4 курс / Дерматовенерология / Морфогенетический_подход_к_лечению_угрей_ретиноидами_Ноздрин_В_И

71

вен как препарат выбора при лечении угрей.

– Сальные железы являются морфологическим субстратом угрей, в связи с чем лечение различных видов угрей растворами 13цРК и мазями с 13цРК является морфогенетически обусловленным и потому патогенетическим.

По литературным данным уменьшение размеров сальных желез - известный и гистологически заметный эффект действия перорально назначаемого изотре-

тиноина (Роаккутан), прослеженный на биопсийном материале больных угря-

ми. Через 2 недели применения данного препарата существенно уменьшаются размеры СЖ вплоть до их полного исчезновения, изменяется также и структура сохранившихся желез; большую часть себоцитов составляют недифференциро-

ванные клетки, в цитоплазме которых отсутствуют жировые включения [157].

В опытах на культуре клеток СЖ человека, проведенных с использованием ра-

диоактивного предшественника, были получены данные о способности ретино-

идов (прежде всего 13цРК) уменьшать размеры СЖ и подавлять продукцию са-

ла и дифференцировку себоцитов [198]. Такие же изменения были отмечены

Gomes E.C. [113] в эксперименте на хомяках: редукция стимулированных те-

стостероном СЖ (боковые железы, располагающихся посередине боковой по-

верхности туловища между передней и задней конечностями), происходила под воздействием парентерально введенного изотретиноина. Эффект носил обрати-

мый характер и сохранялся в течение 3-х недель после отмены препарата. В

экспериментах на мышах и крысах Ноздрин В.И. и Волков Ю.Т. [46] также наблюдали редукцию СЖ и увеличение пролиферативной способности себоци-

тов. Эксперимент, схожий с нашим, с аппликациями мазей, содержащих разные концентрации 13цРК, был проведен Волковым Ю.Т. и др. [15]; полученные ре-

зультаты оказались вполне сопоставимы с представленными в настоящем ис-

следовании. Клинически данному феномену соответствует снижение жирности кожи, что при пероральном приеме изотретиноина наблюдается на всем кож-

ном покрове, а при местном нанесении – локально.

С позиций патогенеза в равной степени важно воздействие на процессы ке-

ратинизации, нарушенные при угрях. Морфологическими признаками такого

72

воздействия в нашем эксперименте являются утолщение мальпигиева слоя,

гранулез, разрыхление и уменьшение толщины рогового слоя. На тангенциаль-

ных срезах сально-волосяных фолликулов кожи крыс трудно проследить изме-

нения в эпителии коротких выводных протоков СЖ; однако, принимая во вни-

мание гистогенетическую связь эпителия протоков и эпидермиса, можно пред-

положить сходство эффекта воздействия на них 13цРК. Отшелушивание рого-

вого слоя и его истончение, раскрытие устьев ВФ, отмеченные нами, предпола-

гают облегчение салоотделения и опорожнение протоков СЖ, что является од-

ним из самых важных моментов патогенетической терапии. Полученные дан-

ные коррелируют с результатами зарубежных исследователей. Так, Plewig G., Kligman A.M. [157] наблюдали в биопсийном материале, полученном от боль-

ных, лечившихся роаккутаном, уменьшение толщины рогового слоя в протоках СЖ (через 7 и 12 недель), которое наступало вслед за его разрыхлением (через 3

недели). Встречаются данные, что 13цРК оказывает прямое воздействие на уменьшение протоковой гиперкератинизации [125], и что терапия 13цРК за-

метно нарушает строение кератиновой пробки. Представленные в настоящем исследовании данные вполне объясняют феномен отшелушивания роговых че-

шуек (кератолитический эффект за счет разрушения десмосомальных соедине-

ний между сквамоцитами), наблюдаемый при применении препаратов с 13цРК в клинике. Заслуживает внимания факт нахождения кератогиалина в отдельных клетках шиповатого слоя эпидермиса. Такой феномен считается характерной чертой эмбрионального эпителия [43] и может косвенно свидетельствовать об омоложении клеточной популяции эпителиоцитов в условиях местного воздей-

ствия 13цРК. Наличие скоплений мононуклеарных клеток в дерме, отмеченное нами через 2 недели аппликаций растворов и мазей с 13цРК и отмеченное так-

же после недели аппликаций ретиноевой мази другими авторами [14, 15], мы расцениваем как результат стимулирующего действия мази на иммунную си-

стему кожи. Клинически этому соответствует, по нашему мнению, реакция обострения, наблюдаемая у больных угрями в первые дни лечения Ретасолом® и Ретиноевой мазью и стихающая через 7 – 10 дней.

