Глава 6 обсуждение полученных результатов

Проблема инфекционно-воспалительных заболеваний нижнего отдела поло- вого тракта у женщин на протяжении последних десятилетий не теряет своей ак- туальности в связи с высокой частотой и значительным влиянием на все функции женского организма [6,139]. Особенно пристальное внимание исследователи уде- ляют проблеме рецидивирующих генитальных инфекций, среди которых лидиру- ющие позиции занимают такие заболевания, как ХРКГ и РБВ [20,55,141].

В то же время следует отметить, что проблеме ХРКГ в доступной нам лите- ратуре уделено значительно больше внимания, чем вопросам изучения механиз- мов рецидивирования БВ и методов эффективного лечения этого заболевания. Недостаточно подробно описаны патогенетические механизмы, клинические осо- бенности, диагностические критерии и принципы лечения рецидивирующей микст-инфекции, обусловленной грибами и анаэробными бактериями- возбудителями БВ.

Еще одна важнейшая проблема, которая до сих пор не решена –

профилактика рецидивов КГ и БВ, не смотря на эффективную этиотропную тера- пию.

В связи с вышеизложенным автором было предпринято данное исследова- ние, основной целью которого явилось изучение состояния местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у женщин с ХРКГ и БВ и оценка перспектив ис- пользования в комплексном лечении иммуномодулирующих препаратов.

Для выполнения поставленных задач обследовано 534 женщины репродук- тивного возраста с хроническими инфекциями влагалища (длительность заболе- вания не менее двух месяцев). Частота РИВ (рецидивы не реже четырех раз в год) составила 19,3%. Возбудителями РИВ в 9,9% случаев были грибы Candida spp., в

6% – ассоциации анаэробных бактерий – возбудителей БВ. У 3,4% обследованных

больных причиной рецидивирующего инфекционного процесса стали грибы в со- четании с анаэробными бактериями.

В изученной автором литературе самой частой из инфекций влагалища называют БВ, на втором месте по частоте – КГ [20,143,146]. В то же время убеди- тельные данные о частоте ХРКГ и РБВ в структуре хронических инфекций влага- лища в доступной литературе отсутствуют. В нашем исследовании самой частой инфекцией среди женщин с РИВ является ХРКГ, который выявлен у 51,5%. РБВ обнаружен в 31,0% случаев РИВ, сочетание этих двух заболеваний встречается реже – у 17,5% среди больных РИВ.

Жалобы и объективные признаки у обследованных больных ХРКГ и РБВ не отличались от типичных для этих заболеваний симптомов, но у больных ХРКГ в сочетании с БВ преобладали симптомы микотического поражения. Выделения беспокоили всех пациенток данной группы. При осмотре на зеркалах у 89% из них наблюдали симптомы КГ (творожистые выделения, гиперемия, отечность слизистых оболочек вульвы и влагалища). Также больные ХРКГ в сочетании с БВ в равной степени с больными ХРКГ жаловались на зуд наружных гениталий в от- личие от больных РБВ (89% и 90% vs. 27%, р<0,05). В тоже время 67% больных ХРКГ в сочетании с БВ отмечали наличие неприятного запаха (vs. 2% больных ХРКГ (р<0,05)), что больше характерно для БВ.

Среднее значение рН вагинальной среды у больных ХРКГ в фазе обостре- ния составило 3,8±1,1, что достоверно отличалось от такового у больных РБВ и больных ХРКГ в сочетании с БВ (7,2±0,5 и 7,1±0,4 соответственно, р 0,05). По- ложительный тест с 10% раствором гидроксида калия зафиксировали у 87% боль- ных РБВ и 82% больных ХРКГ в сочетании с БВ (vs. 0% больных ХРКГ, р<0,05).

Таким образом, больные РИВ сочетанной этиологии заслуживают самого

пристального внимания с точки зрения диагностики. Жалобы и данные объектив- ного осмотра 89% пациенток этой группы свидетельствовали в пользу КГ. Дан- ные микроскопии вагинальных мазков у 67% этих больных не позволяли под- твердить диагноз БВ в связи с отсутствием в этих мазках «ключевых» клеток. Од- нако повышение рН влагалищного секрета более 4,5 и положительные результаты

тестов с 10% раствором гидроксидом калия у всех больных этой группы позволи- ли избежать ошибок и заподозрить сочетанный характер патологии.

