6 курс / Кардиология / Коронарное_стентирование_и_стенты
.pdfРазработка и внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием без полимерной платформы, безусловно, была эффективной попыткой снижения тех осложнений, которые характерны для стентирования. Однако, как оказалось в дальнейшем, отсутствие полимера также не гарантировало предупреждение позднего тромбоза стентов, в особенности в тот период, когда процесс эндотелизации внутренней поверхности стента еще не завершен до конца, а лекарственное вещество уже полностью исчезло. Ведь процесс эндотели-зации поверхности стента растянут во времени. Следовательно, в тот период, когда лекарственное вещество успело полностью утилизироваться, а полная эндотелизация поверхности стента еще не произошла, возрастает вероятность тромбоза стента. Такая возможность позднего тромбоза стента не давала покоя исследователям, которые продолжали поиск оптимальных конструкций стента. В результате возникла идея, заключавшаяся в том, чтобы покрывать внутреннюю поверхность стента разными веществами, которые могли бы способствовать улучшению процесса эндотелизации поверхности стента. Реализация идеи не заставила себя долго ждать, и вскоре были созданы стенты уже пятого поколения, покрытые веществами, способствующими быстрой эндотелизации стентов. Следует назвать наиболее известные среди них.
Стент Titan 2 (Hexacath, Франция), платформа которого состояла из нержавеющей стали, покрытой титановой окисью азота. Таким путем создатели стента стремились снизить клеточную активность и воспалительную реакцию на инородное тело за счет лучшей биосовместимости тканей с титаном и совместимости крови с азотом. Стент еще называли биоактивным стентом (BAS). С целью изучения безопасности и эффективности этого стента было проведено исследование BASE-ACS, в котором сравнивались стенты BAS и Xience (EES). Были изучены результаты стентирования 887 пациентов с острым коронарным синдромом, которые были разделены на две примерно равные группы в зависимости от того, какой из вышеназванных стентов они получили при стентировании. Отдаленные результаты изучали спустя 12 мес после стентирования. По серьезным осложнениям не было получено достоверных различий между группами, но нефатальный ИМ пациенты в группе BAS переносили достоверно реже, нежели в другой группе (2,2 против 5,9%; p = 0,007) [70].
Стент Catania (Celo Nova Biosciences, США), состоящий из кобальт-хромовой платформы, на которую наносился полизен Ф (Polyzene F) - полимер с противовоспалительными свойствами, способный снижать частоту позднего тромбоза стентов.
Медицинские книги
@medknigi
И наконец, стент Genous (Orbus Neich, США) с платформой из нержавеющей стали, на которую наносились CD34 антитела, полученные посредством специальной технологии с использованием эндо-телиальных клетокпредшественников. Такая технология должна была содействовать более быстрой эндотелизации внутренней поверхности стента.
Таким образом, обзор литературы, касающийся истории развития и совершенствования дизайна и составляющих частей стентов, четко указывает на то, что, хотя каждый шаг в отношении их совершенствования, безусловно, приносил определенный успех в отношении борьбы с instent стенозом, однако появлялись другие, не менее важные проблемы. В
частности, одной из важных проблем был поздний тромбоз стента, который возникал после полного исчезновения лекарственного покрытия, при том что внутренняя поверхность стента оставалась еще без эндотелизации именно в результате использования лекарственного вещества, в особенности если эта ситуация сочеталась с прекращением двойной антиагрегантной терапии. Прекращение же ДААТ диктовалось опасностью возникновения кровотечений у пациентов, находящихся на этой терапии, так же как и финансовыми проблемами, связанными с высокой стоимостью препаратов. Вот именно в таких случаях во избежание рестенозов целесообразной является установка небиорезорбируемого стента с наиболее жесткой конструкцией.