73

3.2. Лечение больных угрями

В амбулаторных условиях Научного дерматологического центра “ Рети-

ноиды” проведено клиническое и динамическое наблюдение 210 больных обыкновенными угрями в возрасте от 11 до 30 лет. В зависимости от способа лечения все больные были разделены на 4 группы: основную и три группы сравнения.

Результаты лечения пациентов I группы (основной), получавших моноте-

рапию раствором Ретасол® , представлены в табл. 14 и на рис. 15. В результате проведенного лечения у 5 человек (6,7%) было достигнуто полное клиническое выздоровление – элементы угревой сыпи полностью регрессировали, сохраня-

лись только пятна и рубчики на местах разрешившихся высыпаний, новые эле-

менты, единичные, появлялись редко. У 35 человек (46,7%) к концу лечения достигнуто значительное улучшение - имелись единичные папулы или пустлы,

сохранялись пятна, рубчики. Новые элементы появлялись редко.

74

Без эффекта

Ухудшение

Рис. 15. Эффективность лечения раствором Ретасол® больных угрями.

Количество комедонов, в особенности открытых, резко сокращалось, нормали-

зовалась жирность кожи. У 30 человек (40%) отмечено улучшение - высыпаний становилось значительно меньше, уменьшались размеры отдельных элементов по сравнению с исходным состоянием, но периодически появлялись новые эле-

менты. В 3 случаях эффект от лечения Ретасолом® отсутствовал - количество высыпных элементов уменьшалось, но постоянно появлялись новые папулы и пустулы. У 2-х человек было отмечено ухудшение в клинической картине забо-

левания. При этом, у пациентки 15-ти лет с папуло-пустулезной формой забо-

левания после незначительного улучшения, наблюдаемого в течение 2-х меся-

цев лечения, резко увеличилось количество мелких пустулезных элементов на лице. У другой пациентки 20-ти лет с папуло-пустулезной формой угрей на третьем месяце лечения развились явления дерматита - появились зудящие пят-

нисто-папулезные высыпания на лице. Лечение Ретасолом® было прекращено в обоих случаях и продолжено препаратами других групп. Из таблицы 14. следу-

ет, что результаты терапии зависели от формы угрей. Эта зависимость приведе-

на на рис. 16.

75

Рис. 16. Терапевтическая эффективность Ретасола® в зависимости от клинической формы угрей.

Так, у всех пациентов с комедональными угрями (6 человек) был отмечен положительный терапевтический эффект, при этом у 3-х больных было достиг-

нуто полное клиническое выздоровление, и у 3-х - значительное улучшение. У

пациентов с папуло-пустулезной формой положительный эффект достигнут у

59 пациентов из 63-х (93,6%), у 4-х пациентов (6,4%) эффект от лечения отсут-

ствовал. У пациентов с конглобатными угрями положительный эффект был до-

стигнут в 5 случаях из 6 (83%), у одного больного (16,7%) эффект был незначи-

тельным. Полного клинического излечения к концу курса ни у кого из пациен-

тов с конглобатными угрями достигнуть не удалось.

В целом, эффективность лечения Ретасолом® у пациентов I группы соста-

вила 93,4% (70 из 75-и человек).

Пациентам с конглобатными угрями лечение Ретасолом® после основного

3-х месячного курса было продолжено, остальным пациентам, у которых в ре-

зультате применения Ретасола® было достигнуто выздоровление или значи-

тельное улучшение, рекомендовали в дальнейшем использование Ретиноевой мази 0,05%. У пациентов с незначительным улучшением продолжили исполь-

зование Ретасола® в комбинации с препаратами других групп.

