4 курс / Дерматовенерология / Морфогенетический_подход_к_лечению_угрей_ретиноидами_Ноздрин_В_И

21

воспалительным элементам относят комедоны, которые образуются в результа-

те расширения протоков сальных желез или фолликулярного канала избытком кожного сала. Различают открытые и закрытые комедоны. К невоспалительныи угревым элементам относят также милиумы (белые угри) - единичные или множественные мелкие беловатые, молочно-белые или беловато-желтоватые полушаровидные узелки, размером с булавочную головку или просяное зерно.

Они возникают в результате скопления сального секрета в устьях фолликулов или протоках СЖ и по сути не отличаются от закрытых комедонов. Воспали-

тельные элементы – это фолликулярные папулы, пустулы, узлы. Поствоспали-

тельными элементами являются кисты, рубцы (атрофические, гипертрофиче-

ские и келоидные), пятна (сосудистые, гипер- и гипопигментированные).

Диагностика различных форм угрей и оценка тяжести являются необхо-

димым условием для назначения адекватной терапии. В настоящее время не существует единой клинической классификации угрей. Наиболее полной счита-

ется классификация, предложенная Plewig G. и Kligman A.M. [157]. Авторы вы-

деляют три наиболее распространенные клинические формы юношеских вуль-

гарных угрей:

–комедональная (acne comedonica),

–папуло-пустулезная (acne papulopustolosa),

–конглобатная (acne conglobata).

Комедональной форме угрей соответствует преобладание в клинической картине открытых и закрытых комедонов с наличием небольшого количества папуло-пустулезных элементов. Эта форма угрей обычно начинается в пубер-

татном периоде с характерных высыпаний на носу, лбу, со временем и на под-

бородке. Комедональные угри чаще бывают легкой или средней степени тяже-

сти [157].

Папуло-пустулезные угри характеризуются преобладанием папул и пу-

стул. Возможно наличие единичных узловых элементов. Эта форма наиболее часто встречается у подростков или в более старшем возрасте. Чем больше па-

пуло-пустулезных элементов, тем выше степень тяжести угрей. При легкой

22

форме заболевания папуло-пустулезные угри разрешаются без образования рубца. При значительной выраженности воспаления, возможно образование рубцов на месте воспалительных элементов.

К тяжелым формам с преобладанием в клинической картине узловатых элементов, наряду с кистами, папулами и пустулами относят индуративные и конглобатные угри. Индуративные угри характеризуются наличием отдельных узлов с обширным глубоким инфильтратом. Исходом такого состояния всегда является формирование рубцов. При конглобатных угрях преобладают множе-

ственные глубоко расположенные узловато-кистозные элементы, образующие конгломераты, которые регрессируют с образованием рубцов. Эта форма угрей наиболее характерная для лиц мужского пола [157, 137]. Узловатые угри могут переходить в абсцедирующие, кистозные и флегмонозные. Этот переход рас-

сматривается как осложнение узловатых угрей.

При оценке тяжести угревого процесса учитывают: тип высыпных элемен-

тов и их количество, распространенность поражения, локализацию, наличие по-

ствоспалительных элементов и длительность течения. Существуют различные варианты оценки тяжести угрей. Согласно принятой в 1991 году на Консенсусе экспертов из США, Великобритании и Германии Международной классифика-

ции угрей [158], выделяют по степени тяжести легкую (имеются комедоны и папуло-пустулы в количестве от небольшого до умеренного), среднюю (папу-

ло-пустулы и комедоны в количестве от небольшого до умеренного и единич-

ные узлы) и тяжелую (наличие конглобатных узлов, большое количество папу-

ло-пустул и комедонов) формы. При этом не дается точного количественного определения высыпных элементов, характеризующих каждую степень тяжести процесса. Plewig G. и Kligman A.M. [157] предложили другую методику опре-

деления степени тяжести в зависимости от результатов подсчета элементов на одной половине лица. При этом конглобатные угри не требуют градации, так как сами по себе являются тяжелой формой заболевания. Комедональные угри,

даже если они в большом количестве или процесс носит распространенный ха-

рактер, редко классифицируют как тяжелые. Существует метод оценки тяжести

23

угревой сыпи по Куку в модификации Allen B.S. и Smith J.G. [78] на основании шкалы от 0 до 8. Восемь градаций позволяют провести количественную и каче-

ственную характеристику, учитывая площадь поражения и количество высып-

ных элементов. Некоторые авторы выделяют три степени тяжести: - легкую -

диагностируется при наличии комедонов и менее 10 папуло-пустулезных эле-

ментов на коже лица; среднетяжелую - более 10, но менее 40 папуло-

пустулезных элементов на лице и /или туловище, наличие рубчиков и пятен;

тяжелую - более 40 папуло-пустулезных элементов, наличие узловых и пост-

воспалительных элементов [1]. Подсчет элементов, особенно мелких, процесс достаточно трудоемкий и не всегда возможен во время приема пациентов, по-

этому некоторые авторы используют свои, модифицированные классификации для определения степени тяжести угрей.

