6 курс / Кардиология / Коронарное_стентирование_и_стенты
.pdfсимволизирует бессмертие, хотя в греческой мифологии это растение, наоборот, символизирует смерть). Изначально препарат носил название таксол (Taxol) и применялся как антимикотический препарат, предупреждая миграцию гладкомышечных клеток. Именно ввиду этих свойств препарата возникло предположение, что он сможет предупреждать рестеноз в коронарных артериях. Для платформы использовали голометаллический стент Nir, изготовленный из нержавеющей стали 316 L. Cтент получил название Taxus. В дальнейшем материал, из которого был сделан стент, был несколько изменен: его начали изготавливать из сплава хрома и платины. Паклитаксел помещали в покрывающий стент полимер. Примерно в течение 30 дней высвобождалось более 50% лекарства.
Естественно, после создания стентов с лекарственным покрытием начались их клинические испытания, и уже в 2001 г. были опубликованы первые результаты использования стента, покрытого сиролимусом, у 30 пациентов, которым эти стенты устанавливались с декабря 1999 по 2000 г. Исследование называлось FIM (First in Man - «Впервые у человека»). Провел исследование Эдуардо Д'Соза. Коронароангиографический контроль, выполненный этим больным спустя четыре месяца, не выявил рестеноза ни в одном случае. Повторное обследование этих больных спустя восемь месяцев не выявило каких-либо нежелательных клинических осложнений. Аналогичные результаты были получены и спустя один год [57]. Некоторое время спустя группа авторов во главе с Мари-Клод Морис (Marie-Claude Morice) опубликовала итоги рандомизированного исследования RAVEL (Randomized study with the Sirolimus-coated BX Velocity ballon-expandable stent in the treatment of patients with denovonative coronary arterylesions). В этом исследовании, включавшем 238 больных, сравнивались результаты стентирования изолированного поражения одной коронарной артерии стентами без лекарственного покрытия BX Velocity и с лекарственным покрытием Cypher через шесть месяцев после установки стентов. Как мы ранее отмечали, стент Cypher - это тот же стент BX Velocity, но с лекарственным покрытием. Исследование показало, что спустя шесть месяцев после стентирования рестеноз в группе больных, получивших стент BX Velocity, составил 26,6%, тогда как в группе больных, получивших стент Cypher, рестеноз не наблюдали ни в одном случае (0%). Осложнения, связанные с сердцем, в группе больных, получивших стент без лекарственного покрытия, наблюдались в 28,8% случаев, тогда как в другой группе - в 5,8% (p <0,001). Это был безусловный прогресс с точки зрения снижения частоты осложнений, и в особенности с точки зрения снижения частоты in-stent стеноза [58]. Эффективность стентов с лекарственным покрытием была доказана также в исследованиях, в которых использовали стен-ты, покрытые паклитакселом. В этом отношении вызывает интерес
Медицинские книги
@medknigi
исследование TAXUS II, в котором 536 больных с изолированным поражением одного сосуда были разделены на две группы. В одной группе сравнивались результаты пациентов, получивших либо стент без лекарственного покрытия, либо cтент Taxus, в котором лекарство паклитаксел высвобождалось медленно. В другой группе одна часть больных получила стенты без лекарственного покрытия, а другая часть - стенты, также покрытые паклитакселом, однако лекарство высвобождалось несколько быстрее, чем в другой группе. Результаты стентирования изучались через шесть месяцев. Оказалось, что в первой группе (где паклитаксел высвобождался медленно) частота рестеноза в группе пациентов со стентом без лекарственного покрытия составила 17,9%, тогда как в группе с медленным высвобождением лекарства - 2,3%. В другой группе частота рестеноза у больных со стентом без лекарственного покрытия составила 20,2%, тогда как в другой части (с более быстрым высвобождением лекарства) - 4,7%. Как говорится, комментарии излишни [59, 60]. Все указывало на то, что при стентиро-вании с использованием стентов с лекарственным покрытием частота рестеноза и других сердечных осложнений снизилась в разы. На состоявшемся в 2006 г. в Барселоне Европейском конгрессе кардиологов были представлены многочисленные рандомизированные исследования, регистры и метаанализы, посвященные сравнению результатов стентирования коронарных артерий стентами с лекарственным покрытием и без покрытия. Большинство из них подтверждало, что клиницистами был сделан правильный выбор в пользу стентов с лекарственным покрытием, так как частота рестенозов и других клинических осложнений при их использовании существенно снизилась. Однако на одном из пленарных заседаний конгресса как гром среди бела дня прозвучал доклад доктора Эдуардо Каменсинда (Eduardo Camenzinda), в котором докладчик сообщил о возросшей летальности в поздние сроки после стентирования стентами с лекарственным покрытием.
