4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_дерматология_и_венерология_2020_03
.pdfОбзор литературы |
Review |
мов [39]. По аналогии с ревматоидным артритом при псориатическом поражении по достижении клинической стадии возможно, что заболевание полностью перестанет реагировать на противовоспалительное лечение, несмотря на раннее вмешательство. Отсутствие надежной эффективности для ряда препаратов при ПА пока необъяснимо, но терапевтические ответы на отдельные препараты могут быть улучшены, если воспалительные пути прерываются в доклинический период (т.е. до формирования хронической иммунной и воспалительной дисрегуляции).
Так, проблема эффективности терапии уже диагностированного ПА даже на ранней стадии проиллюстрирована в исследовании 2018 г., которое характеризует показатели ремиссии у пациентов с недавно начавшимся спондилоартритом после индукционной терапии ингибитором ФНО-α (голимумаб) и последующей отмены препарата. Примерно у 1/2 пациентов ремиссия продолжалась в течение 18 мес после отмены препарата, в дальнейшем отмечено прогрессирование процесса [40].
Пациентов с псориазом и повышенным риском развития ПА следует рассматривать как основных кандидатов на раннее назначение ГИБП по нескольким причинам. Во-первых, псориаз является легко идентифицируемым маркером и, как правило, предшествует развитию ПА. Во-вторых, период между началом кожного процесса и началом заболевания суставов у многих пациентов предоставляет терапевтическую возможность изменить прогрессирование и устойчивость основных патофизиологических механизмов. В-третьих, поскольку пациенты с тяжелым псориазом нуждаются в системной терапии, профилактические стратегии ПА нацелены на основное клиническое проявление установленного продолжающегося воспалительного заболевания. Важно отметить, что задержка, ослабление и/или предотвращение формирования ПА представляет собой довольно амбициозное начинание с прецедентами в других областях. Терапевтические стратегии при ревматоидном артрите и системной красной волчанке включают концепцию лечения заболевания на доклинических стадиях, чтобы отсрочить или даже предотвратить возникновение заболевания и уменьшить степень его тяжести [41]. Чтобы рассмотреть эту стратегию, в исследованиях с участием пациентов на доклинической стадии и/или стадии, предшествующей рентгенологической прогрессии, показано, что в ряде случаев это привело к улучшению результатов и профилактике прогрессирования процесса [42, 43].
Современный подход к терапии пациентов с псориазом и ПА предложен в 2015 г. экспертами GRAPPA [44]. Согласно рекомендациям, ГИБП, в частности ингибиторы ФНО-α, могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при таких проявлениях, как периферический артрит (до лечения метотрексатом, сульфасалазином, леф-
луномидом и при рефрактерности к ним), осевой (аксиальный) ПА, энтезит, дактилит, бляшечный псориаз и псориатическое поражение ногтей.
Последние данные научной литературы подтверждают целесообразность раннего (ускоренного) назначения ГИБП при ПА, в отношении псориаза данная концепция лишь начинает развиваться. Согласно результатам анализа регистра BioCAPTURE, проведенного J.van den Reek и соавт., среднее время между постановкой диагноза псориаза и назначением ГИБП составляет 18,9 года: время до начала системной терапии, в большинстве случаев метотрексатом, ретиноидами, циклоспорином, — 11 лет; время между началом системной терапии и переходом на ГИБП — 6,8 года. Результат перехода от системной терапии к ГИБП наиболее заметен при рассмотрении периода за 2 года до и 2 года после начала лечения биологическими препаратами. Среднее количество обращений в дневной стационар и количество госпитализаций в расчете на 100 пациентов в 1 год уменьшилось практически в 2 раза (17,7 обращений до начала терапии ГИБП против 8,6 обращений после назначения терапии) [45].
Актуальность раннего назначения генно-инже- нерной биологической терапии подтверждается результатами исследования F. Faustiniи соавт., целью которого было выявление воспалительных изменений суставов при псориазе без доказанного ПА. У 47% пациентов с псориазом при помощи МРТ выявили как минимум 1 воспалительное поражение суставов кисти. Наиболее часто регистрировали синовит (38%), в то время как остеит, тендосиновит перисуставное воспаление встречались реже — соответственно 11, 4 и 4%. При этом риск развития ПА в случае выявления синовита и наличия жалоб на артралгии был значительно выше (60%), чем при отсутствии изменений на МРТ и жалоб на боли в суставах (13%) [46].