1.3. Применение ретиноидов в лечении угрей

Ретиноиды – синтетические вещества, близкие по своей химической структуре к витамину А или его метаболитам [32, 73, 45]. По определению дру-

гих авторов ретиноиды – это синтетические и природные аналоги витамина А, а

также его метаболиты [196]. Sporn M.B. и Roberts A.B. [176] считают правиль-

ным относить к ретиноидам любое вещество, способное вызвать специфиче-

скую биологическую реакцию, связывая и активируя те рецепторы, для кото-

рых классическими лигандами являются ретинол и/или ретиноевая кислота.

Биологическая роль витамина А, его метаболитов и ретиноидов в насто-

ящее время является предметом интенсивных исследований. Это связано с той важной ролью, которую играет витамин А в организме человека в обеспечении функций кожи, органа зрения, репродукции, роста организма и др., а также воз-

действия на геном клетки [20, 45, 50].

Витамин А оказывает регулирующее влияние на процессы пролиферации,

дифференцировки и функцию клеток [10]. Его действие не одинаково на попу-

ляции клеток, имеющих различный гисто- и цитогенез. Наиболее чувствитель-

ны к действию витамина А клетки эпителиальной ткани. При гиповитаминозе

24

А снижается пролиферативная активность клеток эпителия, задерживается их дифференцировка и биосинтетическая активность [14, 45]. Эпидермис реагиру-

ет на недостаток витамина А истончением ростковой зоны, полиморфизмом ядер, утолщением рогового слоя. Гипервитаминоз А приводит к разрастанию волосяных фолликулов, гиперплазии эпидермиса, а в дальнейшем – к его ис-

тончению. Показано, что под действием витамина А и ретиноевой кислоты из-

меняется направление функционирования кератиноцитов в сторону уменьше-

ния образования кератогиалина и увеличения гликопротеинов. Витамин А и ре-

тиноевая кислота усиливают интенсивность фагоцитоза, замедляют хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов, изменяют выделение ими лизосомных ферментов

[10].

Известно, что витамин А поступает в организм в виде бета-каротина, ре-

тинола, его эфиров и утилизируется в виде ретинола, ретиналя и ретиноевой кислоты. Поступая в организм, ретинол в кишечнике может этерифицироваться до ретинола пальмитата, а последний способен вновь превращаться в ретинол

[196]. Этот же процесс протекает и в печени. В клетках-мишенях ретинол обра-

тимо трансформируется в ретиналь, а ретиналь - необратимо в ПТРК. ПТРК в печени может изомеризоваться в 13цРК. Изомеры в связанном с транспортны-

ми белками состоянии доставляются к коже и накапливаются в эпидермисе

[174]. Изомеризация ретиноидов в процессе метаболизма является особенно-

стью их обмена и обусловливает реакцию организма на введение ретиноидов

[49].

Из кишечника ретинол поступает в кровь в комплексе с ретинолсвязыва-

ющим белком и преальбумином и далее поступает в печень, где депонируется в липоцитах и звездчатых (купферовских) клетках в комплексе с липопротеином,

преимущественно в виде эфиров. В печени витамин А соединяется с транс-

портными белками и в таком виде по мере необходимости доставляется в дру-

гие органы, в том числе и кожу. Рецепторные белки клеточных поверхностей высвобождают витамин А из комплексов с транспортными белками и перено-

сят внутрь клетки. Биологически активной формой является не сам ретинол, а

25

его производное - полностью транс-ретиноевая кислота, которая образуется уже в самих клетках. Из транс-ретиноевой кислоты образуется другое производное ретинола - 9-цис-ретиноевая кислота. Эти активные производные связываются со специальными белками в комплексы, которые доставляются в ядро, где рас-

познаются ретиноевыми рецепторами [165]. В настоящее время известны две группы ретиноевых рецепторов: RAR (retinoic acid receptors) - активируются транс-РК и 9-цис-РК и RXR (retinoid X receptors) - активируется 9-цис-РК. Каж-