Что касается стентов с лекарственным покрытием последних поколений, следует особо отметить, что при их использовании существенно снизилась частота рестенозов за счет утончения эндотелиального покрытия стентов по сравнению со стентами предыдущих поколений. Это привело к снижению частоты тромбозов стентов до 1% в год [71]. Однако тонкий слой эндотелия, как оказалось, плохо выполняет присущую ему барьерную функцию, и создаются благоприятные условия для неоинтимального атеросклероза - так называемого неоатеросклероза. Неоатеросклерозом принято считать скопление пенистых макрофагов внутри неоинтимы [72]. Этот процесс значительно быстрее развивается в стентах с лекарственным покрытием, нежели в голометаллических стентах. Так, посмертные исследования показали, что для образования неоатеросклероза в стентах с лекарственным покрытием требуется значительно меньше времени - в среднем 420 дней (361-683 дней), чем в голометаллических стентах - в среднем 2160 дней (1800-2880 дней) (p <0,001). Играет ли неоатеросклероз какую-либо роль в патогенезе позднего тромбоза стентов в результате надрыва неоинтимально-го покрытия, остается предметом дискуссии. Возможен следующий механизм нежелательных осложнений в стентах, покрытых лимусами: в результате покрытия названными препаратами происходит эндотели-зация поверхности стентов тонким слоем, вследствие чего
Медицинские книги
@medknigi
снижается барьерная функция эндотелия, ведущая к развитию in-
stent стеноза и, возможно, к тромбозу за счет разрыва неоатеромы [73]. По крайней мере, посмертные исследования у пациентов, умерших от проблем, связанных со стентом, выявляли неполноценность эндотелиального покрытия стентов и неоинтимальный атеросклероз как причины возникновения некомпетентности стентов. Морфологическая картина неоатеросклероза состояла из пенистых макрофагов, фиброатеромы с тонкой покрышкой и жировой инфильтрации, при этом еще может наблюдаться разрыв бляшки. Учитывая, что для стентов с лекарственным покрытием характерен, с одной стороны, ускоренный неоатеросклероз, а с другой - поздний и очень поздний тромбоз стентов, то, связав эти явления, можно предположить, что именно неоатеросклероз играет роль в участившихся инцидентах поздних тромбозов стентов. Здесь же надо отметить, что неоатеросклероз наблюдается в 30% случаев при стентировании стентами с лекарственным покрытием как первого, так и второго поколения [74].
В связи с этим исследователи продолжали поиск путей создания наиболее оптимального стента, который, с одной стороны, ликвидировал бы препятствие нормальному току крови в сосуде, а с другой - не препятствовал бы быстрой эндотелизации тонким слоем внутренней поверхности стента. Именно тонким однослойным эндотелием, и в этом заключалась основная проблема, так как покрытие поверхности стента эндотелием является пролиферативным процессом и регулировать этот процесс крайне сложно. Ведь как раз «бурный» пролиферативный процесс является одной из причин рестеноза сосуда за счет так называемой потери внутреннего просвета сосуда. А вот управлять пролиферативным процессом в клинических условиях пока удается не очень эффективно.
Еще очень важной проблемой, на которую до настоящего времени обращают недостаточное внимание, является выбор стента, зависящий от индивидуальных особенностей пациента, состояния коронарного русла и конкретно от состояния атеросклеротической бляшки. В связи с этим нам представляется, что приведенные ниже рекомендации не лишены здравого смысла и должны быть учтены при выборе типа и вида стента.
1. Если имплантацию стента планируется выполнить в области «старой» атеросклеротической бляшки, которая завершила свой рост (это можно выяснить посредством ВСУЗИ), и есть высокая вероятность того, что после установки стента она не будет продолжать свой рост, тем более, что она будет разрушена при ангиопластике, то в этих случаях, конечно, наиболее оптимальным представляется использование биорезорбируемого стента. Ведь после эндотелизации стента каркас уже не будет нужен. В результате
Медицинские книги
@medknigi
восстановилась бы полностью вазомоторика сосуда, а также произошла бы утилизация «инородного» тела.
2. В случаях же, если атеросклеротическая бляшка, которая подвергается ангиопластике и стентированию, еще не завершила свой рост, т.е. является, так сказать, «молодой» бляшкой, и есть вероятность дальнейшего ее роста после установки стента, тогда наиболее оптимально устанавливать небиорезорбируемый стент. В этих случаях также необходима быстрая однослойная эндо-телизация внутренней поверхности стента. Вот именно в таких случаях во избежание рестенозов, целесообразно устанавливать небиорезорбируемый стент с наиболее жесткой конструкцией.