Осознание того, что развитие ПА может быстро привести к необратимым изменениям в суставах, функциональным ограничениям и снижению качества жизни, делает необходимым пересмотр клинических рекомендаций в пользу раннего назначения ГИБП.
Отдаленные результаты применения секукинумаба в терапии псориатического артрита
Уже получены данные по долгосрочному применению препарата новой группы ГИБП блокаторов ИЛ-17А — секукинумаба. В исследовании P. Mease и соавт. 606 пациентов с активным ПА рандомизированы в 3 группы: секукинумаб 150 мг, секукинумаб 75 мг или плацебо, а затем, на 156-й неделе, повторно рандомизированы с увеличением дозы секукинумаба с 150 до 300 мг и с 75 до 150/300 мг. Оценка в конечной точке (260-я неделя) показала достижение ACR20/50/70, PASI 90, HAQ-DI, SF-36 PCS, разре-
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 3 |
293 |
Обзор литературы Review
шение дактилитов и энтезитов для 80% пациентов. |
ПА [49]. Наиболее важна констатация того, что у 30– |
|||
В целом после эскалации дозы доля пациентов с низ- |
40% пациентов с псориазом могут развиваться воспа- |
|||
ким уровнем ответов по ACR снизилась с соответ- |
лительные синовиоэнтезальные проявления ПА [50, |
|||
ствующим увеличением доли пациентов с умеренны- |
51]. Факторами повышенного риска ПА можно счи- |
|||
ми/высокими ответами ACR (табл. 1). Полученные |
тать отягощенный семейный анамнез (наличие ПА |
|||
данные свидетельствуют об эффективности блока- |
у родственников первой линии родства), генетиче- |
|||
тора ИЛ-17А в отношении всех клинических прояв- |
ские факторы (включая, в том числе варианты хромо- |
|||
лений ПА, в том числе в долгосрочной перспективе, |
сомных регионов главного комплекса гистосовмести- |
|||
что доказывает целесообразность раннего назначе- |
мости), определенные фенотипы псориаза (тяжелые |
|||
ния секукинумаба с целью профилактики и лечения |
формы псориаза волосистой части головы, инверсный |
|||
ранних проявлений ПА. В то же время за весь пери- |
псориаз), псориатическую ониходистрофию, ожире- |
|||
од наблюдений (2320 пациенто-лет), профиль безо- |
ние, субклиническое восспаление костно-мышечной |
|||
пасности секукинумаба соответствовал ранее полу- |
системы, а также биомаркеры клетки Тh17, клетки |
|||
ченным данным (конечные точки 1–3 года), в числе |
CD8+ и OCPs, CXCL10. Однако факторы риска (фе- |
|||
выбранных неблагоприятных событий были серьез- |
нотипические, молекулярные и клеточные) еще тре- |
|||
ные инфекции (1,8), язвенный колит (0,04), болезнь |
буют дальнейшего изучения с выявлением популяции |
|||
Крона (0,1), при этом частота развития последних |
пациентов с псориазом, которые подвержены повы- |
|||
двух нежелательных явлений соответствовала попу- |
шенному риску ПА, для определения четких показа- |
|||
ляционной частоте [47]. |
|
ний раннего назначения ГИБП. |
||
|
|
Таким образом, внедрение в клиническую прак- |
||
Заключение |
|
тику ГИБП стало одним из наиболее крупных до- |
||
|
|
стижений медицины последних десятилетий. Их ос- |