У всех больных с РИВ, в той или иной степени, выявили достоверно повы- шенное количество лейкоцитов в мазках из слизистой оболочки влагалища и эндоцервикса по сравнению с группой контроля. Это свидетельствует о сохране- нии воспалительной реакции и напряженности локального иммунного ответа да- же в условиях длительного, хронически протекающего инфекционного процесса. В то же время среднее количество лейкоцитов в вагинальном отделяемом при обострении ХРКГ достоверно превышает этот показатель при РБВ (50,9±4,8 кле- ток в п/з vs. 38,7±8,6 клеток в п/з, p<0,05), что соответствует представлению о БВ, как преимущественно невоспалительном инфекционном синдроме, в отличие от КГ [31,143].

При этом у больных РБВ среднее количество лейкоцитов в вагинальном от- деляемом превышает контрольный показатель (38,7±8,6 клеток в п/з vs.

20,63±1,93 клеток в п/з, p<0,05). Полученные данные подтверждают тот факт, что при длительном течении БВ вероятность развития воспалительной реакции по- вышается из-за нарушения адаптационных возможностей организма и значитель- ного повышения концентрации условно-патогенных микроорганизмов [110, 128]. Таким образом, отсутствие лейкоцитарной реакции в слизистой оболочке влага- лища нельзя считать патогномоничным признаком БВ.

Основными возбудителями кандидоза как у больных ХРКГ, так и у больных с сочетанной РИВ были C. albicans (93% и 100% соответственно). У 3% больных ХРКГ заболевание было обусловлено C. glabrata, у 2% –C. tropicalis, у 1% – C. krusei, у 1% – C. kefyr. Эти данные совпадают с результатами большинства совре- менных исследований по этиологии КГ [15,23148].

При бактериологическом исследовании выявили, что состав вагинальной бактериобиоты у 94% больных ХРКГ соответствовал нормальным показателям. Напротив, при РБВ и при ХРКГ в сочетании с БВ соответственно в 95% и 98% случаев отмечено отсутствие лактобациллярной микробиоты, в остальных случа- ях – резкое снижение концентрации молочнокислых бактерий. Такие результаты

показывает необходимость разных подходов к применению препаратов, содер- жащих лактобациллы, у больных с различной этиологией РИВ [48,120,140,145].

Наиболее частыми факторами риска у больных с РИВ считают гормональ- ные нарушения (декомпенсированный сахарный диабет, патологию щитовидной железы, преимущественно с недостаточностью ее функции, дисфункцию яични- ков). Из ятрогенных влияний называют прием антибиотиков, глюкокортикоидных гормонов, цитостатиков. В ряде работ отмечают влияние сопутствующей гинеко- логической и экстрагенитальной патологии [8,30,37,47]. Другие исследователи считают, что РИВ страдают в основном здоровые молодые женщины без факто- ров риска [139,144].

В проведенном исследовании у больных с РИВ был выявлен ряд факторов риска и фоновых состояний, очевидно, влияющих на развитие инфекционной па- тологии влагалища.

У больных ХРКГ, в том числе в сочетании с БВ, чаще отмечены нарушения менструального цикла в виде олигоменореи, по сравнению с больными БВ (36% и

22% vs. 0% соответственно, р 0,05). Известно, что олигоменорея у женщин ре- продуктивного возраста обусловлена абсолютной или относительной прогестеро- новой недостаточностью и, соответственно, и повышением эстрогенового влия- ния на тропный эпителий. Определяющее значение имеет относительная гипер- эстрогения, формирующаяся на уровне вагинального эпителия [126]. Также оли- гоменорея может быть связана с недостаточностью синтеза эстрогенов, которая, в свою очередь может способствовать недостаточной функциональной активности клеток вагинального эпителия и формированию локального иммунодефицита [46,96].

Для больных с сочетанной инфекцией (ХРКГ+БВ) чаще было характерно промискуитетное поведение (22% vs. 0% у больных ХРКГ, РБВ и пациенток группы контроля, р 0,05). Возможно, беспорядочные половые связи могут спо- собствовать формированию сочетанного инфекционного процесса, что отмечают авторы других исследователей [101,139]. Половые контакты, особенно с частой сменой партнеров, влияют на иммунную систему влагалища. Сперма индуцирует

выброс ИЛ-10 и ингибирует продукцию -ИФН, что может способствовать про- лиферации инфекционных агентов во влагалище. Постоянно поступающие в больших количествах транзиторные МО способствуют дисбалансу в экосистеме влагалища, что в итоге может привести к формированию БВ [3, 9, 25, 50, 68, 77,

_79].