Ранее мы уже упоминали биорезорбируемые стенты, которые еще называют биорезорбируемыми скаффолдами (scaffold). В дальнейшем
мы также будем в отношении них использовать название биорезорбируемые скаффолды. Идея создания временных стентов возникла у исследователей и конструкторов стентов еще в конце восьмидесятых годов прошлого века. Логика их создания основывалась на том, что осложнения, которые характерны для ангиопластики, а именно рестеноз, связаны с эластическим рекойлом (20%) и нежелательным ремоделированием (50%) в области баллонной ангиопластики и достаточно эффективно ликвидируются установкой стентов. Сама установка стента провоцирует пролиферацию интимы (30%). Это и есть побочные, нежелательные процессы, которые сопровождают баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий. Все они развиваются в пределах первых 120 дней. В дальнейшем нахождение стента в коронарной артерии не является необходимым и, более того, может быть даже нежелательным, так как сопровождается хроническим воспалением и задержкой эндотелизации (как следствие действия анти-пролиферативных веществ). Вследствие этого повышается и вероятность позднего тромбоза. Нет точного понимания и в отношении того, как долго следует применять двойную дезагрегантную терапию. Все сказанное послужило основанием для поиска путей создания биорезорбируемых скаффолдов. Прежде чем обсуждать конкретные коронарные биорезорбируемые скаффолды, следует отметить, какие положительные моменты их характеризуют:
1)c резорбцией стента исчезает проблема эндотелизации поверхности стента;
2)восстанавливается вазомоторная функция коронарного сосуда;
3)создаются благоприятные условия для развития боковых коллатеральных ветвей;
Медицинские книги
@medknigi
4)открывается возможность для выполнения, при необходимости, шунтирования сосуда в этой области (в особенности если стент был установлен в средней или дистальной части сосуда);
5)открывается возможность для сокращения сроков ДААТ.
Идея использования биодеградируемых полимеров для создания разных конструкций, используемых в медицине, не нова. Начиная с 1960 г. они использовались в ортопедии, стоматологии и хирургии для вспоможения заживлению ран.
Идеальным биодеградируемым материалом считается тот, который легко воспроизводится, не является токсичным и не вызывает воспалительной реакции окружающих тканей. Он должен полностью метаболизироваться, быть достаточно однородным и иметь достаточно длительный срок годности. Биодеградация является гидролизным
процессом и начинается после проникновения в стент воды. Процесс начинается с гидролиза эфирных соединений лактидов, находящихся в длинной цепочке полимеров, в результате чего образуются частицы молочной кислоты, гликолевой кислоты с последующим образованием воды и углекислого газа. В современной медицине для изготовления разных конструкций по большей части используют сополимеры поликислот, например полимолочной кислоты (PLA) (период деградации 6 мес) или полигликолевой кислоты (период деградации 2-3 мес). Процесс деградации зависит еще от множества факторов, в том числе от кислотно-щелочного баланса той среды, где находится обьект, присутствия катализаторов и составляющей ко-полимеров. Также следует отметить, что полимеры, покрывающие стенты, могут быть подвержены механическому повреждению в период изготовления стента, а также во время его имплантации и раздувания.
Касаясь существующих на сегодняшний день коронарных скаффол-дов, следует отметить, что для полной резорбции таких устройств требуется 24 мес. Связующие ячейки полимера начинают резорбироваться уже начиная с шести месяцев, что приводит к некоторому снижению радиальной устойчивости скаффолда. Они полностью исчезают спустя один год. Молекулярный вес скаффолда резко снижается в первые двенадцать месяцев, и он полностью исчезает в следующие двенадцать месяцев [75].