||
Данные литературы свидетельствуют о том, что |
новным достоинством является воздействие на клю- |
|||
задержка в диагностике ПА всего на 6 мес связана с |
чевые звенья патогенеза большинства заболеваний, |
|||
гораздо более низким ответом на лечение [48], тог- |
связанных с иммуновоспалительным ответом, в част- |
|||
да как раннее назначение иммуносупрессивной те- |
ности псориаза и ПА, а также хорошая переноси- |
|||
рапии улучшает клинические и рентгенологические |
мость и высокая терапевтическая эффективность. |
|||
результаты, поддерживая концепцию целесообраз- |
Раннее назначение биологической терапии в све- |
|||
ности «раннего» назначения ГИБП [49], и тот факт, |
те концепции «лечение до достижения цели» спо- |
|||
что псориаз предшествует артриту в среднем на 7 лет, |
собствует предупреждению развития тяжелых форм |
|||
предоставляет уникальную возможность для раннего |
заболевания и осложнений, затрагивающих все си- |
|||
вмешательства (и, возможно, даже для профилакти- |
стемы организма. Результатом лечения может стать |
|||
ки) у лиц с повышенным риском прогрессирования |
значительное улучшение качества жизни пациентов, |
|||
Таблица 1. Эффективность секукинумаба за 5 лет наблюдения (с эскалацией дозы) [47] |
|
|
||
Table 1. The efficacy of secukinumab for 5 years of observation (with dose escalation) [47] |
|
|
||
|
Результаты эффективности на 260-й неделе |
|
|
|
Конечные точки |
Секукинумаб внутривенно → |
Секукинумаб внутривенно → |
|
|
|
150 мг, n=161* (%) |
75 мг, n=147* (%) |
||
|
|
|||
ACR20 |
|
89/131 (67,9) |
98/127 (77,2) |
|
ACR50 |
|
69/131 (52,7) |
65/127 (51,2) |
|
ACR70 |
|
49/131 (37,4) |
43/127 (33,9) |
|
PASI90a |
|
48/72 (66,7) |
47/71 (66,2) |
|
HAQ-DI, среднее изменение от первоначального (СО) |
n=131, –0/4 (0,58) |
n=123, 0,5 (0,61) |
||
SF-36 PCS, среднее изменение от первоначального (СО) |
n=131, 6,6 (8,33) |
n=123, 5,9 (9,36) |
||
Разрешение энтезитовб |
|
67/81 (82,7) |
60/77 (77,9) |
|
Разрешение дактилитовв |
|
63/67 (94,0) |
63/70 (90,0) |
|
Ответ по ACR до и после эскалации дозы (на основании данных пациентов, закончивших 56 нед терапии после увеличения дозы) |
||||
|
|
Ответы после увеличения дозы (со 150 до 300 мг), М=126 |
||
Показатель |
До увеличения (150 мг), % |
12–32 нед |
36–56 нед |
|
ACR<20 (неответчики) |
42,9 |
31,7 |
27,8 |
|
20≤ACR<50 |
25,4 |
24,6 |
21,4 |
|
50≤ACR<70 |
16,7 |
18,3 |
24,6 |
|
ACR≥70 |
15,1 |
25,4 |
26,2 |
|
Примечание. N — общее число рандомизированных пациентов, n — число ответивших пациентов, М — число оцененных пациентов; * — пациенты, получавшие секукинумаб 150 и 75 мг, по 60 и 121 пациенту соответственно, с увеличением дозы на 156-й неделе или позже; a — пациенты исходно с площадью поражения тела 3% и более (150 мг: N=89; 75 мг: N=82), б — пациенты (150 мг: N=99, 75 мг: N=91) исходно с энтезитами, в — пациенты (150 мг: N=83, 75 мг: N=77) исходно с дактилитами. В анализ включены доступные данные 126 пациентов (в том числе переведенных с плацебо) до и после эскалации.