Наличие РИВ существенно влияет не только на сексуальное, но и на репро- дуктивное поведение женщин. Больные ХРКГ и РБВ реже реализовывали свою репродуктивную функцию, чем пациентки из группы контроля. Большинство больных ХРКГ и РБВ (89% и 95% соответственно) имели постоянного партнера, но только 17% и 9% из них рожали (vs. 43% женщин из группы контроля, имев- ших в анамнезе роды, р 0,05). В целом 82% женщин с РИВ из-за вагинального дискомфорта откладывали планирование беременности.

При оценке характера фоновой и сопутствующей патологии у больных с РИВ также был выявлен ряд особенностей. В целом у обследованных больных достоверно чаще выявляли хронические гинекологические и экстрагенитальные соматические заболевания по сравнению с группой контроля (74% vs. 42%, 75% vs. 47% соответственно, р 0,05). Прежде всего, отмечено значительное преобла- дание хронических заболеваний, как гинекологических, так и соматических, в группах больных. Гинекологические заболевания выявили у 82% больных ХРКГ, у 80% больных РБВ и у 61% пациенток с сочетанной патологией (ХРКГ+БВ) vs.

42% в группе контроля (р 0,05 для групп ХРКГ и БВ). Экстрагенитальная сома- тическая патология выявлена у 79% больных ХРКГ, 75% больных РБВ, 72% па- циенток с сочетанием этих заболеваний vs. 47% пациенток контрольной группы (р 0,05 для всех групп больных).

Больные ХРКГ достоверно чаще имели в анамнезе ИППП, являлись носите- лями ВПЧ ВКР и страдали хроническим сальпингоофоритом по сравнению с группой контроля (42%, 38% и 17% соответственно vs. 4%, 16% и 0% соответ- ственно, р 0,05). Также у этих пациенток значительно чаще, чем в контроле вы- являли дисбиоз кишечника и аллергические заболевания (32% и 27% vs. 0% и 0% соответственно, р 0,05).

У больных РБВ частота инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний была несколько выше, чем у больных ХРКГ: ИППП в анамнезе –

56%, носительство ВПЧ ВКР – 45%, хронический сальпингоофорит – 28% (vs.

4%, 16% и 0% в контрольной группе соответственно, р 0,05). Возможно, как следствие, у больных РБВ выявлена высокая частота дисплазий шейки матки (34% vs. 4% в группе контроля, р 0,05). Кроме того, в группе больных РБВ отме- чено достоверное повышение частоты дисбиоза кишечника и хронического фу- рункулеза – 25% и 19% соответственно vs. 0% и 0% соответственно в группе кон- троля (р 0,05).

При сочетанной инфекции влагалища (ХРКГ+БВ) также отмечена повыше- ние частота ИППП в анамнезе и хронического сальпингоофорита по сравнению с группой контроля – 33% и 22% (vs. 4% и 0%, р 0,05). Кроме того, у этих пациен- ток, по сравнению с группой контроля, отмечена повышенная заболеваемость хроническим циститом и дисбиозом кишечника – 44% и 22% соответственно (vs.

13% и 0%, р 0,05).

Полученные данные свидетельствуют о низком индексе здоровья у обсле- дованных больных, что, вероятно, имеет определяющее значение для формирова- ния у этих женщин РИВ. У всех больных независимо от этиологии инфекционно- го процесса можно отметить общую тенденцию к преобладанию фоновых инфек- ционно-воспалительных заболеваний слизистых оболочек различной локализа- ции, что может свидетельствовать о нарушениях внутриэпителиальной иммунной защиты в целом.

Эти процессы, в свою очередь, не могут не зависеть от системного иммуни- тета, хотя большинство источников указывает на отсутствие существенных изме- нений общей иммунореактивности [126,134,164]. По результатам проведенного исследования можно судить об обратном. У 62% больных ХРКГ, 34% больных РБВ, 46% пациенток с сочетанием этих заболеваний были выявлены маркеры ВИН. При этом у больных ХРКГ достоверно чаще, чем в контрольной группе вы- являли различные аллергические состояния, такие как атопический дерматит, поллиноз, рецидивирующая крапивница, отек Квинке (27% vs. 0%, p<0,05), в то

время как при РБВ отметили повышение частоты рецидивирующего фурункулеза

– заболевания бактериальной этиологии (19% vs. 0%, p<0,05). У больных ХРКГ и ХРКГ в сочетании с БВ отметили тенденцию к увеличению частоты вирусных инфекций (ОРВИ, рецидивирующий герпес) по сравнению с больными РБВ и па- циентками из группы контроля. Полученные результаты могут свидетельствовать о снижении общей резистентности и формировании ВИН.

