6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfфолликулов. В этих случаях желательно дополнительно использовать новые маркеры IRTA1 и MNDA (для маргинально-клеточной дифференцировки) и HGAL и LMO2 для фолликулярной дифференцировки.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
В Кильской классификации центробластная и иммунобластная лимфомы рассматривались раздельно. После создания рубрики DLBCL (в настоящее время - DLBCL-NOS) в первое время необходимость субклассификации DLBCL не подчеркивалась. Однако очень скоро стало ясно, что различные типы, в том числе два, которые выделялись в Кильской классификации на основе различий в структуре опухолевых клеток, имеют различную биологическую сущность и различный прогноз. Обоснование такого подхода было получено в 2000 г. при исследовании профиля экспрессии генов с помощью технологии микрочипов (gene expression profiling) [6]. Два полярных транскрипционных профиля, обнаруженные в ходе исследования (был еще и промежуточный), получили наименование «GCB» (Germinal Center B - профиль B-клеток герминативного центра) и «non-GCB», или «ABC» (Activated B-Cell - профиль активированных В- клеток). Неоднократно показано значение такого подразделения для прогноза. Прогностическое значение имеет именно транскрипционный профиль, и он далеко не всегда соответствует цитологическим особенностям опухолевых клеток. Так, опухоль, морфологически классифицированная как центробластная, может иметь транскрипционный профиль ABC-типа.
Поэтому начиная с 2004 г. был предложен ряд (в общем-то суррогатных) алгоритмов субклассификации DLBCL на основе иммунофенотипа. Наибольшее распространение получил алгоритм C. Hans и соавт. [29], предполагающий использование ограниченной панели антител - CD10, bcl-6 и MuM.1. Он показал неплохие результаты: разделение на группы на основании иммунофенотипа совпало с данными исследования профиля экспрессии генов в 86% случаев.
В2011 г. были проанализированы чувствительность и специфичность каждой из имеющихся классификационных схем [65].
Врезультате авторы предложили использовать балльную систему оценки результатов реакций с антителами к CD10, GCET1, MuM.1, FoxP1, LMO2. Такой подход продемонстрировал (пока, впрочем, только в руках авторов) совпадение с результатами исследования профиля экспрессии генов в 93% наблюдений, с сопоставимыми показателями чувствительности и специфичности метода.
Внастоящее время при диагностике DLBCL в заключении рекомендуется указывать как морфологический вариант опухоли, так
Медицинские книги
@medknigi
и подгруппу, определенную в соответствии с иммунофенотипом, с обозначением использованного иммуногистохимического алгоритма.
Дифффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома может иметь общие клинические и морфологические черты с лимфомой Беркитта. В классификации для таких случаев предусмотрена рубрика «В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с чертами диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы и лимфомы Беркитта». Транслокация гена с-myc к регуляторным участкам генов тяжелых или легких цепей иммуноглобулинов является необходимым (но недостаточным) критерием диагностики лимфомы Беркитта.
В то же время экспрессия с-myc (не обязательно в результате транслокации) встречается и в клетках DLBCL. Лимфома Беркитта легко диагностируется при обнаружении типичных для этой опухоли структуры и иммунофенотипа. Однако такие признаки, как, например, слабая экспрессия CD10 или слишком большое количество реактивных Т-клеток в фоновой популяции, экспрессия MuM.1 без морфологических признаков плазмоцитарной дифференцировки и у пациентов без предшествующего иммунодефицита, закономерно вызывают сомнения в диагнозе.
Суррогатным маркером гиперэкспрессии с-myc является фенотип CD38+, CD44-[80]. Недавно стали доступны антитела к белку c-myc, что позволило не только улучшить диагностику лимфомы Беркитта при морфологическом исследовании, но и выявить группу DLBCL с экспрессией этого белка. DLBCL c наличием с-myc имеют более серьезный прогноз.