294 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 3 |
Обзор литературы |
Review |
Таблица 2. Клинические ситуации, в которых следует рассматривать вопрос о раннем назначении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП)
Table 2. Clinical situations in which the issue of early administration of genetically engineered biological products (GEBP) should be considered
Тяжелый псориаз (PASI >20, BSA >20%)
Фенотипы псориаза: тяжелое поражение волосистой части головы, инверсный псориаз, ладонно-подошвенный псориаз, тяжелая псориатическая ониходистрофия Умеренно выраженный активный псориатический артрит в сочетании с тяжелым псориазом кожи
Наличие дактилитов/энтезитов и недостаточный ответ на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами Ассоциация псориаза со значимыми коморбидными заболеваниями, например ожирением (выбор ГИБП зависит от механизма действия самого ГИБП и нозологии)
Субклиническое воспаление опорно-двигательного аппарата
снижение количества обращений за специализиро- |
ских стратегий при вмешательстве в доклинической |
ванной помощью и частоты инвалидизации. |
фазе. Например, ингибиторы ИЛ-17A или ФНО-α |
Многие вопросы раннего назначения ГИБП |
эффективны при лечении кожного, периферическо- |
остаются открытыми, однако уже сейчас можно |
го и осевого воспалений [52, 53], однако ингибиро- |
говорить о клинических ситуациях, когда целесо- |
вание ИЛ-23 не обладает подобной эффективностью |
образно более раннее назначение ГИБП (табл. 2). |
при лечении спондилоартрита [54]. |
При этом следует отметить, что эффекты раннего |
|
вмешательства могут различаться для разных прояв- |
|
лений ПА. Лечение осевого и периферического ске- |
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. |
лета, вероятно, потребует различных терапевтиче- |
The authors declare no conflict of interest. |
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1.Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assess12. Haroon M, Kirby B, FitzGerald O. High prevalence of psoriatic arthritis in
ment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis 2015. Arthritis Rheumatol. 2016;68(5):1060-1071. https://doi.org/10.1002/art.39573
2.Olivieri I, Padula A, D’Angelo S. Psoriatic arthritis sine psoriasis. J Rheumatol Suppl. 2009;83:28-29.
https://doi.org/10.3899/jrheum.090218
3.Boutet MA, Nerviani A, Gallo Afflitto G, Pitzalis C. Role of the IL-23/IL- 17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical Importance of Its Divergence in Skin and Joints. Int J Mol Sci. 2018;19(2):530. https://doi.org/10.3390/ijms19020530
4.Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129(6):1339-1350. https://doi.org/10.1038/jid.2009.59
5.Acosta Felquer M, FitzGerald О. Peripheral joint involvement in psoriatic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(5 suppl 93):26-30.
6.Коротаева Т.В. Псориатический артрит: классификация, клиническая картина, диагностика, лечение. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):650-659.
Korotaeva TV. Psoriatic arthritis: classification, clinical presentation, diagnosis, treatment. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(6):650-659. (In Russ.).
https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-60-69
7.Gladman DD, Ziouzina O, Thavaneswaran A, Chandran VJ. Dactylitis in psoriatic arthritis: prevalence and response to therapy in the biologic era. Rheumatol. 2013;40(8):1357-1359.
https://doi.org/10.3899/jrheum.130163
8.McGonagle DG, Helliwell P, Veale D. Enthesitis in psoriatic disease. Dermatology. 2012;225(2):100-109.
https://doi.org/10.1159/000341536
9.Celis R, Cuervo A, Ramírez J, Cañete JD. Psoriatic Synovitis: Singularity and Potential Clinical Implications. Front Med (Lausanne). 2019;6:14. https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00014
10.Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthr. Rheum. 2006;54(8):2665-2673.
11.Coates L, Helliwell P. Validation of minimal disease activity criteria for psoriatic arthritis using interventional trial data. Arthr Care Res. 2010;62(7):965-969. https://doi.org/10.1002/acr.20155
patients with severe psoriasis with suboptimal performance of screening questionnaires. Ann Rheum Dis. 2013;72:736-740. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201706
13.Coates LC, Aslam T, Al Balushi F, et al. Comparison of three screening tools to detect psoriatic arthritis in patients with psoriasis (CONTEST study). Br J Dermatol. 2013;168:802-807.
https://doi.org/10.1111/bjd.12190
14.Mease PJ, Gladman DD, Helliwell P, et al. Comparative performance of psoriatic arthritis screening tools in patients with psoriasis in European/ North American dermatology clinics. J Am Acad Dermatol. 2014;71:649-655. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2014.05.010
15.Eder L, Haddad A, Rosen CF, et al. The incidence and risk factors for psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2016;68:915-923.
https://doi.org/10.1002/art.39494
16.Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(2):37-39; discussion 40-41.
