1.2.2 Роль вагинальной микробиоты в патогенезе хронического рецидивиру- ющего кандидоза гениталий и рецидивирующего бактериального ваги- ноза

Влагалище женщины – естественный резервуар обитания Candida spp. В качестве комменсалов Candida spp. колонизируют слизистую влагалища и посто- янно стимулируют ее иммунные механизмы при отсутствии каких-либо призна- ков болезни [2, 91, 127]. Предполагается, что переход от бессимптомной колони- зации к КГ возникает после нарушения местных защитных механизмов. Также этот переход может зависеть от повышения вирулентности гриба [26, 126]. Оста- ется неясным, какой из факторов является пусковым для начала патологического процесса.

Один из наиболее значимых факторов, позволяющих микроорганизмам ин- фицировать глубокие ткани организма-хозяина, считают высокую адгезионную способность штаммов Candida spp., выделенных от больных КГ, по сравнению со штаммами, полученными у практически здоровых лиц. Это свойство патогенных штаммов связывают в первую очередь с изменением рН вагинального экссудата под влиянием неспецифического воспаления, БВ, ИППП, использования контра- цептивов и лекарственных препаратов (синтетические прогестины, спермициды, антибиотики, кортикостероиды, цитостатики) [24, 69, 52, 62, 118, 161].

Известно, что грибы Candida spp. в зависимости от условий существования способны изменять собственные биохимические свойства, морфологию и виру- лентность за счет смен фаз роста, возможности существования при различной температуре и рН среды, генотипической и фенотипической нестабильности структур клеточной стенки, секреции протеиназ, расщепляющих иммуноглобули- ны, факторы комплемента и фунгицидные факторы макрофагов. Действие про- теолитических ферментов позволяет псевдомицелию Candida spp. пенетрировать многослойный плоский эпителий вплоть до базальной мембраны [24, 26, 41, 105,

114, 130]. Существует мнение, что рецидивы КГ связаны с незавершенным фаго- цитозом и образованием фагосом в клетках глубоких слоях эпителия [82].

Одним из наиболее важных факторов патогенности Candida spp. считают комплекс секретируемых аспарагиновых протеиназ (Secreted Aspartyl Proteases – SAP), так как они связаны с адгезией, инвазией и повреждением тканей. Синтез SAP кодируется семьей из десяти генов, известных как SAP 1-10, которые по- разному распределены среди видов. Экспрессия этих генов зависит от условий окружающей среды. Геном непатогенных Candida spp. обычно имеет меньше SAP. Воздействие субингибирующих концентраций противогрибковых препара- тов способствует развитию резистентных штаммов с повышенной экспрессией SAP. Изоляты Candida spp., устойчивые к противогрибковым препаратам, демон- стрируют повышенную секрецию SAP по сравнению с чувствительными изолята- ми. Отмечают зависимость между уровнем SAP и повреждением эпителиальных клеток (ЭК) [109, 154, 159].

На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Candida нахо- дятся во взаимодействии с различными представителями микробиоты. В норме бактерии, в основном лактобациллы, тормозят рост грибов и их прикрепление к ЭК влагалища за счёт секреции антифунгальных веществ (перекиси водорода) и конкуренции за рецепторы эпителиоцитов. При ХРКГ, вероятно, меняется каче- ственный состав лактобациллярной микробиоты в сторону снижения перекись- продуцирующих лактобактерий [85, 147].

Представители нормобиоты, как бактерии, так и грибы, формируют на по- верхности эпителия достаточно прочную структуру в виде биопленки – слоя ва- гинальной слизи с имплантированными в нее многочисленными колониями МО. В норме биопленки на слизистых оболочках считаются важным защитным меха- низмом [29, 52, 54, 91, 120]. Изменение качественного состава микробиоты ведет к снижению колонизационной резистентности (КР) вагинального эпителия и ак- тивизации условно-патогенных МО [91]. Эти МО также формируют биопленки, которые могут блокировать воспалительный ответ слизистой оболочки, снижая активность иммунокомпетентных клеток (ИКК) [86, 92]. При этом нарушаются как процессы элиминации возбудителя, так и регуляторная активность клеток, от- носящихся к врожденному иммунитету влагалища.

