4 курс / Дерматовенерология / Морфогенетический_подход_к_лечению_угрей_ретиноидами_Ноздрин_В_И

11

рых исследователей, является основным фактором развития и гиперсекреции СЖ [185].

Несмотря на очевидную роль андрогенов в секреции cальных желез, дан-

ные литературы весьма противоречивы относительно роли половых гормонов в развитии угрей. По мнению ряда авторов [19, 53, 2, 52, 12, 199], усиление ак-

тивности себоцитов и, как результат, повышенное салообразование может быть обусловлено либо высоким уровнем андрогенов, либо высокой активностью или высоким содержанием клеточных тестостерон-рецепторов. По данным Шишковой М.В. [69] у преобладающего числа обследованных женщин, стра-

дающих угрями, была выявлена гиперандрогенемия. Однако в литературе име-

ются данные исследований, где говорится об отсутствии существенной разницы содержания андрогенов в плазме и моче у здоровых и больных угрями [82, 190, 90]. Некоторые исследователи в своих работах не выявили зависимости выде-

ления кожного сала и выраженности проявлений угрей от уровня тестостерона

[74, 90].

Вмеханизме образования угрей важную роль играют особенности строения

ирасположения сально-волосяных фолликулов.

Сально-волосяной фолликул представляет собой комплекс, в состав которо-

го входят волос, фолликул и сальная железа. Каждый волосяной фолликул свя-

зан с сальной железой, т.к. выводные протоки желез открываются в воронку волосяного фолликула. Исключение составляют мейбомиевы железы века, тай-

совы железы препуциального мешка, фордайсовы железы ареолы соска, саль-

ные железы по краям губ и слизистой оболочки половых органов, где сальные железы выходят на поверхность кожи самостоятельно (свободные сальные же-

лезы).

Сальная железа с морфологической точки зрения является простой раз-

ветвленной альвеолярной железой с голокриновым типом секреции и состоит из концевого отдела и выводного протока, посредством которого она связана с волосяным каналом. В различных участках кожи сальные железы отличаются по размеру - крупные, средние и мелкие. Наиболее крупные из них (особенно у

12

лиц, страдающих угрями и себореей) встречаются в коже лица и волосистой ча-

сти головы. Количество СЖ на различных участках поверхности тела неодина-

ково. Максимальное количество желез насчитывается на коже лица, волосистой части головы, в области ушных раковин, по средней линии груди, в межлопа-

точной области спины, области надплечья [21].

Концевой отдел сальной железы образуют 1-2 дольки (альвеолы). Каждая долька состоит из ацинусов, открывающихся в общий проток. Ацинусы СЖ лишены просвета и состоят из нескольких слоев концентрически расположен-

ных себоцитов. В зависимости от стадии развития себоцитов в секреторном от-

деле различают три вида клеток: недифференцированные, располагающиеся по периферии железы, частично и полностью дифференцированные [41]. На ба-

зальной мембране расположены недифференцированные, способные к проли-

ферации герминативные клетки. Недифференцированные клетки имеют круп-

ные ядра и включения гликогена. Липидные включения в них отсутствуют. По мере утраты связи с базальной мембраной клетки дифференцируются, синтези-

руя и накапливая липиды. По мере развития секреторной функции в клетках уменьшается объем ядра и количество органелл, а размеры и количество ли-

пидных включений увеличиваются. В цитоплазме частично дифференцирован-

ных клеток находятся капли жира, более развитые цитоплазматическая сеть и пластинчатый комплекс Гольджи. Полностью дифференцированные клетки значительно увеличиваются в размерах, в их цитоплазме накапливается боль-

шое количество капель жира разной формы и величины. С приближением к центру концевого отдела себоциты утрачивают свою целостность, происходит разрушение клеток, и формируется секрет железы - кожное сало. Сало с приме-

сью клеточного детрита накапливается в протоках и фолликулярном канале сально-волосяного фолликула, где к нему примешиваются микроорганизмы.

Сало выделяется на поверхность кожи и соединяется с липидами эпидермаль-

ного происхождения [43].

Волосяной канал разделяется на две части: более короткая эпидермальная часть называется акро-инфундибулярной (от места впадения в него протока

13

сальной железы до воронки фолликула) и более длинная (ниже впадения) - ин-

фра-инфундибулярной [115]. Основное отличие между этими отрезками канала состоит в разной степени кератинизации эпителия. Эпителий и его роговой слой акро-инфундибулярной части схожи по строению с таковым в эпидермисе.

