4 курс / Дерматовенерология / Морфогенетический_подход_к_лечению_угрей_ретиноидами_Ноздрин_В_И

Ноздрин В.И., Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н.

МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ

УГРЕЙ РЕТИНОИДАМИ

Москва – Ретиноиды

2005 г.

2

УДК 616.53-002.25-085.356:577.161.1 ISBN – 593118-019-2

ББК Р 608.1

Ноздрин В.И., Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н.

Морфогенетический подход к лечению угрей ретиноидами. Москва: Изд. ЗАО ФНПП “ Ретиноиды”, 2004 г. -151с., 40 табл., 41 рис.

Рецензенты:

Докт. мед. наук, проф. Н.П. Омельяненко, Докт. мед. наук, проф. В.Н. Гребенюк

В книге представлены литературные и собственные данные по лечению различных форм угрей с применением Ретасола® , ретиноевой мази и раствора ретинола пальмитата. Монография предназначена для гистологов, фармаколо-

гов, косметологов, врачей-дерматологов, аспирантов и студентов, ведущих ис-

следования новых лекарственных средств в дерматологии.

© - ЗАО ФНПП “ Ретиноиды”

3

Оглавление

2.2.2.Лекарственные препараты и методы лечения………….. 45

2.2.3.Методы оценки эффективности лечения……………….. 49

2.2.4.Оценка изменений кожи на аппаратно-программном комплексе ДиаМорф Дерма……………………………... 51

Глава 3. Результаты…………………………………………….. 56 3.1. Влияние 13цРК на эпидермис и сальные железы животных… .. 56

3.2.Лечение больных угрями…...……….……………………………. 72

3.3.Оценка эффективности лечения угрей с использованием аппа-

Заключение………………………………………………………….. 124

Литература……………………………………………………….….. 134

4

Сокращения

БМ – базальная мембрана ВФволосяной фолликул

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

5-α-ДГТТ – 5-α -дигидротестостерон МЕ - международная единица

НДЦ – Научный дерматологический центр ПТРК, транс-РК – полностью транс-ретиноевая кислота (ретиноевая кислота,

третиноин)

P. acnes – Propionibacterium acnes

РП – Ретинола пальмитат раствор для приема внутрь в масле 100000 МЕ/мл РС – роговой слой СЖ – сальные железы

СВФ - сально-волосяной фолликул Те – тестостерон

ФНПП – фармацевтическое научно-производственное предприятие

13цРК - 13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин)

Эп - эпидермис

5

Обыкновенные, или юношеские угри – наиболее распространенное забо-

левание кожи у подростков и лиц молодого возраста. Наличие угревой сыпи на лице и других открытых участках кожи нередко приводит к формированию психоэмоциональных расстройств, снижает самооценку личности, вызывает сложности в социальной и профессиональной адаптации. Хотя большинство пациентов страдают этим заболеванием в легкой форме, часто возникает необ-

ходимость в лечении, так как пытаясь избавиться от дефектов на лице, пациен-

ты наносят себе дополнительные повреждения и тем самым усугубляют прояв-

ления заболевания. Замечено, что именно угри легкой и среднетяжелой степени приводят к формированию значительных психоэмоциональных расстройств.

Высокая заболеваемость обыкновенными угрями, преимущественное по-

ражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, серьезные косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов, и не всегда успешная терапия объясняют актуальность дан-

ной проблемы, ее медицинскую значимость и неослабевающий интерес дерма-

тологов к этой патологии.

Патогенетические механизмы, ведущие к развитию угрей, неоднозначны и до конца не изучены. Известно, что в этом процессе принимают участие ряд взаимосвязанных факторов: гиперсекреция и гипертрофия сальных желез,

нарушение кератинизации фолликулярного эпителия в результате изменения количественных и качественных параметров кожного сала с последующим уси-

ленным размножением микрофлоры и развитием воспаления.

В настоящее время в практике дерматологов и косметологов имеется ши-

рокий ассортимент препаратов, применяемых для лечения различных форм уг-

ревой сыпи. Эффект лекарственных препаратов обусловлен воздействием на тот или иной механизм этиопатогенеза угрей. Приоритетным направлением в терапии данной патологии является применение ретиноидов, а именно препара-

тов 13-цис-ретиноевой кислоты (13цРК), терапевтическая эффективность кото-

рых обусловлена воздействием на все основные патогенетические звенья угрей.