При морфологическом исследовании важно правильно оценивать экспрессию с- myc. Для лимфомы Беркитта типично равномерно яркое окрашивание (ядер) в не менее 80% клеток, при DLBCL окрашивается значительно меньшее количество клеток, и окрашивание носит отчетливо гетерогенный характер [27]. Для прогноза DLBCL может иметь значение одновременная экспрессия с-myc и bcl-2 [42].
T-клеточные лимфомы
Лимфомы из Т-клеток встречаются значительно реже, чем В-клеточные (около 10% всех лимфоидных опухолей), и классификация их значительно менее систематична. Как уже указывалось, многие В-клеточные опухоли отчетливо сохраняют (по крайней мере некоторые) черты, свойственные нормальным аналогам опухолевых клеток, это касается генотипа, иммунофенотипа, цитологических и архитектурных особенностей опухолевой ткани. Действительно, значительная часть В-клеточных
Медицинские книги
@medknigi
лимфом имеет тип роста, соответствующий поведению неопухолевых аналогов опухолевых клеток (фолликулярный - при фолликулярной лимфоме, маргинальный - при лимфомах маргинальной зоны, опухолевые плазматические клетки при плазмоклеточной миеломе локализуются почти исключительно в костном мозге и т.д.). Напротив, Т-клеточные опухоли растут (за редким исключением) диффузно. Их классификация учитывает прежде всего локализацию опухоли и ее склонность к диссеминации. Попытки классифицировать Т-клеточные лимфомы в зависимости от фенотипа (например, CD4или CD8-положительные или имеющие/не имеющие цитотоксический фенотип) в основном не приносят результата, поскольку опухоли, относящиеся к одной нозологической форме, могут экспрессировать как любой из этих антигенов, так и не экспрессировать ни одного. Возможно, редким исключением из этого правила являются лимфомы из Т-клеток фолликулярного центра (ангиоиммунобластная лимфома, фолликулярная Т-клеточная лимфома). Кроме того, при морфологическом исследовании и попытках установить иммунофенотип Т-клеточного опухолевого клона недооценивается примесь неопухолевых, реактивных Т-клеток, которая может быть очень значительной. Лишь небольшая часть Т-клеточных лимфом обнаруживает стойкие генетические аномалии, которые могут быть основой классификации. Наконец, среди более 20 нозологических форм Т-клеточных опухолей больше половины случаев приходится всего на 4 из них - лимфому из периферических Т-лимфоцитов, неуточненную, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, анапластическую крупноклеточную лимфому ALK-позитивную и анапластическую крупноклеточную Т-клеточную лимфому, ALK-негативную.
Диагностика Т-клеточных лимфом представляет значительные трудности и должна осуществляться в лабораториях, в которых такой материал исследуется постоянно (если патолог диагностирует три Т-клеточные лимфомы в год - он, скорее всего, диагностирует их неправильно). Подтверждение тому - недавнее исследование, проведенное в США. В ходе исследования анализировались различия в диагнозах, сформулированных при первичном исследовании биопсий и пересмотре материала в референтных центрах. Из наблюдений, которые были однозначно классифицированы при пересмотре, доля ошибок при первичной диагностике составила 36% (!). Причем в половине из них при правильной диагностике могла быть выбрана другая терапевтическая тактика [32].
Среди перечисленных наиболее частых форм Т-клеточных опухолей сложнее всего диагностировать ALK-негативную анапластическую крупноклеточную лимфому. Эта опухоль имеет структуру, сходную с ALK+ анапластической крупноклеточной лимфомой, но не экспрессирует ALK-1. Дифференциальный диагноз, в частности, с лимфомой из периферических Т-лимфоцитов, неуточненной не всегда возможен. До последнего времени маркерные мутации/элементы фенотипа для этих опухолей выявлены не были.
В 2011 г. в ALK-негативных анапластических крупноклеточных лимфомах была обнаружена транслокация t(6;7)(p25.3;q32.3) с вовлечением гена DUSP22 [21], а годом позже - описана мутация TP63 [96]. Оба гена являются антионкогенами, обе
Медицинские книги
@medknigi
мутации - инактивирующими. Они приводят к нарушению контроля клеточного цикла и механизмов репарации ДНК соответственно.