дая группа рецепторов состоит из трех подгрупп - альфа, бета, гамма. Т.о., си-

стема ретиноевых рецепторов включает 6 типов рецепторов. Среди внутрикле-

точных белков, связывающих ретиноиды, также выделяют два класса: CRBP -

белки, связывающие ретинол, и CRABPбелки, связывающие транс-РК. Функ-

ция этих белков пока не ясна [164]. Ответ клетки на действие ретинола зависит от того, что это за клетка и какова ее роль [71]. Разнообразие ответов определя-

ется типом ретиноевых рецепторов, которые имеет данная клетка [138, 116].

Способность ретиноидов оказывать регулирующее влияние на пролифе-

рацию и функцию эпителиальных клеток были положены в основу эксперимен-

тальных исследований и клинического применения этих веществ в дерматоло-

гии, в частности, в терапии угрей [13]. Клинические исследования витамина А показали, что применять это соединение для лечения угрей можно только с ограниченным успехом. Высокие дозы, требуемые для достижения терапевти-

ческого эффекта, вызывают побочные реакции, связанные с гипервитаминозом А.

С целью создания эффективных препаратов, не вызывающих нежела-

тельные побочные реакции, было синтезировано более 1500 ретиноидов [149].

Из них признаны подходящими для использования в терапии угрей изомеры ретиноевой кислоты - полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин) и 13-

цис-ретиноевая кислота (изотретиноин), а также производное нафтойной кис-

лоты – адапален, тазаротен. Наибольшей терапевтической эффективностью об-

ладает 13цРК (изотретиноин), которая применяется для лечения угрей как си-

стемно, так и местно.

26

Несмотря на многочисленные экспериментальные и отдельные клиниче-

ские исследования, посвященные применению 13цРК у больных с угрями, мно-

гие механизмы, обеспечивающие эффект содержащих ее препаратов, остаются неясными. Данные литературы о влиянии 13цРК на эпителиальные ткани сви-

детельствуют, что она способна влиять на процессы размножения, дифферен-

цировки и функцию клеток, способна изменять соотношение покоящихся, про-

лиферирующих и дифференцирующихся клеточных субпопуляций. Влияние

13цРК на эпидермис изучено более подробно, чем ее воздействие на себоциты

[110].

Действие 13цРК на неизмененную кожу сопровождается десквамацией и эритемой. Это указывает на изменения как со стороны эпидермиса, так и дер-

мы, которые требуют более детального рассмотрения. По данным Breiner W. et al. [84], действие 13цРК сопровождается облегчением отделения корнеоцитов от подлежащих слоев эпидермиса. Введение 13цРК приводит к гиперплазии клеток базального и супрабазального слоев эпидермиса, увеличению численно-

сти клеток шиповатого слоя с удлинением эпидермальных выростов и дермальных сосочков [104]. Вопрос о стимулирующем влиянии 13цРК на про-

лиферацию кератиноцитов изучен во многих работах. В частности, показано,

что введение 13цРК безволосым мышам приводит к увеличению толщины эпи-

дермиса и стимуляции его репаративной регенерации [85]. В опытах in vitro с

использованием деэпителизированной дермы 13цРК стимулировала пролифе-

рацию высеянных на дермальную подложку кератиноцитов. Это, как и в усло-

виях in vivo, сопровождалось увеличением количества эпителиально-клеточных слоев, с признаками подавления клеточной дифференцировки [92, 159]. Авторы представили доказательства, что гиперплазия эпидермиса является следствием специфического, а не токсического действия 13цРК. Ультраструктурно эпи-

дермальная гиперплазия, вызванная 13цРК, сопровождается дезорганизацией рогового слоя, ослаблением десмосомальных связей, расширением межклеточ-

ных промежутков с накоплением в них матрикса средней электронной плотно-

сти, уменьшением содержания в кератиноцитах тонофибрилл и депонировани-

27

ем гликогена [142, 169]. По данным Tammi R. et al. [184] в расширенных меж-

клеточных промежутках могут накапливаться производные гиалуроновой кис-

лоты. Не исключено, что в состав образуемого матрикса входят гликопротеины и гликолипиды, поскольку 13цРК контролирует их синтез и влияет на стабиль-

ность клеточных мембран [104, 198]. По данным Афанасьева Ю.И. и др. [9, 10]

и Афанасьева Ю.И., Волкова Ю.Т [11], 13цРК и ее производные, стимулирую-

щие процессы пролиферации эпидермиса и волосяных влагалищ, приводят к накоплению в популяции низкоплоидных малодифференцированных клеток.