Также отмечают, что манифестация кандидоинфекции на фоне уже имею- щегося инфекционного процесса влагалища усугубляет течение и затрудняет ле- чение последнего. Возбудители кандидоза (C. albicans), выделенные от больных КГ, в ассоциации с клиническими штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aureginosa демонстрировали более выраженные адгезив- ные свойства in vitro, чем непатогенный штамм C. albicans [45]. Таким образом, формируется своеобразный порочный круг: вульвовагиниты любой этиологии способствуют активации КГ, который, в свою очередь, осложняет течение и лече- ние вульвовагинитов, обусловленных бактериальной инфекцией и БВ [4, 75, 82,

86, 13 7 , 15 5 ].

При БВ, как считают, наблюдается экологический дисбаланс в слизистой оболочке влагалища – чрезмерная вегетация и инвазия в вагинальный эпителий транзиторной микробиоты. Нарушение равновесия между облигатной и транзи- торной микробиотой является следствием воздействия перечисленных выше фак- торов риска [25, 85, 128, 164].

Однако, факторы, которые запускают переход от нормальной к БВ- ассоциированной микробиоте, остаются неясными [31, 50, 81, 143]. Существует мнение, что этот переход, а также развитие неблагоприятных последствий БВ в ряде случаев могут быть связаны с повреждением или генетически обусловлен-

ными дефектами врожденного иммунитета слизистой оболочки влагалища, кото- рые в свою очередь зависят от дисфункции яичников [9, 131, 152]. Существенное значение имеет прямое микробицидное воздействие на лактобактерии антибиоти- ков, а также ферментов и экзотоксинов возбудителей ИППП и транзиторных условно-патогенных микроорганизмов. В ряде случаев, однако, остается неясным: является ли исчезновение вагинальных лактобацилл первичной причиной или вторичным следствием БВ [32, 33, 91, 102, 128].

В составе резидентной микробиоты влагалища у женщин репродуктивного возраста доминируют три вида лактобацилл (L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri) независимо от состояния микробиоты влагалища (нормоценоз, мезоценоз или бактериальный вагиноз). Присутствие G. vaginalis способствует подавлению L. crispatus, в то время, как L. jensenii сами в значительной мере увеличивают адге- зивные способности G. vaginalis [118]. Индивидуальные популяции лактобацилл гомогенны по видовому составу у большинства женщин, изоляты генетически принадлежат к одному штамму, но могут различаться по способности продуциро- вать перекись водорода, что свидетельствует в пользу мнения об эпигеномном наследовании этого признака[29].

Исследование биоптатов из влагалища методом FISH (fluorescence in situ hybridization) показало, что при БВ на поверхности эпителия формируются бакте- риальные пленки, в которых более 90% бактерий представлены G. vaginalis и Atopobium vaginae, причем концентрация микроорганизмов в пленках в несколько раз превышает таковую в вагинальных выделениях [106].

Концентрация различных факультативных (G. vaginalis) и облигатных (Bacteroidus spp., Peptococcus spp.) анаэробных бактерий при формировании БВ достигает 10¹¹ в 1 мл. При этом возрастает продукция аномальных аминов. Вместе с находящимися во влагалище органическими кислотами амины оказывают цито- токсическое действие и отторжение ЭК [3, 39, 57, 90, 106, 138].

На ранних стадиях особенностью БВ считают отсутствие воспаления, что объясняют изменением функциональной активности лейкоцитов и ЭК (подавле- нием хемотаксической способности и фагоцитоза). При длительном течении БВ

вероятность развития воспалительной реакции повышается, вероятно, из-за зна- чительного повышения концентрации условно-патогенных микроорганизмов. У трети больных БВ в вагинальных мазках выявляют умеренное повышение коли- чества лейкоцитов, в связи с чем отсутствие лейкоцитарной реакции в слизистой оболочке влагалища на сегодняшний день нельзя считать патогномоничным при- знаком БВ [17, 77, 110, 128, 143].

Существует мнение, что стойкое нарушение количественного и качествен- ного состава вагинальной микробиоты, обусловленное, по всей видимости, осо- бенностями гормональной системы и свойствами эпителиоцитов влагалища, мо- жет приводить к развитию иммунной недостаточности слизистой оболочки влага- лища, что, в свою очередь, лежит в основе рецидивов БВ [30, 32, 57, 73, 120, 121,

164].