Наличие ВИН подтверждается результатами исследования общего иммуни- тета. У больных ХРКГ было достоверно снижено общее количество лейкоцитов, а также выявлены относительная нейтропения и относительный лимфоцитоз (35% и

54% соответственно), в то время как в группе контроля содержание нейтрофилов и лимфоцитов приближено к среднепопуляционному (49% и 38% соответствен- но). У больных ХРКГ отмечено достоверное снижение фагоцитарного индекса (64% vs. 66% в контрольной группе, р<0,05) и тенденция к снижению коэффици- ента киллинга. Это свидетельствует о некотором уменьшении поглотительной и кандидоцидной активности нейтрофильных гранулоцитов. В то же время досто- верное повышение спонтанного НСТ у больных ХРКГ по сравнению с группой контроля (35,5% vs. 27%, р<0,05) свидетельствует об активации в основном кис- лородзависимых механизмов киллинга, что характерно для хронических воспали- тельных заболеваний [93].

Кроме того, при ХРКГ выявлено достоверное повышение выработки ИФН-

(повышение уровней спонтанного и индуцированного ИФН- : 11,0 пг/мл и

422,0 пг/мл соответственно vs. 5,2 пг/мл и 137,0 пг/мл в группе контроля, р<0,05) и увеличение концентрации спонтанного ИФН- (78,0 пг/мл vs. 40,0 пг/мл в груп- пе контроля, р<0,05), что свидетельствует о системном напряженном функциони- ровании всех клеточных механизмов защиты, возможно, обусловленной множе- ственными очагами хронического воспаления и персистенцией грибов [97]. Одна- ко уровень индуцированного ИФН- у больных ХРКГ лишь незначительно повы- шен по сравнению с контрольной группой. Такой ответ Т-лимфоцитов, преиму- щественно Tх1, продуцирующих ИФН- , может быть недостаточен для эффек-

тивной элиминации грибов из организма и обеспечения длительной ремиссии

ХРКГ [70,113,129,164].

Таким образом, установлено, что напряженное функционирование многих клеток системного иммунитета у больных ХРКГ не сопровождается эффективным ответом Tх1-лимфоцитов, что, вероятно, могло способствовать персистенции грибов и формированию рецидивирующего инфекционного процесса. Неэффек- тивность Tх1-ответа, как известно, сопровождаются усиления Tх2-реакции [167]. Это, в свою очередь, могло привести к активизации механизмов гиперчувстви- тельности немедленного типа, и, как следствие, достоверному повышению часто- ты аллергических заболеваний у обследованных больных ХРКГ (27% vs. 0% в контрольной группе), в целом большей отечности слизистых оболочек и поддер- жанию хронического воспаления. Результаты проведенного исследования дока- зывают значительную заинтересованность механизмов системного клеточного иммунитета в патогенезе РИВ, и прежде всего ХРКГ.

Эту заинтересованность подтверждает наличие зависимости показателей иммунограммы от длительности заболевания, частоты рецидивов и интенсивно- сти клинической картины ХРКГ. Так, у больных ХРКГ при длительности забо- левания более двух лет отмечается статистически значимое снижение общего количества лейкоцитов в крови (4,6х10⁹/л vs.6,1х10⁹/л при длительности забо- левания два года и менее, р<0,05), в первую очередь за счет снижения абсолют- ного количества нейтрофильных гранулоцитов по сравнению с больными ХРКГ, имеющими меньшие сроки заболевания (1,2х10⁹/л vs.4,3х10⁹/л соответ- ственно, р<0,05). Также у больных с длительностью ХРКГ более двух лет выяв- лено статистически значимое повышение концентрации спонтанного ИФН - (11,0 пг/мл vs. 3,8 пг/мл при длительности заболевания два года и менее, р<0,05), что свидетельствует о значительной напряженности функционирова- ния клеток, синтезирующих этот цитокин звена при длительной персистенции Candida spp. в организме. Кроме того, у этих больных отмечена тенденция к снижению уровня индуцированного ИФН-γ, что может свидетельствовать об истощении резервов Тх1-лимфоцитов.