Первый биорезорбируемый стент человеку был имплантирован в 1998 г. доктором Хидео Тамаи (Hideo Tamai). Стент, созданный инженером Кейдзи Игаки (Keiji Igaki) и уже упомянутым врачом Хидео Тамаи, состоял из полимера PLLA и не содержал какого-либо анти-пролиферативного препарата. Стент был имплантирован посредством раздувания баллона для
Медицинские книги
@medknigi
ангиопластики контрастным веществом, подогретым до 80 °C. Всего было имплантировано 25 стентов пятнадцати больным. В первый месяц после имплантации не наблюдали ни одного тромбоза стента и серьезных сердечных осложнений. Однако в 10,5% случаев коронароангиографический контроль выявил рестеноз стентов. В дальнейшем, до апреля 2000 г., были имплантированы еще 59 стентов 35 больным, т.е. всего было имплантировано 84 стента 50 больным. Десятилетняя общая выживаемость составила 87%, а выживаемость без учета смерти не от сердечных причин составила 98%. 50% больных за этот период не имели серьезных сердечных осложнений. Достаточно высоким оказался показатель повторных процедур реваскуляризации на стентированном сосуде - 28%. Наблюдали еще два случая (2,4%) тромбоза стентов. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование
показало полную резорбцию стента спустя три года, что было подтверждено при ОКТ. После полной резорбции стента единственное, что напоминало о нем, - это рентгеноконтрастные золотые метки, которые ранее были закреплены на стентах. Давая характеристику этому стенту, исследователи отмечали, что сама процедура его имплантации достаточно безопасна, однако техника доставки стента до места назначения весьма сложна, что и явилось, по всей вероятности, причиной отказа в дальнейшем от использования этого стента при коронарном стентировании. Если вспомнить, что резорбируемые стенты были задуманы с целью снизить риск, который существует при постоянном нахождении стентов в коронарных артериях, то полученные результаты не очень порадовали исследователей. Сравнительный анализ показал, что повторные процедуры TLR при стентах с лекарственным покрытием первого поколения спустя 5-6 лет составили 5,3%, тогда как для биорезорбируемого стента Igaki-Tamai - 18% [76, 77]. Как говорится, комментарии излишни. Впрочем исследователи не отказались от поисков в этом направлении.
Наиболее простым и логичным продолжением попыток усовершенствования биорезорбируемых стентов явилось создание аналогичных образцов с лекарственным покрытием. Первый биорезорбируемый стент с лекарственным покрытием, который уже начали называть скаф-фолд (Bioresorbable scaffold - BRS), создала компания Abbot Vascular. Скаффолд был назван Absorb, и он был впервые имплантирован пациенту 7 марта 2006 г. доктором А. Ормистоном (A. Ormiston) в г. Окленд (Новая Зеландия) [78]. Сам скаффолд, состоявший из высококристаллической PLLA, не был рентгеноконтрастным, в связи с чем на нем был установлен платиновый маркер. Скаффолд был покрыт лекарственным веществом эверолимус, который содержался в аморфном матриксе, деградирующем быстрее, нежели сам каркас скаффолда. Радиальная упругость скаффолда
Медицинские книги
@medknigi
сохранялась в течение одного года, а полная его резорбция предполагалась в течение двух лет. Процедура имплантации скаффолда несколько отличалась от используемой при установке голо-металлических стентов и стентов с лекарственным покрытием. В связи с повышенной ломкостью скаффолда требовалось очень аккуратная и оптимальная дилатация его без перерастяжения во избежание повреждения ячеек. Вообще Absorb следует раздувать постепенно, можно сказать, шаг за шагом, очень медленно наращивая давление в баллоне.
Существуют два поколения Absorb: первое поколение Absorb было изучено в исследовании ABSORBCohort ATrial, в которое вошли 30 пациентов. Спустя год серьезные сердечные осложнения наблюдали
у 3,3% больных, точнее у одного больного, который перенес Q-необ- разующий ИМ на 46-й день после имплантации скаффолда. Ни в одном случае не было тромбоза стента. Спустя пять лет повторились те же результаты, что и через год. За пять лет не добавилось ни одного серьезного сердечного осложнения, но показатель несколько вырос - 3,4%, так как расчет велся не на 30 пациентов, а на 29. Особо надо отметить, что за весь период наблюдения не наблюдали ни одного тромбоза скаффолда: ни раннего, ни позднего. Полная резорбция стента была подтверждена при многосрезовой компьютерной томографии. Фракционный резерв кровотока, изученный не инвазивным методом, был во всех случаях больше 0,82 (исследование выполняли у 13 из 18 больных) [78, 79].