6

Известно, что 13цРК вызывает снижение экскреции и изменение состава кож-

ного сала, облегчает его выход через протоки и способствует отшелушиванию рогового слоя фолликулярного и интерфолликулярного эпителия, уменьшению количества патогенной микрофлоры, оказывает противовоспалительное дей-

ствие.

Лекарственные препараты, содержащие 13цРК, назначаемые внутрь, воз-

действуют не только на кожу, но и на другие органы. Их применение сопро-

вождается рядом побочных эффектов, высока вероятность проявления терато-

генности и эмбриотоксичности. В связи с тем, что энтеральная терапия ретино-

идами имеет широкий круг противопоказаний, побочные эффекты и высокую стоимость, становится очевидным преимущество применения местных препа-

ратов с 13цРК.

Несмотря на успехи фарминдустрии в производстве препаратов наружной терапии угрей, поиск новых лекарственных форм с 13цРК, более эффективных,

удобных в применении, обладающих меньшими побочными реакциями, недо-

рогих, сохраняет свою актуальность.

На Фармацевтическом научно-производственном предприятии “ Ретинои-

ды” разработано новое лекарственное средство Ретасол® (Регистрационный но-

мер 001836/01-2002) - раствор для наружного применения, содержащий 0,025% 13цРК. Кроме того, выпускаются ретиноевая мазь 0,1% и 0,05% и Ретинола пальмитат - раствор для приема внутрь в масле 100000 МЕ/мл, предназначен-

ные для лечения угрей. Механизмы воздействия наружных и системных рети-

ноидов на уровень секреции кожного сала, критерии выбора препарата в зави-

симости от клинической формы угрей и особенностей их действия, побочные эффекты остаются еще недостаточно изученными.

В связи с этим в настоящей работе изучены морфологические изменения кожи, происходящие под воздействием ретиноидов в эксперименте, оценена их клиническая эффективность, сделан сравнительный анализ результатов воздей-

ствия различных лекарственных средств, содержащих ретиноиды, на кожу больных угрями и определены показания к их применению.

7

Работа выполнена на экспериментальной и клинической базе ЗАО ФНПП

“ Ретиноиды”. Благодарим своих коллег по работе – сотрудников научного от-

дела А.С. Кинзирского, Т.А. Белоусову, Н.В. Остапчук, О.И. Лаврик, Т.В.

Нестерину, Л.Н. Поляченко и С.В. Прибылова за помощь в выполнении этого исследования.

Акад. РАЕН, докт. мед. наук проф. В.И.Ноздрин

Докт. мед. наук В.И.Альбанова

Канд. мед. наук Л.Н.Сазыкина

8

ГЛАВА 1. РЕТИНОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ УГРЕЙ

Угри (акне, угревая сыпь, угревая болезнь) - многофакторное заболева-

ние, в основе которого лежат изменения сально-волосяных фолликулов. Угри проявляются в различных формах и вариантах. Наиболее распространенной и известной нозологической формой являются обыкновенные угри (син.: вуль-

гарные, юношеские, полиморфные, себорейные, ювенильные угри или акне) [1, 62, 64]. В нашей работе будет рассмотрена преимущественно эта форма угрей.

Обыкновенные угри - генетически обусловленное заболевание сальных желез,

связанное с повышением их функциональной активности в ответ на стимуля-

цию андрогенами и проявляющееся в возникновении на участках кожи, бога-

тых сальными железами, невоспалительных и воспалительных элементов [18].

Очаги поражения локализуются в основном на лице, спине, груди.

Обыкновенные угри отличаются от их других видов наибольшей часто-

той возникновения и появлением у подростков и лиц молодого возраста [109].

Начало заболевания связано с периодом становления половой функции и обыч-

но начинается в 12-14 лет с тенденцией к более раннему началу у девушек (пик частоты у девушек приходится на 14-17 лет, а у юношей - на 16-19 лет)[25]. По данным некоторых авторов в пубертатном периоде заболевание в легкой форме обнаруживается у 100% мальчиков и 90% девочек [67]. До 98% всех подрост-

ков подвержены угрям [87]. В юношеском возрасте (женщины – 16-20 лет,

мужчины – 17-21 год; [29]) преобладают папуло-пустулезные и комедональные элементы. После 22-23 лет угри обычно перестают появляются, но могут быть и исключения [40]. Угри взрослых (Acne adultorum) в современных классифика-

циях выделяют в отдельную группу, которая включает в себя постювенильные,

поздние угри и ряд других разновидностей [5, 157].