В этих условиях у больных с частыми рецидивами КГ (более шести в тече- ние года), по-видимому, в значительной степени ответ защитных механизмов опосредован клетками врожденного иммунитета. Это проявляется достоверным повышением уровней кислородзависимых реакций (спонтанного и активирован- ного НСТ-теста) в отличие от больных ХРКГ, у которых рецидивы возникали ре- же (соответственно 22,5% и 55,5% vs. 43% и 68,5%, р<0,05). Вероятно, такая ак- тивация нейтрофилов вызвана высокой степенью антигенной стимуляции. Этим изменениям сопутствует снижение способности ИКК к синтезу ИФН- и ИФН- , что косвенным образом свидетельствует об истощении других механизмов кле- точного иммунитета.

В то же время достоверно повышенные уровни индуцированных ИФН- и ИФН- при относительно редких – не более шести в течение года – рецидивах КГ (418,5пг/мл и 982,0 пг/мл vs. 256,0 пг/мл и 282,0 пг/мл при рецидивах чаще шести раз в год, р<0,05) могут свидетельствовать о потенциальных возможностях кле- точных факторов иммунитета в организации противогрибковой защиты и, как следствие, о возможном положительном эффекте иммуномодулирующих препа- ратов у данной группы больных.

У пациенток с ярко выраженными клиническими признаками воспалитель- ного процесса отмечено статистически значимые повышение относительного ко- личества нейтрофилов и их функциональная активность. Также у этих больных повышено относительное число CD8+лимфоцитов (28% vs. 24% в группе боль- ных с незначительными клиническими проявлениями, р<0,05). В то же время ко- личество в крови CD16+лимфоцитов у них достоверно снижено, что, вероятно, может быть причиной значительного уменьшения синтеза индуцированного ИФН- .

Таким образом, напряженный воспалительный ответ, обусловленный нейтрофилами и проявляющийся увеличением количества в крови CD8+лимфоцитов, у больных с выраженной клинической картиной кандидозно- го вульвовагинита сопровождается недостаточной выработкой факторов проти- вогрибковой защиты, в частности ИФН-γ.

Учитывая основную цель исследования, значительная роль в данной работе отведена изучению локального иммунитета у больных с РИВ. Во влагалищной жидкости 42 больных ХРКГ, 22 больных РБВ и 9 больных ХРКГ в сочетании с БВ определили содержание цитокинов (ЛЭ, ИЛ-1, ИЛ-8, компонент комплемента С5а, ИФН- , ИФН- , ТФР-β, ИЛ-10), которые являются основными регуляторны- ми факторами в реализации механизмов локального иммунитета влагалища [80,108,132].

У всех обследованных больных вне зависимости от этиологии процесса до- статочно выраженной, достоверно повышенной продукции провоспалительных цитокинов в ВС не обнаружено. Особенно это касается содержания ИФН- , спо- собного организовать эффективную противогрибковую защиту, что указывает на дефицитность локального иммунитета у этих больных, механизмы которого осу- ществляются через исследованные цитокины [113]. Возможно поэтому не обеспе- чивается элиминация возбудителей, что приводит к их персистенции и хрониче- скому течению рецидивирующих инфекций влагалища.

Дефицит клеточных реакций, зависимых от ИФН- , подтверждается нали- чием сопутствующей вирусной патологией. У больных ХРКГ и РБВ выявлена вы- сокая частота носительства ВПЧ ВКР по сравнению с контрольной группой (38% и 45% соответственно vs. 16%, p<0,05). У больных с сочетанием ХРКГ и БВ носи- тельство ВПЧ ВКР также встречается чаще, чем у пациенток контрольной группы (28% vs. 16%, p 0,05). Вероятно, недостаточно высокий уровень ИФН- способ-

_{ствует также и персистенции вирусной инфекции. Самый низкий уровень ИФН-}

выявлен у больных РБВ, что сопровождается реализацией онкогенного риска ВПЧ – частота дисплазий шейки матки в этой группе больных достоверно пре- вышает таковую в группе контроля (34% vs.4%, p<0,05) и значительно выше, чем у больных ХРКГ и ХРКГ в сочетании с БВ.

Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что в патогенезе данных заболеваний немаловажную роль играет состояние об- щей и местной иммунореактивности. Дисбаланс цитокинов, ранее отмеченный у больных с РИВ многими исследователями, является, вероятно, основным прояв-

лением локального иммунодефицита у этих женщин и причиной персистенции инфекции.