Следующее рандомизированное исследование, которое проводилось уже по второму поколению Absorb, называлось ABSORB II. В него вошел 501 больной, рандомизация была в соотношении 2 : 1. Сопоставлялись результаты стентирования Absorb второго поколения и стентом Xience. Это было первое исследование, в котором сравнивались один из лучших стентов на металлической основе с лекарственным покрытием Xience и биорезорбируемый скаффолд с лекарственным покрытием Absorb II. Примечательно, что оба стента высвобождали одно и то же лекарство одной и той же компании - эверолимус. Интересным представлялось и то обстоятельство, что, по существующему мнению, в том сегменте сосуда, в котором устанавливался Xience, вазомоторика должна была отсутствовать, тогда как у тех пациентов, которым устанавливали Absorb II, вазомоторная реакция в том сегменте, где устанавливался скаффолд, должна была восстановиться после его исчезновения. Следовательно, сравнение и в этом направлении представляло большой интерес.
Таким образом, были определены две основные задачи этого исследования, которые должны были быть решены на основании сравнения данных,
Медицинские книги
@medknigi
полученных при количественной коронароангиографии в отношении Absorb против Xience:
•обладает ли Аbsorb преимуществами по сравнению с Xience с точки зрения сохранения вазомоторных реакций (по данным ангиографии) до и после применения нитроглицерина;
•не уступает ли Absorb стенту Xience с точки зрения потери диаметра коронарных артерий в месте стентирования (late lumen loss).
Сравнительный анализ полученных данных показал, что, хотя в каких-то случаях данные по Xience выглядели несколько предпочтительнее, достоверной разницы показатели не достигали. Так, серьезные
сердечные осложнения в группе Absorb составили 4,8%, а в другой группе - 3,0% (p = 0,35); тромбоз стента в первой группе составлял 0,6, а во второй - 0% (p = 1,0); частота повторных процедур реваскуляризации составила 1,2% в группе Absorb против 1,8% в группе Xience; диаметр коронарной артерии в месте стентирования в первой группе составил 2,85 мм, тогда как во второй группе - 3,6 мм (p <0,0001). Такую разницу можно объяснить тем, что из-за повышенной ломкости стента Аbsorb давление при раздувании баллона в первой группе было ниже, нежели во второй. Несколько неожиданные данные, можно сказать, не оправдавшие возлагавшиеся на Аbsorb надежды, были получены при сопоставлении трехгодичных результатов стентирования Аbsorb и Xience. Оказалось, что при стентировании Аbsorb вазомоторика стен-тированного сосуда не улучшается по сравнению с другим стентом. Более того, при стентировании Xience наблюдали не ожидавшуюся вазомоторику стентированного сосуда. Следует также отметить, что потеря в диаметре сосуда в отдаленные сроки в месте стентирования в группе Аbsorb была существенно выше, нежели при стентировании стентом Xience. Также не очень утешительными были результаты в отношении частоты тромбоза стента при стентировании Абсорбом (2,8 против 0% при Xience), частоты ИМ в бассейне стентированного сосуда (7,1 против 1,2% при Xience) и повторной TLR (6,2
против 1,9% при Xience, p = 0,036) [80, 81, 82].