Мутация DUSP22соответствует хорошему прогнозу (как при ALK+ анапластической крупноклеточной лимфоме), а TP63 - очень плохому. «Трижды негативные» опухоли (ALK-, DUSP22-, TP63-) заняли промежуточное положение. Детальное сопоставление клинических и морфологических данных, оценка воспроизводимости морфологического диагноза в наблюдениях с указанными мутациями были проведены только в 2014 г. [69]. Мутация DUSP22 выявлена в 30% наблюдений, классифицированных как анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-, а мутация TP63 - в 8%. Во всех случаях с мутацией DUSP22 опухоли имели типичную структуру анапластической крупноклеточной лимфомы (хотя редко экспрессировали цитотоксические маркеры), в наблюдениях с мутациейTP63 морфология опухолей была значительно более вариабельна, и часть их была классифицирована при морфологическом исследовании как лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неуточненная. Оценки трех независимых экспертов совпали в 91% случаев при опухолях с мутацией DUSP22, и только в 60% наблюдений при мутации TP63 и в 57% - в «трижды негативных» опухолях. Интересно, что совпадение в группе ALK+ опухолей было лишь в 68% наблюдений, с другой стороны, это неудивительно: сочетание CD30+, ALK+ и не-В-клеточного фенотипа однозначно характеризует опухоль как ALK+анапластическую крупноклеточную лимфому вне зависимости от морфологического варианта, который может очень значительно отличаться от классических описаний.
Таким образом, анапластическая крупноклеточная лимфома ALK- представляет собой генетически гетерогенную опухоль, и прогноз существенно зависит от вида генетического дефекта. По-видимому, все же сохраняется некоторая неопределенность в классификации ряда ALK-негативных анапластических крупноклеточных лимфом, особенно не имеющих стойких аномалий генома.
Лимфома Ходжкина
Долгий и непростой путь формирования представлений о морфологических вариантах лимфомы Ходжкина (которые ранее воспринимались многими как стадии процесса) привел к тому, что в разделе «Лимфома Ходжкина» классификации ВОЗ (2008) находятся две совершенно разных опухоли. Одна из них - это «классическая» лимфома Ходжкина, другая - нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Они имеют разные эпидемиологические характеристики, структуру, иммунофенотип, генотип и клиническое поведение.
Еще в 1937 г. H. Jackson [37] описал форму лимфомы Ходжкина с весьма благоприятным течением и обозначил ее как «ранняя болезнь Ходжкина». Это заболевание было включено в классификацию Н. Jackson и F. Parker (1944) [38] под именем «парагранулема Ходжкина». R. Lukes (1963) [57] и R. Lukes и J. Butler (1966) [58], анализируя подобные наблюдения, выделили «L and H» (лимфоцитарный и/или гистиоцитарный) варианты болезни Ходжкина, иначе - вариант с преобладанием лимфоцитов и вариант с преобладанием гистиоцитов, каждый из
Медицинские книги
@medknigi
них - с нодулярным и диффузным ростом. В классификации, принятой в Rye (1965) [59], остался термин «Вариант с преобладанием лимфоцитов», а в пояснительном тексте было указано, что он объединяет как «парагранулему» Н. Jackson и F. Parker, так и варианты с преобладанием лимфоцитов и/или гистиоцитов R. Lukes и J. Butler. Примерно такой же смысл имела рубрика «Вариант с лимфоидным преобладанием» в классификации REAL (1994) [30]; она вошла в классификацию лимфомы (тогда еще «болезни») Ходжкина наряду с другими вариантами, но в комментариях была подчеркнута вероятная нозологическая самостоятельность этой формы. В перечень были включены также вариант с нодулярным склерозом, смешанноклеточный вариант, вариант с лимфоидным истощением и (впервые) - как неверифицированная категория - диффузный вариант классической лимфомы Ходжкина с большим количеством лимфоцитов.