Наличие дефектности локальных иммунных механизмов способствует про- лиферации условно-патогенной микробиоты, что обуславливает рецидивирующее течение ХРКГ и РБВ. Возможно поэтому проблема эффективности лечения ХРКГ не теряет своей актуальности. Практика показывает, что для ее решения необхо- димо искать принципиально новые подходы. Альтернативным путем улучшения результатов лечения может стать комплексная терапия с использованием имму- номодулирующих препаратов. Перспективным направлением иммуномодулиру- ющей терапии является применение индукторов интерферонов, поскольку инте- фероны считают ключевыми цитокинами, регулирующими локальный противо- грибковый иммунитет [59,70,113]. Результаты настоящего исследования вполне подтверждают ведущую роль этих цитокинов, и прежде всего ИФН- – ключевого цитокина врожденного противогрибкового иммунитета, обеспечивающего устой- чивость макроорганизма к грибам в организации местной противокандидозной защиты.

Ранее было проведено несколько пилотных исследований эффективности индукторов ИФН в комплексном лечении ХРКГ. По данным этих исследований индукторы ИФН в определенной степени корригируют дисбаланс основных цито- кинов в вагинальной слизистой оболочке, способствует удлинению ремиссии КГ [2,42,43,59]. Однако влияние этих препаратов на ЭК влагалища и синтез цитоки- нов изучено недостаточно, что ограничивает их клиническое применение. Схемы лечения и критерии оценки эффективности такого лечения также пока четко не определены.

Учитывая выявленные изменения, была предпринята попытка применения местной иммуномодулирующей терапии. На основании наблюдения за 40 жен- щинами в возрасте от 18 до 43 лет из группы больных ХРКГ, ранее получавших шестимесячную противорецидивную антифунгальную терапию флуконазолом, изучали влияние иммунотропных препаратов на длительность ремиссии между двумя эпизодами ХРКГ. Средняя длительность заболевания у них составила

37,4±10,9 месяца, частота рецидивов – 7,4±3,2 в течение года. Сравнили длитель- ность фазы ремиссии после применения этиотропного лечения рецидива КГ в ви- де монотерапии флуконазолом с длительностью ремиссии после комплексного лечения эпизода КГ с использованием флуконазола и одного из иммуномодули- рующих препаратов (линимента циклоферона или гепона). Также оценили влия- ние комбинированной терапии на синтез основных цитокинов в слизистой обо- лочке влагалища.

Исследование состояло из двух этапов. Первый этап – купирование реци- дива ХРКГ у 40 больных с использованием стандартной этиотропной терапии с использованием флуконазола по 150 мг дважды с интервалом 72 часа с последу- ющей оценкой продолжительности интервала до следующего рецидива. Второй этап – купирование рецидива с использованием комплексного лечения – флукона- зол по той же схеме и интравагинальный иммуномодулирующий препарат (лини- мент циклоферона или гепон).

29 женщин получали в качестве иммунотерапии линимент циклоферона,

11 женщин использовали гепон.

Во время обострения ХРКГ наблюдали дисбаланс содержания цитокинов в ВС: значительное повышение ИФН- и умеренное повышение ИФН- , что соот- ветствует иммунологическим признакам острого воспаления в ответ на размно- жение грибов. После купирования клинических признаков обострения уровни ИФН- оставались достоверно повышенными по сравнению с таковыми у здоро- вых женщин (12,8±9,1 пг/мл vs. 2,8±1,3 пг/мл в контрольной группе, р<0,05), в то время как содержание ИФН- достоверно снизилось (35,6±18,5 пг/мл vs.

7,4±4,8 пг/мл, р<0,05) и было значительно ниже, чем у здоровых женщин

(28,6±12,7 пг/мл, р<0,05). Таким образом, после купирования рецидива КГ флуко- назолом дисбаланс цитокинов не только не был ликвидирован, но даже усугубил- ся, что, вероятно, может объяснить короткий период ремиссии КГ у обследован- ных больных.

После применения комплексного лечения (флуконазол+линимент циклофе- рона) отметили нормализацию показателей ИФН- и ИФН- (3,4±2,8 пг/мл и

24,2±14,2 пг/мл vs. 2,8±1,3 пг/мл и 28,6±12,7 пг/мл в группе контроля, р>0,05). Циклоферон в данном случае выступил в качестве регулятора синтеза интерферо- нов, прежде всего ИФН-α, который опосредовал повышение уровня ИФН- , что создает дополнительные условия для более долговременной элиминации Candida spp. [16, 22, 23]. Клинически это выражается в удлинении промежутка между ре- цидивами КГ.