Роговой слой инфра-инфундибулярной части менее компактен, корнеоциты слабо соединены с клетками нижерасположенного слоя и легко удаляются с са-

лом.

Выводной проток сальной железы короткий, открывается в верхней части волосяного канала. Если железа большая, проток имеет такое же морфологиче-

ское строение, как и нижняя часть (инфра-инфундибулярная) волосяного кана-

ла. По размеру концевых отделов СВФ можно условно разделить на три типа.

Первый тип - это СВФ с мелкими сальными железами, они располагаются на коже бровей, краях век, в области роста бороды). Для второго, наиболее рас-

пространенного типа СВФ, характерно расположение средних по размеру саль-

ных желез с коротким выводным протоком. Третий тип характеризуется нали-

чием крупных желез с широким (до 2,5 мм в диаметре) выводным протоком

[115]. Эти фолликулы (волос в них может быть не всегда виден) встречаются на лице и верхней части туловища. Они могут содержать различное количество желез, а в пределах железы - долек. Отличаются разной длиной выводных про-

токов и, в целом, представляют собой крупные комплексы, отверстия которых видны невооруженным глазом как поры на поверхности кожи. Такие фоллику-

лы иногда обозначают, как “ сальные фолликулы”. Насчитывают около 800

сальных фолликулов на 1см2 кожи [30]. Существенно, что только СВФ третьего типа поражаются при угрях. У пациентов с угрями СВФ 3-го типа намного больше [31]. Размеры этих фолликулов сильно варьируют. Они крупнее на ще-

ках и шее и меньше - на спине, где располагаются, как правило, группами по 2- 3 комплекса.

Количество и величина сальных желез зависит от возраста, нейрогенных и эндокринных факторов. В детстве до пубертата СЖ развиты недостаточно,

имеют меньший объем и образованы небольшим числом клеток. Перифериче-

14

ские клетки СЖ у детей имеют вытянутую форму и не содержат капель жира. В

пубертатном периоде закономерно физиологическое увеличение и укрупнение желез, усиление выделения кожного сала. После 40 лет становятся отчетливы-

ми начинающиеся возрастные инволюционные изменения СЖ. Кроме стимули-

рующего действия тестостерона на рост и дифференцировку СВФ оказывают влияние и другие гормоны – прогестерон, гормон роста, инсулин, инсулинопо-

добные факторы роста, глюкокортикоиды, эстрогены и тиреоидные гормоны

[98].

Действие половых стероидных гормонов реализуется на уровне сальных желез, где и развиваются морфогенетические признаки данного заболевания. В

настоящее время достоверно известно, что в патогенезе угрей имеют значение несколько взаимосвязанных факторов [182, 193]. Это:

– избыточное салоотделение, обусловленное стимуляцией андрогенами терми-

нальной дифференцировки себоцитов, и изменение качественного состава кож-

ного сала;

–затруднение оттока кожного сала за счет гиперкератоза эпителия и сужения протоков сальных желез и канала волосяного фолликула;

–размножение микробной флоры;

–воспаление вокруг железы или сально-волосяного фолликула.

Повышение андрогенной и ферментативной активности приводит к тому,

что все большее число СЖ начинают активно вырабатывать кожное сало. Это приводит к гиперпродукции секрета и изменению его качественного состава.

Известно, что липиды кожи состоят из 2 компонентов – эпидермальных липи-

дов и липидов, синтезируемых исключительно себоцитами. Их соотношение в разных местах кожи различно, но в зонах, богатых СЖ, эпидермальные липиды составляют небольшую часть в общем объеме сала.