Объяснялось это тем обстоятельством, что, как известно, в результате использования стентов с лекарственным покрытием задерживается эндотелизация стентов. Однако по прошествии какого-то времени со стентов полностью исчезает лекарственное вещество, тормозящее как эндотелизацию, так и другую клеточную активность. В результате создаются благоприятные условия для тромбообразования. Это сообщение крайне насторожило врачей, и в результате существенно снизился процент используемых в лечении стентов с лекарственным покрытием. Следовательно, возникла проблема, требующая решения. Первым делом необходимо было внести ясность в определение понятия тромбоза стентов. В связи с этим в 2007 г. консорциум академических исследований (Academic Research Consortium) внес предложение по классификации тромбозов.
Медицинские книги
@medknigi
Согласно этой классификации, следовало различать следующие виды тромбоза стентов [59]:
1)очевидный тромбоз стента - острый коронарный синдром с подтвержденной коронароангиографически или патологоанатоми-чески окклюзией стента;
2)вероятный тромбоз стента - необъяснимая смерть пациента в первые 30 дней после коронарного стентирования или острый ИМ в бассейне стентированной коронарной артерии без коро-нароангиографических данных и других очевидных причин возникновения этого состояния;
3)возможный тромбоз стента - необъяснимая смерть пациента в пределах 30 дней после стентирования.
Проведенные в дальнейшем исследования с использованием представленной выше классификации тромбозов и отбора больных на стентирование по общепринятым показаниям выявили, что при использовании стентов с лекарственным покрытием происходило существенное снижение частоты in-stent стенозов без увеличения показателей смертности [60]. Схожие результаты опубликовал Грег Стоун с соавторами (Greg W. Stone). Они провели исследования двойным слепым методом, сравнивая результаты стентирования стентом с лекарственным покрытием Cypher и металлическими стентами и результаты стентирования стентом с лекарственным покрытием Таксус и металлическими стен-тами. Авторы не выявили достоверной разницы по кумулятивным показателям смертности и острого ИМ между сравниваемыми группами в течение четырех лет после проведения стентирования [61]. Эти исследования вернули клиницистам надежду на то, что они на правильном пути, так как первоначальные сообщения о повышенной летальности пациентов в поздние сроки стентирования лекарственными стентами в связи с их тромбозом вызвали некоторую растерянность. Вновь начало расти количество процедур стентирования коронарных артерий с использованием стентов с лекарственным покрытием. Более того, в клиническую практику были внедрены покрытые паклитак-селом баллонные катетеры для ангиопластики коронарных артерий SeQuentPlease (B. Braun Melsungen AG, Vascular Systems,
Германия). Они предназначались в основном для лечения in-stent стенозов. Механизм действия этих баллонов был следующий: при проведении ангиопластики in-stent стенозов баллонами с лекарственным покрытием находящееся на поверхности баллона лекарственное вещество в результате крайне тесного контакта стенок баллона с внутренней поверхностью стентов переходило со стенок баллона на внутреннюю поверхность ранее установленных стентов. При этом надо отметить, что при проведении баллонного катетера к месту назначения теряется примерно 6%
Медицинские книги
@medknigi
лекарственного вещества. Еще примерно 80% лекарства попадает в кровеносное русло при раздувании баллона в стенте. Однако оставшегося количества лекарственного вещества, достигшего поверхности стента (3 мкг/мм2), оказывалось вполне достаточно для оказания эффективного воздействия. Дальнейшие исследования подтвердили преимущество баллонов с лекарственным покрытием по сравнению с непокрытыми баллонами в предупреждении повторных рестенозов, как при голометаллических стентах (5 против 43%; p = 0,002) [62], так и при стентах с лекарственным покрытием (17,2 против 58,1%; p = 0,002) [63]. В настоящее время использование баллонных катетеров с лекарственным покрытием показано также у пациентов, которым по каким-то причинам противопоказана двойная дезагрегантная терапия (условие при стентировании любыми стентами), и у больных с настолько тонкими коронарными артериями, что в них невозможно имплантировать стенты с лекарственным покрытием.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ КОРОНАРНЫХ СТЕНТОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПОКРЫТИЕМ
Очевидно, что врачи получили эффективное средство лечения коронарной болезни с хорошими ближайшими и отдаленными результатами, с относительно невысокой частотой рестенозов и окклюзий в виде стентов с лекарственным покрытием. Вместе с тем и врачи, и исследователи хорошо понимали, что это только начало пути, так как
имелись большие возможности в плане совершенствования этих стен-тов. Поэтому они не успокаивались на достигнутых успехах и продолжали поиск путей улучшения характеристик стентов с лекарственным покрытием. Но, прежде чем говорить о достижениях в этом направлении, необходимо более подробно разобраться в структуре стентов.