В группе больных, которым комплексное лечение обострения ХРКГ прово-

дили с использованием флуконазола и гепона, длительность ремиссии составила

2,6±0,4 месяца (vs. 1,8±0,2 месяца, р 0,05).

В данной группе больных с обострением ХРКГ отмечается достоверное по- вышение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-8 и ИФН- , а также противовоспалительного цитокина ТФР-β по сравнению с группой контроля. Эти изменения свидетельствуют о напряженности иммунного ответа, сопровождаю- щего хронический инфекционно-воспалительный процесс, хотя он и не является достаточным для организации эффективной противогрибковой защиты и само- стоятельного разрешения воспалительного процесса. Уровень ИФН- в данной группе больных не был повышен по сравнению с контрольными значениями.

После применения этиотропной терапии флуконазолом и элиминации Can-

dida spp. отмечено достоверное снижение уровней ТФР-β (ниже показателя в группе контроля), ИЛ-1 и ИЛ-8 (практически до контрольных показателей). Вос- паление было купировано, однако это не оказало существенного влияния концен- трацию ИФН- и ИФН- . Не смотря на относительно высокий уровень этих цито- кинов, и особенно ИФН- , в срок от 0,9 до 2,3 месяца у всех одиннадцати женщин наступил рецидив КГ.

Во время этого рецидива уровни ТФР-β, ИЛ-1 и ИЛ-8 вновь значительно

повысились, но не достигли первичного уровня, в то время как концентрации ИФН- и ИФН- были относительно низкими по сравнению с предыдущими зна- чениями, возможно, в связи с отсутствием антигенной стимуляции ИКК во время периода ремиссии или как постоянный признак локального иммунодефицита. Ве- роятно, при этом продукция интерферонов, в частности ИФН- , при ХРКГ носит

сравнению с другими цитокинами, что также не способствует эффективной про- тивогрибковой защите. Полученные данные вновь свидетельствуют о дисбалансе синтеза цитокинов, и особенно ИФН- , и этот дисбаланс, вероятно, играет нема- ловажную роль в патогенезе рецидивирующего микотического процесса. К тому же, аналогичный результат получен и при исследовании системного иммунитета.

После комбинированной терапии (флуконазол + гепон) концентрация ТФР-

β практически не изменилась по сравнению с той, что была до лечения, но оста- лась чуть выше уровня, зарегистрированного у здоровых женщин. Уровни ИЛ-1 и ИЛ-8 уменьшились значительно, однако в меньшей степени, чем при монотера- пии флуконазолом и не приблизились к контрольному показателю. Вероятно, не- сколько повышенные уровни провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-8 и противовоспали- тельного ТФР-β могут свидетельствовать об умеренной стимуляции ИКК и акти- визации противогрибковой защиты, что клинически выразилось в достоверном удлинении периода ремиссии у пролеченных больных ХРКГ. Также о положи- тельном воздействии гепона на локальный противогрибковый иммунитет можно судить на основании статистически значимого увеличения концентрации ИФН- в ВС после комбинированного лечения (30,4 пг/мг белка vs. 20,7 пг/мг белка до начала комбинированного лечения, р 0,05), в то время как после лечения флуко- назолом уровень ИФН- в ВС остался практически на прежнем уровне (33,6 пг/мг белка vs. 32,8 пг/мг белка до начала лечения флуконазолом, р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования подтвердили, что применение линимента циклоферона и гепона влияет на иммунореактивность ва- гинального эпителия, нормализуя баланс цитокинов, и тем самым увеличивают эффективность антимикотической терапии. Исходя из этого, рациональной тера- певтической стратегией в отношении больных ХРКГ может быть использование топических иммуномодуляторов в комплексе с этиотропной терапией на фоне максимального устранения факторов риска.

ВЫВОДЫ

1. Частота рецидивирующих инфекций среди 534 женщин с патологически- ми вагинальными выделениями составила 19,3%: хронический рецидивирующий кандидоз гениталий – 9,9%, рецидивирующий бактериальный вагиноз – 6,0%, со- четание этих инфекций – 3,4% случаев.

2. У больных с рецидивирующими инфекциями влагалища достоверно по- вышена частота инфекционно-воспалительных заболеваний матки и придатков. Рецидивирующие инфекции влагалища препятствовали реализации репродуктив- ной функции у 82% фертильных пациенток.