Таким образом, на протяжении 60-90-х гг. сложилось устойчивое представление о том, что в предыдущих классификациях группа парагранулемы/вариан-тов с преобладанием лимфоцитов и/или гистиоцитов включала в себя классическую лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием лишь отчасти, а в основном представляла собой заболевание иного типа. С широким внедрением иммунофенотипирования это представление получило объективные основания. В 3-м издании классификации ВОЗ (2001) впервые содержится четкое указание на то, что рубрика «Лимфома Ходжкина» включает две самостоятельные нозологические формы - нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием и классическую лимфому Ходжкина. Причем среди вариантов классической лимфомы Ходжкина наравне с другими перечислен и вариант с большим количеством лимфоцитов (включающий формы с нодулярным и диффузным ростом). Частота нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием составляет около 5% среди всех лимфом Ходжкина, 95% приходится на классическую лимфому Ходжкина.
Структура опухолевых клеток при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием и классической лимфоме Ходжкина в типичных случаях различна. При нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием описываются так называемые LP-клетки [LP-лимфоидное преобладание, до 2008 г. - L&H (лимфогистиоцитарные) клетки] - крупные клетки с узкой цитоплазмой и одним складчатым или многолопастным/многодольчатым ядром с многочисленными мелкими ядрышками. При классической лимфоме Ходжкина опухолевые клетки содержат одно или несколько округлых либо неправильной овальной формы ядер (долей ядер), содержащих по одному очень крупному эозинофильному ядрышку. Однако в ткани и той, и другой опухоли часто можно видеть клетки обоих типов. Иммунофенотип нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием и классической лимфомы Ходжкина в типичных случаях различается принципиально. В клетках нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием сохранены общий лейкоцитарный антиген, пан-В-клеточные антигены (CD20, CD79a), bcl-6 и другие транскрипционные факторы (см. ниже), имеется экспрессия J-цепи Ig; CD30+ и CD15+ клетки в ткани опухоли присутствуют,
Медицинские книги
@medknigi
но представлены почти исключительно реактивными элементами (активированными лимфоидными клетками и гистиоцитами соответственно). Примерно в половине наблюдений опухолевые клетки экспрессируют EMA. При классической лимфоме Ходжкина иммунофенотип включает экспрессию CD30, CD15 и MuM.1 с почти полной утратой общего лейкоцитарного антигена и В- клеточных маркеров, в том числе В-транскрипционных факторов. Экспрессия CD20 вариабельна, может быть на части клеток и имеет неравномерный характер. Опухолевые клетки нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием окружены Т-клеточными розетками (CD3+, CD4+, CD57+), но фоновая популяция лимфоцитов обычно представлена В-клетками. При классической лимфоме Ходжкина в реактивной популяции значительно преобладают CD3+ CD4+ Т-клетки без экспрессии CD57.
Таким образом, иммунофенотип классической лимфомы Ходжкина в известном смысле уникален. А иммунофенотип нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием почти не отличается от иммунофенотипа одной из В- клеточных неходжкинских лимфом - В-клеточной крупноклеточной лимфомы, богатой Т-лимфоцитами/гистиоцитами. Однако, согласно существующим критериям, нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием и В- клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами - это разные опухоли. Различия касаются не структуры опухолевых клеток, а архитектуры ткани и характера микроокружения (нодулярное строение и В-клеточный фон при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием, строго диффузный рост и Т-клеточный фон с примесью гистиоцитов при В-клеточной крупноклеточной лимфоме, богатой Т-лимфоцитами/гистиоцитами). В то же время между этими типичными вариантами опухолей описаны многочисленные переходные формы [12]. Таким образом, не исключено, что нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием и В-клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-лимфоцитами/гистиоцитами, представляют собой крайние морфологические варианты одного и того же заболевания.