17.Taams LS, Steel KJA, Srenathan U, et al. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018;14:453-466. https://doi.org/10.1038/s41584-018-0044-2
18.Abji F, Pollock RA, Liang K, et al. Brief report: CXCL10 is a possible biomarker for the development of psoriatic arthritis among patients with psoriasis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2911-2916. https://doi.org/10.1002/art.39800
19.Cretu D, Gao L, Liang K, et al. Differentiating psoriatic arthritis from psoriasis without psoriatic arthritis using novel serum biomarkers. Arthritis Care Res. 2018;70:454-461.
https://doi.org/10.1002/acr.23298
20.Cretu D, Liang K, Saraon P, et al. Quantitative tandem massspectrometry of skin tissue reveals putative psoriatic arthritis biomarkers. Clin. Proteomics. 2015;12:1.
https://doi.org/10.1186/1559-0275-12-1
21.Manasson J, Shen N, Garcia Ferrer HR, et al. Gut microbiota perturbations in reactive arthritis and postinfectious spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70:242-254.
https://doi.org/10.1002/art.40359
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 3 |
295 |
Обзор литературы |
Review |
22.Tito RY, Cypers H, Joossens M, et al. Brief report: dialister as a microbial marker of disease activity in spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2017; 69:114-121.
https://doi.org/10.1002/art.39802
23.Wilson FC, Icen M, Crowson CS, et al. Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a populationbased study. Arthritis Rheum. 2009;61:233-239.
https://doi.org/10.1002/art.24172
24.Aydin SZ, Castillo-Gallego C, Ash ZR, et al. Ultrasonographic assessment of nail in psoriatic disease shows a link between onychopathy and distal interphalangeal joint extensor tendon enthesopathy. Dermatology. 2012;225: 231-235.
https://doi.org/10.1159/000343607
25.Castellanos-Gonzalez M, Joven BE, Sánchez J, et al. Nail involvement can predict enthesopathy in patients with psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges. 2016; 14:1102-1107.
https://doi.org/10.1111/ddg.12989
26.Ogdie A, Weiss P. The epidemiology of psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2015;41:545-568.
https://doi.org/10.1016/j.rdc.2015.07.001
39.Siegel EL, Orbai AM, Ritchlin CT. Targeting extraarticular manifestations in PsA: a closer look at enthesitis and dactylitis. Curr. Opin. Rheumatol. 2015;27:111-117.
https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000155
40.Carron P, Varkas G, Renson T, et al. High rate of drugfree remission after induction therapy with golimumab in early peripheral spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70:1769-1777.
https://doi.org/10.1002/art.40573
41.Deane KD, El-Gabalawy H. Pathogenesis and prevention of rheumatic disease: focus on preclinical RA and SLE. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:212-228. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2014.6
42.Burmester GR & Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet. 2017;389:2338-2348. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31491-5
43.Burgers LE, Allaart CF, Huizinga TWJ & Van der Helm-van Mil AHM. Brief report: clinical trials aiming to prevent rheumatoid arthritis cannot detect prevention without adequate risk stratification: a trial of methotrexate versus placebo in undifferentiated arthritis as an example. Arthritis Rheumatol. 2017;69:926-931.
https://doi.org/10.1002/art.40062
27.Kyriakou A, Patsatsi A, Sotiriadis D. Detailed analysis of specific nail pso44. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assess-
riasis features and their correlations with clinical parameters: a cross-sec- tional study. Dermatology. 2011;223(3):222-229. https://doi.org/10.1159/000332974
ment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(5):1060-1071. https://doi.org/10.1002/art.39573
28.Ogdie A, Langan S, Love T, et al. Prevalence and treatment patterns of pso45. Van den Reek J, Seyger M, van Lumig P, et al. The journey of adult psoria-
riatic arthritis in the UK. Rheumatology. 2013;52:568-575. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kes324
29.Hajiebrahimi M, Linder M, Hägg D, et al. Young patients with risk factors prevalent in the elderly — differences in comorbidity depending on severity of psoriasis: a nationwide cross-sectional study in Swedish health registers. Clin Epidemiol. 2018;10:705-715.