Основным показателем эффективности проводимого лечения являлось

76

уменьшение салоотделения и количества угревых элементов – комедонов, па-

пул, пустул, узлов, пятен. Степень выраженности определяли в баллах. Дина-

мика изменения средних показателей выраженности отдельных клинических признаков у пациентов I группы представлена в табл. 15. Графическое изобра-

жение динамики основных клинических признаков показано на рис. 17.

Т а б л и ц а 15

Динамика симптомов заболевания у пациентов I группы в процессе лечения раствором Ретасол® (в баллах)

77

Как видно из таблицы, в результате применения Ретасола® отмечалась ре-

грессия всех проявлений заболевания, но наиболее сильное воздействие Рета-

сол® оказывал на комедоны (особенно закрытые) и избыточное салоотделение.

При этом динамика комедонов менялась с 2,32 ±0,11 баллов до лечения до 0,22

±0,08 после, жирность кожи, оцениваемая до лечения в 2,02 ±0,13 балла, после лечения составляла 0,26 ±0,14 балла. Уменьшение количества комедонов стало заметным уже после 4 недель применения Ретасола®, когда их среднее количе-

ство сократилось на 34,5 % от исходного уровня и продолжало активно сни-

жаться до окончания курса. После 8 недель применения препарата количество комедонов сократилось на 60,8 %, через 12 недель – на 90,5 % от исходного уровня. В результате применения Ретасола® мелкие открытые и закрытые ко-

медоны полностью исчезали. Оставались лишь единичные крупные, глубоко расположенные, которые становились меньше размером и более поверхност-

ными.

Снижение жирности кожи до 49,5 % отмечалось уже к концу первой не-

дели применения Ретасола® и достигало 78,2 % после 2-й недели лечения. Та-

кое резкое снижение жирности кожи вызвано развитием в эти сроки реакции обострения, которая сопровождалась обильным шелушением кожи. После сти-

хания реакции обострения снижение салоотделения продолжалось, но без рез-

ких колебаний показателей и после 4 недель применения раствора уменьши-

лось на 69 %, через 8 – на 79,2 %, через 12 недель – на 87,1 %. Снижение сало-

отделения сохранялось на протяжении всего курса терапии Ретасолом®.

Хороший эффект отмечался в отношении пустулезных элементов (1,65 ± 0,11 балла до лечения и 0,25 ± 0,13 после лечения), которые под воздействием Ретасола® быстро подсыхали с образованием корочек; новые пустулезные эле-

менты появлялись реже. Количество пустул сокращалось уже после первой не-

дели применения раствора на 39,4 %, эта тенденция сохранялась на протяжении всего курса лечения, и после 12 недель применения количество пустул досто-

верно сократилось на 84,8 % от первоначального уровня.

78

Под воздействием Ретасола® отмечался противовоспалительный эффект,

что клинически выражалось в уменьшении эритемы и инфильтрации в основа-

нии папул, узлов и кистозных образований, и в дальнейшем их полном разре-

шении. Говоря об эффективности Ретасола® в отношении папулезных элемен-

тов, можно отметить, что Ретасол® оказывал на папулы более медленное воз-

действие, особенно в начале лечения, по сравнению с пустулами. После 4-х

недель лечения количество папул сократилось на 42 %, после 8 недель – на 69 % и к концу 12-й недели среднее количество папул достоверно уменьшилось на

81 % (0,3 балла при исходном - 2,0).

Выраженного эффекта на конглобатные элементы Ретасол® не оказывал.

Вместе с тем, отмечалась тенденция к снижению количества индуративных уз-

ловых элементов к 4-ой недели лечения на 38 % и к их дальнейшему медленно-

му уменьшению. Число узловых элементов к окончанию курса лечения сокра-

тилось на 55 %.

Пятна и рубцы выраженных изменений в течение курса терапии не пре-

терпевали (1,2 балла до и 1,0 после лечения). Как видно из рис. 3, кривая, отра-

жающая количество пятен, имеющая на протяжении первой половины курса терапии плавный характер, изменила свое направление к окончанию лечения.

Это связано с увеличением количества пятен, которые заменяют регрессиро-

вавшие папулы и пустулы. Однако замечено, что при более длительном исполь-

зовании Ретасола® интенсивность окраски пятен уменьшается до полного их исчезновения, а рубцы (кроме келоидных) становятся более поверхностными или сглаживаются.