Ввиду малого количества трансформированных клеток в опухолевой ткани сведения о статусе генов иммуноглобулинов при этих опухолях удалось получить только с использованием методов обогащения образца (лазерная микродиссекция) и комбинации ПЦР и секвенирования отдельных сегментов гена. Выяснилось, что при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием клетки несут моноклональные реаранжировки IgH и признаки продолжающейся соматической гипермутации IgHV. Мутации функциональны и не препятствуют экспрессии иммуноглобулинов. Признаки инфекции EBV отсутствуют (EBV может выявляться в клетках реактивной популяции). При классической лимфоме Ходжкина также выявляется моноклональная реаранжировка IgH с признаками соматических гипермутаций, однако мутационная активность остановлена, и иммуноглобулины не синтезируются. В части случаев это связано с блокирующими мутациями IgH, в части - с инактивацией промотора гена IgH. EBV выявляется приблизительно в 40% наблюдений. Остановка В-клеточной
Медицинские книги
@medknigi
программы компенсируется активацией элементов сигнальных путей. Она может быть индуцирована находящимися на мембране CD30 и EBV-LMP или происходить в результате активирующих мутаций. Выживание и размножение опухолевых клеток связывают, в частности, с гиперэкспрессией элементов как классического, так и альтернативного пути активации NFkB [13, 48].
Впоследние годы появилась возможность иммуногистохимического выявления транскрипционных факторов, контролирующих В-клеточную дифференцировку, - доступны антитела к PU-1, PAX-5, BoB.1, Oct-2. PU-1 имеет значение не только для В-лимфопоэза, но и для миелопоэза. PAX-5 контролирует В-клеточную дифференцировку начиная с ранних этапов и активирует экспрессию других транскрипционных факторов. Oct-2 и BoB.1 регулируют функцию промоторов в генах иммуноглобулинов. Поскольку В-клеточная программа в клетках нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием сохранена, для этой опухоли характерна яркая экспрессия перечисленных молекул. В клетках классической лимфомы Ходжкина экспрессия В-клеточных транскрипционных факторов утрачивается, но в различной степени. Как правило, отсутствует экспрессия PU-1, экспрессия BoB.1 резко снижена или отсутствует.
Вреакции с антителами к PAX-5 клетки классической лимфомы Ходжкина окрашиваются значительно слабее, чем резидуальные малые В-лимфоциты (необходим подбор титра антител!). Однако при оценке этой реакции необходимо делать поправку на объем ядра (крупные клетки всегда окрашиваются слабее, чем мелкие, из-за большего объема распределения антигенов) и учитывать, что в иммунобластах при реактивных изменениях экспрессия В-клеточных транскрипционных факторов и ряда B-клеточных маркеров может снижаться [94].
Исследования профиля экспрессии генов выявили [13], что в клетках нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием В-клеточная программа деформируется в несколько большей степени, чем при других В-клеточных опухолях, и по этому признаку нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием сопоставима с В-клеточной крупноклеточной лимфомой, богатой Т-лимфоцитами/ гистиоцитами. При классической лимфоме Ходжкина транскрипция подавляющего большинства В-клеточных генов отсутствует. Транскрипционный профиль элементов сигнального пути NFkB близок у нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, В-клеточной крупноклеточной лимфомы, богатой Т-лимфоцитами/гистиоцитами и части DLBCL, имеет много общих черт с классической лимфомой Ходжкина и существенно отличается от картины при других В-клеточных опухолях и профиля нормальных клеток.
Таким образом, основания для сохранения нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием в рубрике «Лимфома Ходжкина» не исчерпываются исторической традицией. Обе опухоли: нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием и классическая лимфома Ходжкина - представляют собой довольно редкий среди лимфом пример резкого преобладания реактивных
Медицинские книги
@medknigi
клеток над опухолевыми. Доля опухолевых клеток в подавляющем большинстве случаев составляет от <1 до 10% клеточного состава. Нормальным аналогом (и источником) обеих опухолей являются B-клетки центров фолликулов. И хотя их фенотип в типичных случаях характеризуется взаимоисключающими признаками, имеется известное сходство в транскрипционных профилях.