Эпидермальные липиды продуцируются в клетках шиповатого слоя и накапливаются в кератиносомах (тельца Одланда). Эпидермальные липиды имеют следующий жировой состав: свободные жирные кислоты - 20%, тригли-

цериды - 17%, холестерин - 16%, парафин - 15%, фосфолипиды - 9%, восковые

15

эфиры - 8%, моно- и диглицериды - 6%, эфир холестерина - 6%, сквален - 3% [41]. По мере продвижения клеток к зернистому слою эпидермиса кератиносо-

мы высвобождают свое содержимое в межклеточные пространства, где липиды образуют многослойные мембраноподобные пласты, которые способствуют ад-

гезии клеток рогового слоя. Целостность рогового слоя поддерживается адге-

зией корнеоцитов и межклеточными липидами, которые обеспечивают цемен-

тирующий эффект [140]. Основными структурными липидами рогового слоя являются церамиды - сфинголипиды, в которых остаток спирта связан амидной связью с высшей жирной кислотой [76]. Установлено, что основную роль в ро-

говом слое играют церамиды, в состав которых входит линолевая кислота

(ацилцерамиды). Ацилцерамиды, содержащие длинные полиненасыщенные кислоты, скрепляют липидные пласты друг с другом и обеспечивают сцепление корнеоцитов [194]. Недостаток линолевой кислоты приводит к неполноценно-

сти липидных структур рогового слоя и к увеличению его проницаемости для воды. При недостатке линолевой кислоты в церамиды вместо линолевой кисло-

ты встраивается олеиновая кислота, что приводит к потере упорядоченности и строгой организации липидных структур. С помощью электронной микроско-

пии обнаружено, что при дефиците линолевой кислоты в роговом слое встре-

чаются участки, полностью лишенные липидов, где заметно ослабляется сцеп-

ление корнеоцитов друг с другом, в то время как в других участках наблюдает-

ся их избыток [119]. Изменяется не только проницаемость, но и нарушается нормальная дифференцировка кератиноцитов. Роговой слой утолщается и слу-

щивается.

Секрет сальных желез состоит из экзогенных и эндогенных (синтезирован-

ных в самой клетке) липидов. Состав кожного сала варьирует в зависимости от возраста, пола и генетических особенностей. В среднем в кожном сале содер-

жатся: триглицериды – 50%, воска - 20%, сквален - 10%, свободные жирные кислоты – 5%, холестерин и его эфиры- 5%, стеролы – 1% и др. вещества – 9% [100]. Жирные кислоты кожного сала по химическому строению отличаются от жирных кислот, входящих в состав эпидермальных липидов. Есть жирные кис-

16

лоты, которых нет нигде, кроме кожного сала. Это сапиенат и себолеат. В кож-

ном сале обнаруживают разные жирные кислоты, но основной объем приходит-

ся на ненасыщеные жирные кислоты. Линолевая и линоленовая кислоты отно-

сятся к незаменимым полиненасыщеным жирным кислотам. Они не синтези-

руются в организме человека, а имеют экзогенное (пищевое) происхождение.

Они необходимы для синтеза липидов рогового слоя, таких как церамиды и хо-

лестерин. Существует мнение, что у подростков с увеличением скорости секре-

ции кожного сала изменяется соотношение между эндогенными и экзогенными жирными кислотами, и эндогенные липиды начинают преобладать (например,

воска). Изменяется состав эпидермальных липидов, при этом в них уменьшает-

ся доля линолеат-содержащих церамидов. Экспериментально показано, что при увеличении скорости секреции кожного сала концентрация линолевой кислоты в ацилцерамидах эпидермиса уменьшается, а сапиената - главной жирной кис-

лоты кожного сала – увеличивается [177]. Вследствие эффекта разбавления со-

здается местный дефицит линолевой кислоты, снижается синтез церамидов, что приводит к повышению фолликулярной проницаемости и облегчению диффу-

зии хемотаксических факторов, образуемых Рropionibacterium аcnes, и наруше-

нию клеточной дифференцировки эпителия протоков СЖ [152, 197]. В эпите-

лии протоков в первую очередь возникает гиперкератоз [197]. Согласно мне-

нию других авторов с увеличением секреции кожного сала происходит умень-

шение доли эпидермальных липидов и увеличение доли липидов, продуцируе-

мых СЖ, в результате чего повышается содержание в кожном сале сульфат-

холестерина. Это может привести к дисбалансу свободного холестерина и сульфат-холестерина и вызвать усиление адгезии корнеоцитов в акро-

инфундибулярной части волосяного канала, что является причиной развития фолликулярного ретенционного гиперкератоза [145].

