалидности. Регулярное введение таким больным гемостатических препаратов с профилактической целью значительно сокращает частоту кровотечений и предотвращает развитие инвалидизирующих осложнений. Широкое применение заместительных препаратов хотя и увеличило продолжительность жизни больных гемофилией, однако летальные исходы от кровотечений еще не редкое явление. Показания к госпитализации. Срочной госпитализации подлежат больные с желудочно-кишечными, почечными, легочными кровотечениями, с гематомами головы, шеи, забрюшинными гематомами, обширными гемартрозами, а также ранениями, которые требуют наложения швов.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда (БВ) - наследственная форма геморрагического диатеза, частота которой в популяции составляет 1%. Синонимы: ангиогемофилия (греч.angion - сосуд + гемофилия), геморрагическая капилляропатия. Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным, реже рецессивным типом наследования и двойным дефектом в системе гемостаза - коагуляционным в виде снижения активности фактора VIII и сосудисто-тромбоцитарным нарушением, которое проявляется удлинением времени кровотечения. При этом количество тромбоцитов и собственно функциональная активность кровяных пластинок не изменены.

Заболевание названо по имени финского врача Эрика фон Виллебранда (Е. von Willebrand), который в 1926 г. опубликовал сообщение о необычном геморрагическом заболевании у девочки из семьи, проживающей на Аландских островах. По клиническим проявлениям оно было сходно с гемофилией, но, в отличие от гемофилии, наследовалось по аутосомно-доминантному типу и характеризовалось резким удлинением времени кровотечения.

Этиопатогенез. Заболевание связывают с врожденным нарушением синтеза фактора Виллебранда (фВ), который в гемостазе выполняет двоякую функцию. Он является белком-носителем для коагуляционного фактора VIII, обеспечивая ему стабильность в циркуляции. Другой существенной функцией фВ является его участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, а именно в реакциях взаимодействия тромбоцитов с поврежденной сосудистой стенкой на стадиях адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов. В реакциях сосудистотромбоцитарного взаимодействия фВ выполняет роль моста между субэндотелиальными структурами поврежденной сосудистой стенки и

Медицинские книги

@medknigi