В дифференциальном диагнозе классической лимфомы Ходжкина следует иметь в виду прежде всего CD30+ опухоли и опухолеподобные процессы, особенно те, при которых встречаются клетки, подобные клеткам Ходжкина и Штернберга-Рид. Это варианты диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы [анапластический морфологический вариант, первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома, EBV-позитивная В-клеточная лимфома (лиц старшей возрастной группы)], Т-клеточные лимфомы из периферических Т-клеток (ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная), лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммуно-супрессией, а также паракортикальная реактивная гиперплазия, в частности при вирусных инфекциях.
Для опухолей с морфологическими признаками DLBCL (чаще - первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома) или классической лимфомой Ходжкина, у которых в иммунофенотипе ярко представлены черты лимфомы Ходжкина (CD30+, CD15+) и в целом сохранена В-клеточная программа (CD20+, CD79a+, PAX-5+bright), предусмотрена рубрика «В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с чертами DLBCL и классической лимфомы Ходжкина». Значительную сложность представляет дифференциальная диагностика EBV+лимфопролиферативных состояний, ассоциированных с иммуносупрессией, при которых опухолевая ткань может иметь структуру и иммунофенотип, близкие к классической лимфоме Ходжкина. При экстранодальной локализации процесса диагноз первичного поражения при классической лимфоме Ходжкина требует очень большой осторожности, поскольку первичные поражения за пределами лимфатических узлов и средостения при классической лимфоме Ходжкина очень редки.
Лимфоматоидный гранулематоз представляет собой EBV-ассоциированное лимфопролиферативное заболевание с экстранодальными поражениями (как правило, легких, реже - почек, головного мозга и кожи) [18, 54]. Характеризуется густым клеточным инфильтратом, состоящим в основном из лимфоцитов, со значительной примесью плазматических клеток и гистиоцитов, примесью отдельных крупных клеток. Инфильтрат располагается преимущественно вокруг и в стенках сосудов и разрушает их (ангиоцентричность, ангиодеструкция). Крупные клетки умеренно атипичны и содержат EBV, двуядерные клетки встречаются редко. Клиническая характеристика процесса варьирует от волнообразного, иногда самоограничивающегося течения до прогрессии в EBV+ DLBCL. Выделяют три типа (степени злокачественности) лимфоматоидного гранулематоза, которые определяются количеством В-клеток, инфицированных EBV (наиболее достоверно выявляются в реакции гибридизации in situ с зондами к EBER). При
Медицинские книги
@medknigi
лимфоматоидном гранулематозе типа 2 и 3 в В-клетках определяется клональная реаранжировка генов иммуноглобулинов. Иммунофенотип В-клеток: В-линейные антигены+, PAX-5+, CD30+/-, CD15-. Дифференциальный диагноз с лимфомой Ходжкина строится на основании особенностей архитектуры инфильтрата, иммунофенотипа и клинической картины. Первичные поражения легких при классической лимфоме Ходжкина крайне редки (в литературе имеются описания не более 100 наблюдений), хотя вторичные встречаются довольно часто.
В 2010 г. систематизированы данные о своеобразном EBV-ассоциированном поражении кожи и слизистых оболочек, получившем название «EBV-позитивные слизисто-кожные язвы» (EBV-MCU) [17]. Болезнь проявляется образованием одной или нескольких язв на коже и/или слизистых оболочках рта, глотки и других отделов желудочно-кишечного тракта. Язвы имеют очень четкие края. Болезнь развивается у лиц с иммунодепрессией, в частности лекарственной - на фоне лечения метотрексатом, циклоспорином, азатиоприном или ассоциированной с возрастом - в старшей возрастной группе (после 50 лет). При гистологическом исследовании в дне язв обнаруживается густой, часто полосовидный клеточный инфильтрат, содержащий крупные атипичные В-клетки, многие из которых идентичны клеткам Штернберга-Рид. Их иммунофенотип в большинстве случаев соответствует сохранению В-клеточной программы (CD20+, PAX-5+, Oct-2+), но характеризуется яркой равномерной экспрессией CD30, экспрессией CD15 (почти в половине наблюдений) и утратой BoB.1. В части случаев иммунофенотип может быть почти идентичен лимфоме Ходжкина (CD20-/+, CD45dim, CD30+, CD15+, bcl-6-, MuM.1+, BoB.1-).
