Глава 6 обсуждение полученных результатов ................................. 98

ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 112

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................... 113

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................... 115

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 117

Введение

Актуальность темы исследования

Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста являются кандидоз гениталий (преимуще- ственно кандидозный вульвовагинит) и бактериальный вагиноз [Анкирская А.С. и соавт., 2009, Sobel J., 2010]. Так, вульвовагиниты, вызванные грибами Candida spp., составляют 24–36% в структуре инфекционных заболеваний вульвы и влага- лища [Прилепская В.Н., 2011]. Бактериальный вагиноз встречается у 19% женщин репродуктивного возраста и у 87% женщин с патологическими белями [Кира Е.Ф.,2012], в структуре воспалительных заболеваний половых органов его частота составляет 30-80% [Радзинский В.Е. и соавт., Байрамова Г.Р., 2012].

Кандидоз гениталий и бактериальный вагиноз существенно нарушают каче- ство жизни и являются одной из частых причин развития воспалительных ослож- нений во время беременности, родов и послеродового периода [Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н., 2009; Mardh P-A., 2008; Nyirjesy P., 2008; Серов В.Е., 2012; Sherrard J. et al., 2011; Савичева А.М., 2012].

Имеется широкий арсенал эффективных лекарственных препаратов для этио- тропной терапии кандидоза гениталий и бактериального вагиноза, однако нередко течение этих заболеваний приобретает рецидивирующий характер. У 5-8% женщин репродуктивного возраста частота эпизодов кандидоза гениталий составляет не ме- нее четырех в течение года, то есть имеется хронический рецидивирующий канди- доз гениталий [Климко Н.Н., 2008; Mendling W., 2012]. У 20% больных бактери- альным вагинозом в течение трех месяцев после лечения возникает рецидив забо- левания [Bunge K.E. et al., 2009]. При наличии нескольких рецидивов бактериаль- ного вагиноза, возникающих с подобной периодичностью, говорят о рецидивиру- ющем бактериальном вагинозе.

Для профилактики эпизодов хронического рецидивирующего кандидоза ге- ниталий широко применяют противорецидивную антимикотическую терапию [Sobel J., 2004; Кисина В.И., 2010; Rosa M.I., 2012]. Для предотвращения рециди- вов бактериального вагиноза предложены схемы длительного этиотропного лече- ния [Прилепская В.Н., 2010, Bunge K.E. et al., 2009]. И все же у 35-40% женщин после прекращения этиотропной терапии в течение следующих шести – десяти месяцев возникает очередной эпизод инфекции [Mendling W., 2012; Sobel J.D.,

2006].

В последние два десятилетия интерес отечественных и зарубежных ученых направлен на изучение противоинфекционной защиты влагалища, поскольку сло- жилось мнение, что системные иммунологические нарушения не имеют суще- ственного значения при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и рецидивирующем бактериальном вагинозе [Fidel P.L., 2004; Cassone A., 2007; Gi- raldo P., 2007; Anton G., 2008; Carvalho A., 2010]. Особое значение в патогенезе хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и рецидивирующего бак- триального вагиноза отводят дисбалансу локального синтеза цитокинов, являю- щихся регуляторами врожденного и адаптивного иммунитета слизистой оболочки влагалища (Шабашова Н.В., 2008; Сухих Г.Т. 2011; Бахарева И.В., 2012; Jonathan A., 2012).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению роли и вза- имосвязей системных и локальных нарушений иммунитета у больных хрониче- ским рецидивирующим кандидозом гениталий и рецидивирующим бактериаль- ным вагинозом, нет четких представлений об иммунологических механизмах формирования рецидивирующих инфекционных процессов влагалища, вызывае- мых условно-патогенными микроорганизмами. Эффективность лечения и профи- лактики рецидивов кандидоза гениталий и бактериального вагиноза также оста- ются нерешенными задачами. Схемы комплексного лечения с включением имму-

нотропных препаратов не разработаны. Нет четких критериев оценки эффектив- ности иммуномодулирующей терапии у данной категории больных.

Цель исследования: изучить состояние местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом ге- ниталий и бактериальным вагинозом.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи ис- следования:

1. Определить частоту хронического рецидивирующего кандидоза генита- лий, бактериального вагиноза и сочетанных форм этих заболеваний среди жен- щин репродуктивного возраста с патологическими выделениями из влагалища

2. Дать медико-социальную характеристику обследованных больных

3. Изучить клинико-лабораторные особенности хронического рецидиви- рующего кандидоза гениталий, бактериального вагиноза и сочетанных этих забо- леваний

4. Оценить состояние местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у обследованных больных

5. Определить особенности клинического течения изучаемых заболеваний в зависимости от состояния иммунитета

6. Оценить влияние некоторых иммунотропных препаратов на эффектив- ность комплексного лечения хронического рецидивирующего кандидоза генита- лий.

Научная новизна

Впервые установлена частота рецидивирующей инфекции влагалища, обу- словленной сочетанием Candida spp. и анаэробных бактерий – возбудителей бак- териальногов вагиноза, которая составляет 17 %, при этом у больных преоблада- ют симптомы кандидозного вульвовагинита.

У больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и бакте- риальным вагинозом по сравнению с относительно здоровыми женщинами выяв- лена высокая частота экстрагенитальных и генитальных заболеваний, свидетель- ствующих о системной дисфункции иммунитета.

У больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий выявлена недостаточная функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов и Тх1- ответа, подтвержденная снижением синтеза интерферона-γ.

При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий лабораторные признаки системной иммунной дисфункции наиболее выражены при длительно- сти заболевания более двух лет и частых рецидивах (> 6 в течение года).