Известно, что наиболее ранние изменения при угрях заключаются в нару-

шении кератинизации эпителия фолликулярного канала и его закупорке рого-

выми чешуйками. По данным исследований последних лет, гиперкератиниза-

ция фолликула - это ключевой фактор развития угрей [97, 101]. В норме в про-

17

свете фолликулярного канала имеется тонкий роговой слой, состоящий из корнеоцитов, которые слабо связаны между собой, легко отторгаются (процесс отшелушивания) и выходят на поверхность кожи вместе с секретом сальных желез. При комедонообразовании наблюдается замедление этого процесса

[157]. Считается, что это происходит из-за нарушения качественного и /или ко-

личественного состава межклеточных липидов, а также вследствие недостаточ-

ной дезинтеграции десмосом кератиноцитов в роговом слое.

Таким образом, нарушение нормального отшелушивания корнеоцитов приводит к ретенционному гиперкератозу [145]. Сужение протоков СЖ и фол-

ликулярного канала затрудняет отток кожного сала, приводит к скоплению сек-

рета и расширению протоков ниже места сужения с образованием сальной пробки. Первые микроскопически видимые изменения фолликулярного эпите-

лия проявляются инфра-инфундибулярным нарушением ороговения и форми-

рованием микрокомедона. Микрокомедоны характеризуются утолщением рого-

вого слоя протокового и фолликулярного эпителия. Зернистый слой обычно также утолщен, его клетки содержат крупные гранулы кератогиалина. В эпите-

лиоцитах зернистого слоя содержится повышенное количество филагрина и профилагрина, поэтому усиливается ороговение и адгезия клеток. Микрокоме-

доны, увеличиваясь, трансформируются в клинически видимые закрытые и от-

крытые комедоны. Роговая масса накапливается не только в протоках, но и в просвете волосяного канала. Такие комедоны представляют собой волосяные фолликулы, заполненные так называемыми “ сальными филаментами”, в составе которых содержится кожное сало, клеточный детрит, эпителиоциты и микроор-

ганизмы [115]. Пролиферативная активность фолликулярного эпителия в этих случаях бывает увеличенной. При гиперкератозе инфра-инфундибулярной ча-

сти устье воронки не расширяется, и постепенно весь фолликулярный канал наполняется детритом и салом. Описанная картина характерна для так называ-

емых “ закрытых” комедонов. При “ открытых” комедонах в процесс избыточ-

ной кератинизации дополнительно вовлекается эпителий акро-

инфундибулярной части фолликулярного канала. При гиперкератозе акро-

18

инфундибулярной части выводное отверстие канала становится расширенным,

что соответствует клинически открытым комедонам. В дальнейшем закрытые комедоны превращаются в воспалительные элементы или, постепенно увеличи-

ваясь в объеме, трансформируются в открытые комедоны. В закрытых комедо-

нах дренаж сала полностью блокируется. Закупорка протоков ведет к полному прекращению доступа кислорода в их полость. Создавшиеся бескислородные условия являются оптимальными для населяющих их анаэробных бактерий

(Рropionibacterium аcnes) [115]. Микроорганизмы в таких условиях интенсивно размножаются и выделяют вещества, повреждающие стенку протоков и желез.

Снижается прочность стенки, что приводит к разрыву фолликула, выходу со-

держимого в дерму и развитию воспаления.

Вопросу изучения роли микроорганизмов в патогенезе угрей посвящено большое число публикаций. Среди выделенной микробной флоры превалиро-

вали аэробные бактерии, представленные в основном микрококками, анаэроб-

ные липофильные коринебактерии и грамотрицательные палочки. В настоящее время определены три группы микроорганизмов, которые участвуют в воспали-

тельном процессе в сальных железах: коринебактерии (Рropionibacterium аcnes);

кокки (Staphilococcum epidermidis) и липофильные грибы (Pityrosporum ovale et orbiculare) [157]. Большинство авторов считают, что ключевую роль в образо-

вании воспалительных акнеформных высыпаний играют Рropionibacterium

аcnes [24, 58, 72, 60, 55, 157, 93, 106]. Рropionibacterium аcnes (Р. аcnes) хорошо растут в анаэробных условиях, поэтому в открытых и особенно закрытых коме-

донах их количество во много раз превышает количество аэробных бактерий

(кокков) [136]. Другие представители микрофлоры угрей - стафилококки, мик-

рококки, питироспорумы не играют важной роли в патогенезе угрей, так как практически не выживают в анаэробных условиях протоков сальных желез

[118, 95, 157]. Эти возбудители обнаруживаются в основном на поверхности кожи, в верхней части воронок волосяных фолликулов или в местах открытия протоков потовых желез.