Исходя из полученных данных, можно сказать, что Ретасол® обладает выраженным клиническим эффектом при обыкновенных угрях, оказывает ак-

тивное воздействие на комедональные, пустулезные и папулезные элементы.

При его применении наиболее интенсивно регрессируют комедональные эле-

менты. Можно отметить, что быстрее реагируют на воздействие Ретасола® пу-

стулы, количество которых сокращается уже после первой недели лечения. Ве-

роятно, такая активность раствора в отношении пустулезных элементов, обу-

79

словлена спиртогликолевой основой препарата, которая обладает подсушива-

ющим и антибактериальным действием. Быстро уменьшается и жирность кожи,

сначала за счет активного отшелушивания эпидермиса, а позже за счет сниже-

ния секреции кожного сала. Все это позволяет рекомендовать применение Рета-

сола® при комедональных и папуло-пустулезных угрях с превалированием в клинической картине комедонов и пустул.

Следует отметить, что у большинства пациентов - 68 (90,7%) в первые дни применения раствора наблюдались неблагоприятные явления, связанные с возникновением реакции обострения разной степени выраженности (табл. 16).

Реакция появлялась на 2-3-ий дни применения препарата и первоначально про-

являлась эритемой, зудом, ощущениями жжения, «стянутости» кожи, иногда отечностью. Через 2 - 3 дня к этим явлениям присоединялось шелушение кожи.

Позже отмечалось незначительное увеличение количества папулезных элемен-

тов или размеров уже существовавших воспалительных элементов. Реакция продолжалась в среднем от 3-х до 10 дней, постепенно становясь менее выра-

женной, сменяясь стойким улучшением клинической симптоматики к третьей -

четвертой неделе лечения. Эта тенденция сохранялась в дальнейшем весь пери-

од лечения.

Т а б л и ц а 16

Частота проявления симптомов реакции обострения при использовании Ретасола®

Данная реакция протекала однотипно у всех больных и отличалась лишь интен-

сивностью проявлений. У 43 пациентов (63,2 % от числа обострений) наблюда-

80

лась слабо выраженная реакция, умеренная - у 20 пациентов (29,4 %), при этом лечение не прекращали. Сильно выраженная реакция отмечалась у 5 (7,4%) па-

циентов. При резко выраженной реакции обострения пациентам рекомендова-

лось прекратить применение раствора на 1 – 5 дней, при умеренной - умень-

шить кратность нанесения препарата до 1 раза (на ночь) или через день. После стихания явлений обострения пациенты возвращались к двукратному нанесе-

нию препарата. Замечено, что более выраженный характер реакция носит у женщин (стойкая эритема, обильное шелушение кожи, зуд, жжение кожи, не-

редко - отечность). У пациентов-мужчин эта реакция в большинстве случаев носит слабовыраженный или умеренный характер и проявляется чаще только эритемой и шелушением кожи. Следует отметить, что сухость кожи у части па-

циентов сохранялась на протяжении всего курса терапии. С косметической це-

лью при обильном шелушении мы рекомендовали пациентам применять увлажняющие кремы. Реакция обострения никогда не повторялась. Других не-

благоприятных эффектов, связанных с применением Ретасола®, отмечено не было. При субъективной оценке препарата больными отмечалось легкое жже-

ние и зуд кожи после нанесения раствора, как правило, кратковременные, «стя-

нутость», сухость кожи в начале лечения, длительно сохраняющееся шелуше-

ние даже при использовании смягчающих средств, повышенная чувствитель-

ность кожи при прикосновении, использовании косметических средств и тем-

пературных воздействиях. Переносимость препарата, в целом, была хорошей.

Случаев прекращения лечения Ретасолом® из-за выраженной реакции обостре-

ния отмечено не было.

Результаты лечения пациентов II группы, применявших Ретиноевую мазь 0,1%, представлены в табл. 17 и на рис. 18.

В результате лечения у 4-х пациентов (6,2%) было достигнуто клиническое вы-

здоровление, у 21 (33%) – значительное улучшение, при этом оставались еди-