Процессы кератинизации при этом замедляются, истончается роговой слой, вы-

падают волосы.

Tsamboas D., Orfanos C.E. [188] проанализировали литературные данные о специфических эффектах, оказываемых 13цРК на пролиферацию и дифферен-

цировку эпителия, и пришли к заключению, что они могут быть связаны со способностью 13цРК активизировать РНК-полимеразу, синтез ДНК и РНК.

О влиянии 13цРК на неизмененные сальные железы имеются лишь единич-

ные сообщения в зарубежной и отечественной литературе. Так в опыте на бо-

ковом органе хомяков-самцов обнаружено, что под действием 13цРК умень-

шаются размеры сальных желез и снижается выработка сала [113]. Относитель-

но подробное изучение влияния 13цРК на сальные железы было проведено при исследовании кожи пациентов-мужчин с различными формами угревой сыпи

[130]. Установлено, что под действием 13цРК уменьшаются размеры сальных желез, изменяется соотношение дифференцированных и недифференцирован-

ных себоцитов в сторону увеличения пула клеток-предшественников и сниже-

ния терминально дифференцированных, превращающихся в детрит, клеток. В

исследованиях Ноздрина В.И. и Волкова Ю.Т. [46], проведенных на лаборатор-

ных мышах и крысах, 13цРК дозозависимо уменьшала размеры сальных желез кожи, повышала пролиферативную активность себоцитов и уменьшала в попу-

ляции содержание высокодифференцированных клеток, способных разрушать-

ся превращаясь в один из компонентов кожного сала. Американскими учеными была изучена роль разных типов ретиноевых рецепторов, влияющих на рост и

28

дифференцировку себоцитов в культуре [127]. Выяснилось, что рецепторы RAR

и RXR опосредуют разные эффекты: подавление пролиферации и дифференци-

ровки осуществляется через RAR, особенно бета и гамма подтипы, а ускорение дифференцировки и слабое пролиферирующее действие - через RXR.

Синтез липидов – один из аспектов жизнедеятельности себоцитов и пока-

затель их активности. Zouboulis C.C. et al. [198] определяли эффекты 13цРК,

ПТРК и ацитретина на пролиферацию и синтез липидов в человеческих себоци-

тах in vitro. 13цРК и ПТРК уменьшали пролиферацию себоцитов в зависимости от дозы и продолжительности воздействия. Исследование синтеза липидов в себоцитах проводили путем введения радиоактивного предшественника. Ока-

залось, что ретиноиды уменьшали инкорпорацию меченого вещества в липиды,

что свидетельствовало о подавлении их синтеза in vitro, при этом 13цРК обла-

дала более сильным ингибирующим эффектом. Высказано предположение, что ретиноиды могут подавлять синтез липидов в себоцитах либо путем прямого ингибирования энзимов липогенеза, либо непрямым путем, уменьшая время дифференцировки себоцитов.

Ретиноиды способны влиять на структурные компоненты дермы, изменяя проницаемость сосудов, способствуя формированию скоплений гранулоцитов и мононуклеаров (фибробластов, моноцитов, макрофагов и лимфоцитов). Это от-

ражается на процессах пролиферации и дифференцировки клеток покровного эпителия [188]. Подобными свойствами обладает и 13цРК. Так совместное культивирование эпидермоцитов и жизнеспособных фибробластов в среде с

13цРК приводило к подавлению размножения эпителия. Если же фибробласты были инактивированы, эпителиальные клетки интенсивно разрастались [163]. In vitro 13цРК стимулирует прикрепление моноцитов к эндотелию [81], в дерме лабораторных грызунов повышает содержание и фагоцитарную активность макрофагов [9, 10]. По данным Ноздрина В.И., Волкова Ю.Т. [48] и Афанасьева Ю.И. и др. [8], ретиноиды могут быть рассмотрены, как опосредованные (через аутоэритроцитарные антигены) регуляторы функций моноцитов и макрофагов.

Щербаков В.И. [70], обобщив довольно обширный круг работ, пришел к заклю-

29

чению, что макрофаги, в том числе клетки Лангерганса, обладают по отноше-

нию к кератиноцитам ростстимулирующей функцией. Эффект достигается за счет выделения макрофагами интерлейкинов 1 и 6, которые активируют раз-

множение клеток эпителия кожи. У человека 13цРК способна изменять количе-

ство и функциональную активность EK-клеток и соотношение хелперно-

супрессорных форм лимфоцитов [112, 146,173]. По данным Сергеева А.В. и др. [56], 13цРК в смешанной культуре лимфоцитов способна дозозависимо стиму-

лировать образование T-киллеров.