Стенты с лекарственным покрытием состоят из трех элементов: платформы стента, антипролиферативного вещества и полимера, покрывающего внутреннюю поверхность стента и являющегося резервуаром для лекарственного вещества. Сразу же надо отметить, что стенты с лекарственным покрытием первого поколения отличались от стентов последующих поколений, поэтому вначале коснемся стентов первого поколения с последующим подробным описанием более поздних стентов. Итак, стент первого поколения был сделан из нержавеющей стали 316L (сплав железа-углерода-хрома). Антипролиферативным веществом служили сиролимус или паклитаксел. Ячейки стента были покрыты прочным полимером, позволяющим лекарственному веществу фиксироваться на платформе таким образом, что поверхностный слой служил, можно сказать,
Медицинские книги
@medknigi
диффузионной платформой, т.е. через него осуществлялась диффузия лекарства.
Совершенствование стентов с лекарственным покрытием происходит именно в направлении модернизации этих трех компонентов. Есть перспектива доработки геометрии стента и материала, из которого он состоит. Следует вести поиски и в направлении достижения максимальной биосовместимости антипролиферативных препаратов. Существенные изменения были возможны и в создании других полимеров, их толщины и, вероятно, в использовании вместо прочных полимеров биодеградируемых, а в дальнейшем - в конструировании стентов с лекарственным покрытием вовсе без использования полимеров. Исследования в этих направлениях велись и постоянно ведутся многими компаниями и исследователями. Как результат, стали появляться новые стенты с разными лекарственными покрытиями, которые, по мере их появления, стали различать по поколениям.
Таким образом, появились стенты с лекарственным покрытием второго поколения, которые отличались от предыдущих более тонкими ячейками стента и слоем полимера. Если говорить более конкретно об изменениях, которые произошли со стентами с лекарственным покрытием с течением времени, они заключались в следующем:
•платформа стентов первого поколения, состоявшая из нержавеющей стали 316L, была заменена на кобальт-хромовую, благодаря чему удалось уменьшить толщину ячеек стентов на 30-40%;
•стенты стали конструировать из платины, благодаря чему достигалась большая радиальная упругость и удобное расположение стента в сосуде.
Поиски лучшей биосовместимости антипролиферативных средств с тканями человеческого организма привели исследователей к использованию других препаратов из ряда лимусов. К примеру, использование эверолимуса для двух стентов с лекарственным покрытием:
1)Xience V (Abbott Vascular, США);
2)Promuselement (Boston Scientific, США).
Препарат новолимус был использован как антипролиферативный агент в стенте с лекарственным покрытием DESyne (Elixir Medical, США).
И наконец, препарат зотаролимус был использован при создании двух стентов:
1)Endeavor;
2)Resolute (оба - Medtronic, Inc., США).
Медицинские книги
@medknigi
В стентах второго поколения толщина полимера, покрывающего поверхность стента, была уменьшена на 30-40%.