Экспрессия CD79a, Pax-5 и Oct.2, однако, сохраняется. Кроме того, в отличие от лимфомы Ходжкина, CD30 и EBV при слизисто-кожных язвах выявляются в В- клетках различных размеров - от малых лимфоцитов до крупных атипичных клеток.
В половине описанных наблюдений наступало выздоровление без лечения, у четверти - с лечением, в остальных случаях течение болезни было вялым, интермиттирующим. Признаков прогрессии зарегистрировано не было. Главная черта, отличающая EBV-позитивные слизисто-кожные язвы от классической лимфомы Ходжкина, - локализация поражения. Первичные классические лимфомы Ходжкина с поражением кожи описываются редко, первичное поражение слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта при классической лимфоме Ходжкина описывалось за последние 100 лет менее чем в 10 наблюдениях. Важно также максимально подробно оценить сохранность В- клеточного фенотипа. EBV-позитивные слизисто-кожные язвы, как правило, не требуют химиотерапии, поэтому их необходимо отличать как от классической лимфомы Ходжкина, так и от EBV+ DLBCL, которая представляет собой весьма агрессивную опухоль.
Успехи в понимании сущности лимфоидных опухолей привели к созданию классификации, которая с небольшими изменениями используется уже более 20 лет. Будущее связывается с широким применением генетических исследований -
Медицинские книги
@medknigi
они дадут возможность получить детальную картину генетических поломок в каждом отдельно взятом наблюдении, вычислить регуляторные профили клонов в опухолевой популяции и обнаружить потенциальные мишени для терапии. Это облегчит диагностику и принятие терапевтических решений, в особенности при опухолях, находящихся на стыке нозологических форм. Морфологическое исследование остается определяющим элементом диагностики, поскольку позволяет выявить клеточный субстрат опухоли и определить архитектуру ее ткани - интегральный результат всей совокупности трансформирующих генетических событий.
ЛИТЕРАТУРА
1.Байков В.В. Морфологическая диагностика плаз-моцитарной миеломы по трепанобиопсиям (гистологические и иммуногистохимические критерии) // Архив патологии. - 2007. № 69 (2). - С. 50-52.
2.Ковригина А.М. Иммуногистохимическая диагностика неходжкинских лимфом / Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. - 4-е изд. - Казань, 2012. С. 312-338.
3.Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. - СПб.: Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2006. - 208 с.
4.Пробатова Н.А., Ковригина А. М. Морфология неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина/ Клиническая онкогематология / под ред. М.А. Волковой. - М.:
Медицина, 2007. - С. 319-337.
5.Adam P., Schiefer A-I., Prill S., Henopp T., Quintanilla-Martinez L., Bosmuller H-C. et al. Incidence of preclinical manifestations of mantle cell lymphoma and mantle cell lymphomain situ in reactive lymphoid tissues. - Mod Pathol, 2012; 25 [12]: 1629-1636.
6.Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., Ma C., Lossos I.S., Rosenwald A. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. - 2000; 403:503-511.
7.Andrulis M., Penzel R., Weichert W., von Deimling A., Capper D. Application of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. - Am J Surg Pathol, 2012; 36 [12]:1796-1800.
8.Aqel N., Barker F., Patel K., Naresh K.N. In-situ mantle cell lymphoma - a report of two cases. - Histopathology, 2008; 52 (2):256-260.
9.Attygalle A.D., Cabegadas, Gaulard P., Jaffe E.S., de Jong D, Ko Y.H., et al. Peripheral T- cell and NK-cell lymphomas and their mimics; taking a step forward - report on the lymphoma workshop of the XVIth meeting of the European Association for Haematopathology and the Society for Hematopathology. - Histopathology. 2014 Jan;
64(2):171-199.
Медицинские книги
@medknigi