Продемонстрировано, что особенностью локального иммунитета при реци- дивирующих инфекциях влагалища является усиленный синтез интерлейкина-1 при дефиците синтеза интерлейкина-8 и интерферона-γ. Взаимосвязь между осо- бенностями клинического течения и показателями локального иммунитета не установлена.

Показано, что интравагинальное применение иммуномодулирующих препаратов линимента меглумина акридонацетата (циклоферона) и гепона удлиняет сроки ремиссии у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и стабилизирует соотношение продукции про- и противовоспалительных цитокинов клетками вагинального эпителия.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что рецидивирующие инфекции влагалища у женщин в 17% случаев имеют сочетанную (кандидо-бактериальную) этиологию, что доказывает необходимость лабораторной диагностики для выявления всех участников пато- логического процесса.

Изучение особенностей системного и локального иммунитета позволило уточнить их участие в патогенезе хронического рецидивирующего кандидоза ге- ниталий и рецидивирующего бактериального вагиноза.

Продемонстрировано, что уровень интерферона-γ в периферической крови и вагинальных смывах может быть показателем эффективности применения им- муномодулирующих препаратов, использованных в исследовании – линимента меглумина акридонацетата и гепона.

Показано, что использование иммуномодулирующей терапии увеличивает эффективность этиотропного лечения хронического рецидивирующего кандидоза, что позволяет обосновать целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов при данной патологии.

Результаты исследования внедрены в научную и лечебно-диагностическую работу многопрофильной клиники имени Н.И. Пирогова, Санкт-Петербург, кли- ники «Мать и Дитя - Санкт-Петербург», в педагогический процесс кафедры кли- нической микологии, аллергологии и иммунологии Государственного бюджетно- го образовательного учреждения высшего профессионального образования «Се- веро-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Методология и методы исследования

Данная работа выполнена в соответствии с принципами доказательной ме- дицины, в дизайне когортного проспективного исследования на базе многопро- фильной клиники им. Н.И.Пирогова, микологической клиники и консультативно- диагностического отделения НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова с января 2006 года по май 2013 года. Методологиче- ской основой диссертационного исследования явилось последовательное приме- нение методов научного познания. В исследовании использовали клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические и статистические методы. Объ- ект исследования — больные хроническим рецидивирующим кандидозом генита- лий и рецидивирующим бактериальным вагинозом, находящиеся на амбулатор- ном лечении. Предмет исследования — особенности клинических и иммунологи- ческих характеристик различных этиологических вариантов рецидивирующих инфекций влагалища.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота рецидивирующих инфекций влагалища среди 534 женщин с хроническими вагинальными выделениями составила 19,3%. Хронический реци- дивирующий кандидоз гениталий, рецидивирующий бактериальный вагиноз и со- четание этих инфекций диагностированы соответственно у 9,9%, 6,0% и 3,4% больных.

2. У 89% больных с сочетанием хронического рецидивирующего канди- доза гениталий и бактериального вагиноза преобладают симптомы кандидозного вульвовагинита. У всех больных с сочетанной инфекцией выделены Candida albi- cans, при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий в 7% случаев воз- будителями заболевания были другие виды Candida spp.

3. Рецидивирующие инфекции влагалища протекали на фоне клиниче- ских и лабораторных признаков общей иммунной дисфункции и нарушений ло- кального синтеза цитокинов.

4. Применение интравагинальных иммуномодулирующих препаратов для купирования рецидива кандидоза гениталий– линимента меглумина акридонаце- тата (циклоферона) или гепона – в комплексе с флуконазолом увеличивает дли- тельность ремиссии заболевания соответственно до 2,8±0,3 месяцев и 2,6±0,4 ме- сяцев, изменяя регуляторное влияние цитокинов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным количеством пациентов (534 женщины) и лиц контрольной группы (30 женщин), формированием основ- ных групп и подгрупп наблюдения, адекватными методами исследования и кор- ректными методами статистической обработки. В исследование были включены пациенты с клиническими диагнозами хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и рецидивирующего бактериального вагиноза, поставленных с учетом анамнестических и клинических данных, подтвержденных лабораторными и ин-

струментальными методами. Добровольное участие пациентов в исследовании подтверждено их письменными согласиями.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Российском конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофарма- кологии» (Москва, 2007), на международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имммунофармакологии» (Казань, 2009), ХI Всерос- сийской научно-практической конференции «Кашкинские чтения» Санкт- Петербург, 2008), XV Всероссийской научно-практической конференции «Каш- кинские чтения. Санкт-Петербург, 2012), XVI Всероссийской научно- практической конференции «Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, 2013), XVII Всероссийской научно-практической конференции «Кашкинские чтения» (Санкт- Петербург, 2014).

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки Рос- сии и 6 тезисов.

Личный вклад автора в получении результатов

Автор совместно с научными руководителями планировал настоящее ис- следование и разрабатывал его дизайн, выполнил аналитический обзор отече- ственной и зарубежной литературы. Автор самостоятельно осуществлял обследо- вание больных на базе консультативно-диагностического отделения микологиче- ской клиники ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» и многопрофильной клиники им. Н.И. Пирогова. Автор выполнял отбор пациентов (анализ амбулатор- ных карт), клиническое обследование, забор биосубстратов для цитологического, бактериологического и микологического исследований, ультразвуковое исследо- вание внутренних гениталий, кольпоскопию, формулировал микологический и гинекологический диагнозы, разрабатывал схемы этиотропного и патогенетиче- ского лечения, проводил динамическое наблюдение за пациентами, первичную обработку полученного материала, его систематизацию, статистическую обработ- ку и анализ полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных иссле- дований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллю- стрирована 8 рисунками и 27 таблицами. Библиографический указатель содержит

167 наименований, в том числе 101 отечественных и 66 иностранных.