Появление на рынке новых стентов, естественно, сопровождалось исследованиями, сравнивающими результаты стентирования с голометаллическими стентами; стентами с лекарственным покрытием первого поколения; стентами с лекарственным покрытием второго поколения и т.д. Сравнивались также стенты, схожие по своим техническим характеристикам, но производимые другими компаниями, к примеру, в группах больных, стентированных голометаллическими стентами; в группах больных, стентированных стентами с лекарственным покрытием первого поколения, второго поколения и т.д. Результаты этих исследований были несколько разноречивыми. К примеру, одна группа авторов опубликовала данные, из которых четко следовало, что при использовании стентов с разным лекарственным покрытием наименьшая потеря в диаметре сосуда в месте стентирования, т.е. лучший результат, наблюдался при использовании стентов, покрытых сиро-лимусом и эверолимусом, в то время как при использовании стентов, покрытых паклитакселом и зотаролимусом, отмечалась большая потеря диаметра, т.е. наблюдались худшие результаты
[64].
Интересным представляется исследование под названием The RESOLUTE All Comers, в котором сравнивались результаты лечения больных стентами двух поколений - первого (R-ZES) и второго (Xience V). Это было первое исследование такого рода. Большинство больных, вошедших в исследование, имели сложные поражения коронарных артерий. Проведенное исследование не выявило превосходства
какого-либо из двух исследованных стентов: R-ZES (покрытого лекарственным веществом зотаролимус) и Xience V (покрытого лекарственным веществом эверолимус). Повторное контрольное исследование этих больных спустя четыре года не выявило достоверной разницы по такому показателю, характеризующему качество стентов, как частота тромбоза стентов. Этот показатель в группе больных, получивших стент R-ZES, составил 2,3%, тогда как в группе пациентов, получивших Xience V, - 1,6%. Повторные процедуры реваскуляризации стентиро-ванного сосуда (TLR) в первой группе наблюдались в 15,2% случаев, тогда как во второй - в 14,6% [64].
Кратко суммируя данные об эффективности стентов с лекарственным покрытием в лечении коронарной болезни, следует отметить, что их внедрение в клиническую практику было, безусловно, важным шагом вперед в отношении снижения частоты in-stent стенозов и тромбозов
Медицинские книги
@medknigi
коронарных артерий по сравнению с баллонной ангиопластикой или стентированием голометаллическими стентами.
Однако клиницисты и исследователи хорошо понимали, что еще рано говорить о создании идеальных стентов, соответствующих всем требованиям современной рентгенэндоваскулярной хирургии коронарной болезни. К примеру, полимерное покрытие стентов, на которое наносится лекарственное вещество, само вызывает локальную воспалительную реакцию, что повышает вероятность тромбообразования, в особенности после полной утилизации используемого лекарственного вещества. Поэтому исследователи пришли к выводу, что прочный полимер, остающийся на стенте постоянно, надо заменить на временный, который по прошествии определенного времени исчезнет. Такой полимер назвали биодеградируемым, т.е. подвергающимся постепенной утилизации со временем. Авторы идеи считали, что тем самым снизится вероятность тромбообразования при использовании стентов с лекарственным покрытием. Третье поколение стентов создавалось именно по принципу использования биодеградируемого полимера. При этом идея была такова: после имплантации стента с биодегра-дируемым полимером благодаря наличию лекарственного покрытия стента снижалась вероятность рестеноза в ближайшем периоде после стентирования, а в более отдаленные сроки, в связи с утилизацией полимера, должна была снизиться частота позднего тромбоза (так же, как у голометаллических стентов). Первыми стентами с лекарственным веществом, имеющими покрытие биодеградируемыми полимерами, были Biomatrix (Biosensors International Pte Ltd, Сингапур) Nobori (Terumo Corporation, Япония). Для обоих стентов платформой служила нержавеющая сталь. Антипролиферативным веществом, которым были покрыты стенты, являлся биолимус А9 (аналог лимуса). Этот препарат покрывал внешнюю поверхность стента, тем самым уменьшалась возможность попадания препарата в кровеносное русло.
Следует отметить четыре исследования, в которых проводился сравнительный анализ результатов стентирования пациентов с использованием этих стентов и стентов второго поколения.