3. У 89% больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий в сочетании с бактериальным вагинозом преобладали симптомы кандидаинфекции и в 100% случаев были выделены грибы Candida albicans.

4. У больных рецидивирующими инфекциями влагалища достоверно увели- чена локальная выработка интерлейкина-1 (основного провоспалительного цито- кина) при отсутствии адекватного увеличения продукции интерлейкина-8 и ин- терферона-γ. Не установлена взаимосвязь локальной иммунной дисфункции с особенностями клинической картины хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и рецидивирующего бактериального вагиноза.

5. При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий выявлены кли- нические признаки вторичного иммунодефицита, подтвержденные уменьшением функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и снижением уровня интерферона-γ, особенно выраженное у больных с частотой рецидивов более ше- сти в год, длительностью заболевания более двух лет.

6. Применение интравагинальных иммуномодулирующих препаратов – ли- нимента меглумина акридонацетата (циклоферона)или гепона – в комплексе с флуконазолом для купирования рецидива кандидоза гениталий увеличивает дли- тельность ремиссии заболевания соответственно до 2,8±0,3 месяцев и 2,6±0,4 ме- сяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с рецидивирующими инфекциями влагалища показано ми- кологическое и бактериологическое исследование биосубстратов из очагов пора- жения. Обязательным этапом клинического обследования должна быть рН-метрия влагалища. У больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий по- казано определение вида возбудителя.

2. Всем больным с рецидивирующими инфекциями влагалища показано углубленное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с целью выявления фоновой и сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии.

3. Больным с рецидивирующим бактериальным вагинозом в связи с досто- верно повышенной частотой дисплазий шейки матки, ассоциированных с носи- тельством онкогенных вирусов папилломы человека, показан цервикальный скрининг.

4. Рациональной терапевтической стратегией в отношении больных хрони- ческим рецидивирующим кандидозом гениталий может быть использование ли- нимента меглумина акридонацетата и гепона в комплексе с этиотропной терапией на фоне максимального устранения факторов риска.

5. Уровни спонтанного и индуцированного интерферона-γ сыворотки крови и уровня интерферона-γ в вагинальных смывах больных хроническим рецидиви- рующим кандидозом гениталий могут быть критериями прогноза эффективности применения линимента меглумина акридонацетата и гепона.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы дальнейшей разработки темы заключаются в уточнении со- стояния местного иммунитета влагалища у больных сочетанными инфекциями, более масштабном изучении влияния местной иммуномодулирующей терапии на продукцию цитокинов с целью формирования новых терапевтических подходов к лечению и профилактике рецидивирующих инфекций влагалища.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БВ – бактериальный вагиноз

КГ – кандидоз гениталий

ИППП – инфекции, передаваемые половым путем

ХРКГ – хронический рецидивирующий кандидоз гениталий

РБВ – рецидивирующий бактериальный вагиноз

МО – микроорганизм(ы)

КР – колонизационная резистентность ИКК – иммунокомпетентные клетки ЭК – эпителиальные клетки

SAP – Secreted Aspartyl Proteases

РИВ – рецидивирующие инфекции влагалища

ДК – дендритные клетки

TLR – Noll-Like Receptors

MBL – Mannose Binding Lectin

Тх1 – Т-хелперы 1 типа Тх2 – Т-хелперы 2 типа ИЛ – интерлейкин

ТФР – трансформирующий фактор роста

ФНО – фактор некроза опухолей

ИФН – интерферон

ВИН – вторичная иммунная недостаточность

ВПЧ – вирус папилломы человека

ЭН – эластаза нейтрофилов

ЛЭ – лейкоцитарная эластаза

Трег – регуляторные Т-лимфоциты

Ig - иммуноглобулин

SCFAs – Short-Chain Fatty Acids

ВС – вагинальные смывы

ПДК – почкующиеся дрожжевые клетки

ПМ – псевдомицелий

КК – «ключевые» клетки

МКР – межквартильный размах

ВПЧ ВКР – вирус папилломы человека высококанцерогенного риска

НМЦ – нарушение менструального цикла ВИН – вторичная иммунная недостаточность ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция ИРИ – иммунорегуляторный индекс

С5а – компонент комплемента С5а

NK – натуральный киллеры

МНС - Major Histocompatibiliti Complex

НСТ - тест восстановления нитросинего тетразолия

vs - versus