По всей вероятности, точное исполнение всех рекомендаций касающихся стентирования биорезорбируемыми скаффолдами, а именно предилатация перед стентированием, точный подбор размера скаф-фолда и применение постдилатации, может способствовать снижению тех осложнений, которые характерны для этих устройств. В частности, можно ожидать снижения частоты перипроцедурного ИМ, которая пока остается высокой - 4% против 1,2% при стентировании cтентом Xience. Конечно, надо помнить, что при использовании биорезорбиру-емого скаффолда имеются свои сложности, например при доставке их к месту назначения, в особенности при
Медицинские книги
@medknigi
кальцинированных бляшках. Возможно, в таких случаях следует использовать такие методы, как ротационная атерэктомия или режущий баллон. Ввиду повышенной ломкости скаффолдов необходимо с повышенной осторожностью проводить как его дилатацию, так и постдилатацию. Безусловно, все перечисленное делает процедуру имплантации биорезорбируемого скаффолда более трудоемкой и продолжительной по времени в сравнении с имплантацией голометаллических стентов или стентов с лекарственным покрытием. Проблем и неизученных вопросов, касающихся
биорезорбируемых скаффолдов, достаточно много. К примеру, если планируется установка биорезорбируемого скаффолда в кальцинированные бляшки, то целесообразно использовать дополнительные устройства (ротационная атерэктомия, режущий баллон). Но даже при использовании этих методик вряд ли можно ожидать полного, оптимального раскрытия скаффолда в кальцинированных сосудах, а также и восстановления в отдаленные сроки физиологической вазомоторной функции артерий. Вообще следует отметить, что на сегодняшний день дизайн биорезорбируемых скаффолдов не предназначен для их использования при сложных поражениях коронарных артерий. Остается также неясным вопрос, насколько влияет деградация полимера скаффолда на отдаленные результаты стентирования. Предстоит также изучить роль воспаления и биологических реакций в возникновении поздних тромбозов скаффолдов. А как влияет процесс распада скаффолда на внутренний просвет сосуда, не является ли это тоже потенциальной причиной позднего тромбоза сосуда? Может быть, во избежание таких нежелательных и грозных осложнений следует применять ДААТ в течение примерно трех-четырех лет до полной его деградации? До появления ответов на все поставленные вопросы крайне опасно делать какие-либо далеко идущие выводы, в особенности когда речь идет о возможной замене скаффолдами стентов с лекарственным покрытием. Тем более надо помнить, что только при четком соблюдении всех рекомендаций можно будет судить об эффективности и перспективности этих типов стентов в лечении коронарной болезни.
Медицинские книги
@medknigi
ВИДЫ КОРОНАРНЫХ СТЕНТОВ
ТУБУЛЯРНЫЕ (МАТРИЧНЫЕ) СТЕНТЫ
СТЕНТЫ СЕМЕЙСТВА ACS MULTI-LINK, ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
GUIDANT (ПОЗДНЕЕ ABBOT VASCULAR, США)
Первым стентом в этом семействе был стент ACS Multi-link, который впервые в клинической практике в 1993 г. применил Ульрих Сигварт (Ulrich Sigwart), имплантировав его пациенту с коронарной болезнью. С 1995 г. стент начали регулярно применять в Европе, Азии и Канаде. В 1997 г., после получения разрешения FDA на клиническое применение стента в США, его начали использовать также в этой стране.
В1997 г. на рынке появился стент ACS Multi-link DUET.
В1999 г. на смену Multi-link DUET пришел следующий представитель семейства Multi-link - стент Тristar. Это баллонрасширяемый стент, состоящий из множества соединенных колец. Такой дизайн обеспечивает высокую радиальную устойчивость без потери гибкости [83].
Втом же 1999 г. взамен ACS Multi-link Тristar стали производить стент Multilink Ultra (рис. 17).
Стент изготавливался из стальной трубки методом лазерной резки. Заготовленные заранее кольца лазерной пайкой соединялись по схеме 3-3. Стент обладал высокой продольной гибкостью. При изготовлении данного стента была использована технология, позволяющая оптимизировать соотношение длины стента и баллона за счет минимизации длины частей баллона, выступающих за проксимальные и дистальные концы стента, - так называемая система STEP - short transitional edge protection (рис. 18).
Изготовленный из нержавеющей стали 316L, он обладал средней рентгеноконтрастностью, не был подвержен ферромагнетизму, т.е. был полностью МРТ-совместим, и пациенты, которым были установлены эти стенты, могли без каких-либо нежелательных последствий проходить исследование на магнитно-ядерном томографе. В раскрытом состоянии металлическая поверхность составляла 15% (для стента 3 мм). Короткий и сглаженный дистальный конус баллона обеспечивал постепенную и нетравматичную доставку стента к пораженному сегменту сосуда. Стент был смонтирован на системе доставки быстрой замены, с двумя рентгеноконтрастными маркерами на проксимальном и дистальном краях. Минимально допустимый размер проводникового катетера, через который можно было проводить стент, составлял 6F
Медицинские книги
@medknigi