Два исследования были посвящены стенту с биодеградируемым полимером
Biomatrix.
Первое исследование называлось The LEADERS (Limus Eluted from A Durable versus ERodable Stent coating), в нем сравнивались результаты стентирования пациентов с использованием двух видов стентов: Biomatrix и Cypher. Были изучены результаты лечения 1707 больных спустя четыре года после стентирования. Больные были разделены на две примерно равные по количеству группы. В одной группе больным имплантировали стент
Медицинские книги
@medknigi
Biomatrix, а в другой - Cypher. Исследование показало, что по частоте серьезных осложнений группы не различались между собой. При использовании стента Biomatrix частота серьезных осложнений спустя четыре года составила 18,7%, а при Cypher - 22,6%. RR = 0,81. Между тем с конца первого года стентирования и до окончания исследования, т.е. спустя четыре года, тромбоз стента в группе пациентов Biomatrix наблюдался в пять раз реже, чем в группе Cypher. Тем самым исследование подтвердило, что биодеградируемый полимер существенно снижает частоту позднего тромбоза стента и тем самым улучшает отдаленный прогноз по сравнению с тем, что происходит при постоянно остающемся на стенте полимером [65].
Второе исследование под названием COMFORTABLE AMI было посвящено сравнительному анализу результатов стентирования стен-том Biomatrix и голометаллическим стентом у больных острым ИМ. Были изучены результаты исследования 1161 больного, которым стентирование выполнялось в пределах 24 ч от начала острого ИМ. Исследование убедительно показало преимущество стентов с биодегра-дируемым полимером перед голометаллическими стентами в отношении уменьшения серьезных осложнений. Спустя год после стентиро-вания в группе больных, которым стентирование выполнялось стентом Biomatrix, частота серьезных осложнений составила 4,3%, тогда как в группе с голометаллическими стентами - 8,7% (HR = 0,49; p = 0,004). Между тем не было обнаружено достоверной разницы по частоте летальных исходов и тромбозов стентов. При контрольном исследовании через два года были получены такие же результаты [66].
Два исследования были посвящены еще одному стенту с биодеградируемым полимером - Nobori. Кстати, следует отметить, что «Нобори» на японском языке значит «знамя». Уже по этому претенциозному названию можно судить, что создатели стента возлагали на него большие надежды. Помимо этого, есть какая-то символика в использовании этого слова при выборе названия, так как японцы использовали знамя, которое несли перед войсками, для запугивания противников. По всей вероятности, давая стенту это название, они имели в виду запугивание нежелательных последствий стентирования, к примеру in-stent стеноза, или, по крайней мере, сопротивление этому процессу. Изучению эффективности этого стента посвящены два исследования. Первое - NOBORI 2, включающее данные о 3067 больных. Следует отметить, что у части пациентов стентирование выполнялось без соблюдения общепринятых протокольных показаний к выполнению этой процедуры. Данные пациенты были выделены в отдельную группу. Другую группу составили пациенты, которым стентирование выполнялось по четко прописанным в протоколе показаниям. Спустя два года неудачные результаты в первой группе
Медицинские книги
@medknigi
наблюдали в 5,9% случаев, тогда как в другой группе - в 2,8% (p = 0,001). Что касается тромбоза стентов, то этот показатель был низким в обеих группах, и между ними не было достоверной разницы (0,89 против 0,61% соответственно по группам) [67].
Второе исследование под названием COMPARE II было посвящено сопоставлению результатов стентирования стентами Nobori с результатами стентирования стентами Xience или Promus. В обоих стентах использован, как известно, постоянный полимер, и они покрыты сиро-лимусом. Спустя два года после стентирования исследование не выявило какой-либо достоверной разницы между изученными больными ни по сердечным осложнениям, ни по частоте тромбоза стентов [68]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях, посвященных сравнительной оценке результатов стентирования c использованием, с одной стороны, стентов с биодеградируемыми платформами - Ultimaster, Oriso, Synergy, а с другой стороны, стентов с постоянно присутствующими полимерами: Xience и Promus. Несколько отличались результаты исследования BIOSCIENCE, в котором сравнивались результаты стентирования коронарных артерий стентом Orisо с биоде-градируемым покрытием, содержащим лекарственное вещество сиро-лимус, и стентом Xience. В этом исследовании были две группы больных с острым ИМ и подъемом сегмента ST. В одной группе использовали стент Oriso, а в другой - Xience. При контрольном исследовании через 12 мес частота неудачных результатов стентирования в первой группе составила 3,4%, тогда как во второй - 8,8% (p = 0,024) [60].