Суммируя свойства 13цРК, можно сказать, что действуя на кожу, она тормо-

зит процессы ороговения, усиливает пролиферацию эпителиоцитов, снижает дифференцировку себоцитов и салоотделение.

Применение ретиноидов при угревой болезни начиналось с лечения боль-

ных исходным соединением - ретинолом (витамин А). Straumfjord J.V. [178] в 1949 году сообщил об успешном лечении ретинолом 79 больных угрями в су-

точной дозе 100000 МЕ. Сходные результаты были опубликованы Germeraad W.F. и др. [111]. По данным Leyden J.J. [135], хороший эффект после лечения витамином А в течение 3-4 месяцев по 300 тыс. МЕ в день был отмечен в 85%

случаев, причем у женщин улучшение проявлялось в большей степени. В оте-

чественной практике для лечения обыкновенных угрей используется Ретинола пальмитат - раствор для приема внутрь в масле 100000 МЕ/мл (РП), который применяется при тяжелых и торпидных формах угрей в дозе 300 – 600 тыс.

МЕ/сут в течение 2-4 месяцев [42, 54]. Об эффективном лечении РП больных с конглобатными и папуло-пустулезными угрями суточными дозами 10000

МЕ/кг в течение 4 месяцев сообщала Масюкова С. А. [34]. Применение РП у

61 пациента с тяжелыми распространенными формами угрей в дозе 300000 тыс МЕ 1 раз в сутки в течение 4 месяцев позволило получить положительный те-

рапевтический эффект в 90% случаев [53].

Следующим ретиноидом, предложенным для местного лечения угрей бо-

лее 30 лет назад, стала полностью транс-ретиноевая кислота (третиноин). Впер-

вые хорошие результаты местного применения третиноина при лечении угре-

30

вой болезни получили Kligman A. и др. [128]. Первоначальная форма - спирто-

вой раствор третиноина 0,05% вызывала на коже сильное раздражение. В даль-

нейшем с введением в практику других лекарственных форм (кремов и гелей) с

более слабым раздражающим действием на кожу метод лечения третиноином получил признание. Препараты третиноина местного действия применяются для лечения угрей с преобладанием комедонов, папул, пустул [36, 37]. С целью улучшения свойств препарата создана липосомальная форма третиноина, кото-

рая по данным зарубежных исследователей, оказалась эффективнее других его форм и вызывала меньше побочных эффектов [167, 153]. Как системный препа-

рат третиноин проявил высокую токсичность и поэтому не смог найти широко-

го практического применения [139].

Другой ретиноид, 13цРК (изотретиноин), был введен в дерматологиче-

скую практику в 1982 г как препарат для внутреннего применения (Роаккутан)

при кистозных и конглобатных угрях, хотя первые оценки этого средства были опубликованы еще в 70-х годах [35]. Изучению влияния 13цРК на течение уг-

рей при пероральном ее применении посвящено много работ. Первыми испыта-

ли изотретиноин Schumacher A. и др. [170], которые наблюдали значительное улучшение у больных, принимавших изотретиноин по 10 мг/сутки. Одно из первых сообщений на эту тему было сделано Реск G.L. и др. [154]. Авторы ле-

чили Роаккутаном 8 мужчин и 6 женщин с распространенными и устойчивыми к антибиотикам формами угрей. Препарат назначали по 0,5 – 1,0 мг/кг/сут в те-

чение 4 месяцев. У 13 больных наступило полное излечение, у 1 пациента ис-

чезло около 75% воспалительных элементов. Назначение Роаккутана 14 муж-

чинам с тяжелыми формами угрей по 0,1 – 1 мг/кг/сут оказало лечебное дей-

ствие более чем в 90% случаев. Эффект нарастал с дозой и продолжительно-

стью приема и был максимальным при 3-х месячном курсе лечения по 1

мг/кг/сут [107]. Plewig G. и др. [156] представили результаты обследования 60

пациентов, которые страдали различными формами угрей, устойчивыми к тра-

диционным способам лечения. Пациенты получали Роаккутан в дозе 0,5 - 2

мг/кг/сут в течение 12 - 24 недель. По данным Jones D.H. и др. [124] изотрети-