9

1.1. Этиопатогенез обыкновенных угрей

Причины возникновения и развития угрей изучаются на протяжении мно-

гих лет и продолжают оставаться предметом исследований в настоящее время

[59, 67]. Несмотря на значительное количество исследований, не существует единого представления об этиологии и патогенезе угрей [87].

К установленным причинам возникновения вульгарных угрей относят наследственную предрасположенность и повышение уровня половых стероид-

ных гормонов. Участие генетических факторов продолжает изучаться, однако,

бесспорно, что важную, если не основную, роль играет генетически детермини-

рованная интенсивность секреции СЖ в процессе полового созревания, вели-

чина и количество СЖ, степень чувствительности рецепторов клеток СЖ к ан-

дрогенам [27, 199]. С генетической предрасположенностью некоторые исследо-

ватели связывают клиническую выраженность, локализацию и тяжесть прояв-

лений угрей [53, 2, 115]. Выявлено семейное накопление и нередкая наслед-

ственная передача заболевания по отцовской линии [27]. Основная этиологиче-

ская роль в возникновении обыкновенных угрей отводится половым стероид-

ным гормонам. Подтверждением этого факта является более частое обнаруже-

ние угрей у пациентов в пубертатном периоде, когда начинают активно функ-

ционировать половые железы. Результаты, полученные И.В. Саламовой [53], М.

Аджмал [2], указывают, что у здоровых лиц имеются изменения функциональ-

ной активности эндокринной системы в разные сроки пубертатного периода. С

ростом организма происходит последовательное включение и функционирова-

ние желез внутренней секреции, гормонов и биологически активных веществ,

которые находятся во взаимодействии с синтезом тестостерона и других поло-

вых стероидов.

Хотя выдвинуто много аргументов в поддержку роли андрогенов в этиоло-

гии угрей, на сегодняшний день не существует однозначной точки зрения отно-

сительно механизмов действия андрогенов и их участия в патогенезе. Известно,

что секреция сала стимулируется андрогенами: свободным тестостероном те-

стикулярного или овариального происхождения, дигидро-эпиандростероном и

10

∆4-андростендионом надпочечникового генеза [197, 182]. Источником тесто-

стерона кроме яичек являются также яичники и надпочечники. Chu А.С. [89],

обобщив имеющиеся литературные данные, приходит к заключению, что ос-

новным гормоном, регулирующим скорость секреции кожного сала, является тестостерон. Большинство других гормонов действуют на салообразование в основном опосредованно через тестостерон. Себоциты содержат рецепторы к андрогенам, являясь клетками-мишенями для тестостерона. Циркулирующий в крови Те проникает через плазматическую мембрану в клетки сальной железы,

где в себоцитах фермент 5-α-редуктаза превращает его в активную форму - 5-α-

дигидротестостерон (5-α-ДТС). По некоторым данным активность фермента 5-

α-редуктазы в клетках сальных желез гораздо выше, чем в других клетках кожи

[114, 157, 185]. В организме человека присутствуют 2 изофермента 5-α-

редуктазы (типы 1 и 2), которые отличаются своей локализацией в клетках [88].

Известно, что активность изофермента типа 1 преобладает в сальных железах,

где он может вовлекаться в регуляцию продуцирования сала [186]. Активность этого фермента в 5 раз выше в кератиноцитах инфра-инфундибулярной части фолликулярного канала [97, 101]. 5-α-ДТС образует с цитозольным рецептором подвижный комплекс, который связывается с ядерными рецепторами себоци-

тов. В ядре комплекс соединяется со специфическими для андрогенов участка-

ми молекулы ДНК, где он индуцирует соответствующие процессы транскрип-

ции [115], в результате чего происходит усиление синтеза кожного сала [63, 64, 66].

Таким образом, функционирование сальных желез определяется тонким взаимодействием между рецепторами к андрогенам, расположенными на по-

верхности клеток сальных желез, непосредственно андрогенами, в особенности

5-α-ДТС, и ферментом 5-α-редуктазой. Установлено, что у больных угрями биосинтез 5-α-ДТС в сальных железах активнее в 2-30 раз по сравнению со здоровыми людьми, причем у мужчин этот процесс протекает более интенсив-

но, чем у женщин [103, 74]. Этот метаболит тестостерона, по мнению некото-