Таким образом, можно сказать, что использование биодеградиру-емого полимера в стентах с лекарственным покрытием стало шагом вперед в совершенствовании качества и дизайна стентов, но при этом убедительных данных о явных преимуществах данной конструкции по сравнению со стентами с постоянно присутствующим полимером, с точки зрения снижения частоты серьезных осложнений, получено не было. Поэтому исследователи продолжали свою работу и поиски других вариантов конструирования стентов для снижения частоты нежелательных осложнений стентирования, связанных с полимером. В результате группой исследователей было принято решение создать стент с лекарственным покрытием вообще без полимерной платформы. В качестве платформы для лекарственного вещества было решено использовать нержавеющую сталь либо кобальт-хромовый сплав. Антипролиферативные препараты, растворенные в неполимерном носителе, содержались в микропорах или резервуарах, располагавшихся на наружной поверхности стента. В зависимости от использованных лекарственных веществ различали следующие стенты без полимерной конструкции.
Медицинские книги
@medknigi
Стент, содержащий антипролиферативный препарат биолимус A9 - Biofreedom (Biosensors), изготовленный из нержавеющей стали 316 L, без полимерного покрытия. Благодаря микроструктурным изменениям наружной поверхности стента создавались условия для прямого нанесения на него препарата биолимус А9 (Biolimus A9). Отсутствие в стенте полимерного покрытия позволяло отказаться от необходимости длительного применения двойной антиагрегантной терапии. С учетом изложенного было проведено исследование под названием LEADERSFREE, в котором сравнивались результаты стентирования с использованием стента Biofreedom и голометаллических стентов у 2466 больных с высоким риском кровотечения. В связи с повышенным риском кровотечения пациенты получали ДААТ всего лишь один месяц после стентирования. Контрольное исследование, проведенное спустя один год после стентирования, показало, что такие показатели, как сердечная смерть, ИМ и тромбоз стента, суммарно были ниже в группе пациентов, которым был установлен стент Biofreedom (9,4%), нежели у пациентов с голометаллическими стентами (12,9%). Частота повторных процедур реваскуляризации миокарда также была ниже в группе Biofreedom (5,1 против 9,8%, p = 0,001). Спустя два года после проведенных процедур результаты были аналогичными [69].
Из стентов без полимерного покрытия следует отметить Amazonia PAX (Minvasys, Франция), состоящий из кобальт-хромового сплава и покрытый с внешней поверхности паклитакселом. Стент Cre8 (CID and Alvimedica, S.p.A., Италия), состоящий также из кобальт-хромового сплава, с использованием технологии резервуара для лекарства сироли-мус на внешней поверхности стента. Исследования показали, что стент в той же мере эффективен и безопасен у больных с сахарным диабетом. Также следует отметить стенты, содержащие сиролимус: Drug-Filled Stent (DFS, Medtronic, США), состоящий из кобальт-хромового сплава и содержащий с внутренней стороны стента лекарственное вещество, которое выделяется через сквозные отверстия в стенте, образованные с применением лазерной технологии; Focus np DES system (Envision Scientific, Индия), состоящий из кобальт-хромового сплава и покрытый наночастицами, содержащими сиролимус. Такая технология изготовления стента способствует быстрой его эндотелизации, поэтому не требуется длительное применение двойной дезагрегантной терапии; стент VESTAsync сделан из нержавеющей стали 316 L с нанотонкой микропористой гидроксиапатитной поверхностью, которая импрегни-
рована сиролимусом; Yukon Choice 4 DES (Transluminal GmbH, Германия),
состоящий из нержавеющей стали 316 L с модифицированной микропористой поверхностью, которая служит резервуаром для лекарственных веществ, в данном случае для сиролимуса и противовоспалительного препарата пробукола (Probucol).
Медицинские книги
@medknigi