Участие P. аcnes в воспалении заключается в следующем:

19

- P. acnes синтезируют липазу и ряд других ферментов, которые расщеп-

ляют триглицериды кожного сала до свободных жирных кислот. Жирные кис-

лоты способны повреждать фолликулярную стенку изнутри, вызывая разрыв базальной мембраны и выход в дерму содержимого протоков (сала, свободных жирных кислот, компонентов волоса, клеточного детрита и Р. acnes). Развива-

ется воспаление типа “ инородного тела” [25, 79, 192, 117].

- P. acnes вырабатывают хемотаксический фактор, который легко прони-

кает через стенку фолликула и притягивает полиморфноядерные лейкоциты,

формирующие воспалительный инфильтрат вокруг фолликула [115, 75];

- P. acnes содержат антигены, которые стимулируют выработку антител;

они активируют систему комплемента [181, 191];

-P. acnes активируют функцию полиморфноядерных лейкоцитов, которые

вприсутствии антител к Р. acnes и комплемента высвобождают лизосомальные ферменты, повреждающие стенку волосяного фолликула извне [115].

- P. acnes способны индуцировать выработку мононуклеарными клетками цитокинов: интерлейкина-8, интерлейкина-1-бета и фактора альфа некроза опу-

холи [122, 102];

- P. acnes продуцируют вазоактивные амины, подобные гистамину, а так-

же жирные кислоты с короткими цепями, в т.ч. пропионовую кислоту, которые обладают цитотоксической активностью и могут участвовать в возникновении воспалительной реакции [77].

Существует четкое представление, что Р.аcnes играют основную роль в превращении комедонов в воспалительные акнеформные элементы, но меха-

низм этого явления не раскрыт, и роль P. аcnes в патогенезе угрей продолжает оставаться неясной. Выявлено 5 биотипов P. acnes, из которых биотип 3 (В3)

при тяжелых формах угрей встречается наиболее часто. Этот биотип продуци-

рует пропионовую и масляную кислоты, имеет наивысшую активность липазы и, возможно, имеет наибольшее влияние на развитие воспалительных высыпа-

ний [117]. Не существует четкой корреляции между количеством бактерий в высыпных элементах и остротой воспаления. Если для комедонов и папулопу-

20

стулезных высыпаний характерна высокая степень обсемененности Р. аcnes, то в узловато-кистозных высыпаниях их количество минимально [118]. Ashbee H.R. et al. [79] определяли подклассы IgG, специфичные к Staphilococcus epidermidis (S.e) и P. acnes в сыворотке у больных с разной степенью тяжести заболевания. Полученные данные позволили предположить, что антитела к Р. acnes могут играть определенную роль в патогенезе угрей. Однако корреляци-

онный анализ, проведенный Till A.E. et al. [187], не показал связи между плот-

ностью Р. acnes в очаге и титром IgG. Есть мнение, что интенсивность воспале-

ния связана не столько с количеством Р. аcnes, сколько с гиперреакцией тканей на воздействие разных компонентов кожного сала. Многие исследователи от-

мечают вовлечение в патогенез угрей иммунных механизмов [26, 28, 22, 23].

Резюмируя вышеизложенное, патогенез угрей можно представить рядом последовательных изменений сальножелезистого аппарата следующим обра-

зом: под влиянием гормонов происходит повышение продукции кожного сала и изменение его физико-химических свойств. Нарушение ороговения фоллику-

лярного эпителия выводных протоков крупных желез и фолликулярного канала и их сужение способствуют скоплению секрета и образованию визуально не определяемого микрокомедона. При дальнейшем увеличении микрокомедон развивается до клинически видимого закрытого (белого) комедона или откры-

того (черного) комедона. В закупоренной сальной железе создаются оптималь-

ные бескислородные условия для быстрого размножения Р. асnes, которые продуцируют биологически активные субстанции. В результате повышается проницаемость стенки фолликула и разрушается фолликулярный эпителий. Со-

держимое фолликула попадает в дерму, вызывая воспаление и повреждение окружающих тканей, что клинически соответствует возникновению воспали-

тельных элементов - папул, пустул и узлов.

1.2. Клинико-диагностические особенности угрей

Все высыпания при обыкновенных угрях разделяют на 3 типа - невоспали-

тельные, воспалительные и поствоспалительные элементы [66, 61, 1, 51]. К не-