https://doi.org/10.2147/CLEP.S164918
30.Polachek A, Li S, Chandran V & Gladman DD. Clinical enthesitis in a prospective longitudinal psoriatic arthritis cohort: incidence, prevalence, characteristics, and outcome. Arthritis Care Res. 2017;69:1685-1691. https://doi.org/10.1002/acr.23174
31.Eder L, Polachek A, Rosen CF, et al. The development of psoriatic arthritis in patients with psoriasis is preceded by a period of nonspecific musculoskeletal symptoms: a prospective cohort study. Arthritis Rheumatol. 2017;69:622629.
https://doi.org/10.1002/art.39973
32.Van Steenbergen HW, van Nies JA, Huizinga TW, et al. Characterising arthralgia in the preclinical phase of rheumatoid arthritis using MRI. Ann. Rheum. Dis. 2015;74:1225-1232. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205522
33.Li W, Han J, Qureshi AA. Obesity and risk of incident psoriatic arthritis in US women. Ann Rheum Dis. 2012;71:1267-1772. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-201273
34.Wu S, Li WQ, Han J, Sun Q & Qureshi AA. Hypercholesterolemia and risk of incident psoriasis and psoriatic arthritis in US women. Arthritis Rheumatol. 2014;66:304-310.
https://doi.org/10.1002/art.38227
35.Egeberg A, Khalid U, Gislason GH, et al. Association of psoriatic disease with uveitis: a Danish nationwide cohort study. JAMA Dermatol. 2015;151: 1200-1205.
https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2015.1986
36.Lewinson RT, Vallerand IA, Lowerison MW, et al. Depression is associated with an increased risk of psoriatic arthritis among patients with psoriasis: a populationbased study. J Invest Dermatol. 2017;137:828-835. https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.11.032
37.Suruta N, Imafuku S & Narisawa Y. Hyperuricemia is an independent risk factor for psoriatic arthritis in psoriatic patients. J Dermatol. 2017;44:13491352.
https://doi.org/10.1111/1346-8138.13968
38.Ogdie A, George MD, Gelfand J, et al. Weight change before and after diagnosis in patients with psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):2524.
sis patients towards biologics: past and present — Results from the BioCAPTURE registry. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(4):615-623. https://doi.org/10.1111/jdv.14684
46.Faustini F, Simon D, Oliveira I, Kleyer A. Subclinical joint inflammation in patients with psoriasis without concomitant psoriatic arthritis: a cross-sec- tional and longitudinal analysis. Ann Rheum Dis. 2016;75(12):2068-2074. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208821
47.Mease PJ, Kavanaugh A, Reimold A, et al. Secukinumab Provides Sustained Improvements in the Signs and Symptoms in Psoriatic Arthritis: Final 5 Year Efficacy and Safety Results from a Phase 3 Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(10).
48.Haroon M, Gallagher P, FitzGerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1045-1050. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204858
49.Gladman DD. Early psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2012; 38:373-386.
https://doi.org/10.1016/j.rdc.2012.05.005
50.Ritchlin CT, Colbert RA & Gladman DD. Psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;376:957-970.
https://doi.org/10.1111/j.1529-8019.2008.01215.x
51.Villani AP, Rouzaud M, Sevrain M, et al. Prevalence of undiagnosed psoriatic arthritis among psoriasis patients: systematic review and metaanalysis.
J Am Acad Dermatol. 2015;73:242-248. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.05.001
52.Gordon KB, Colombel JF, Hardin DS. Phase 3 trials of ixekizumab in moderate- to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2016;375:345-356. https://doi.org/10.1056/NEJMc1610828
53.Van der Heijde D, Cheng-Chung Wei J, Dougados M, et al. Ixekizumab, an interleukin17A antagonist in the treatment of ankylosing spondylitis or radiographic axial spondyloarthritis in patients previously untreated with biological diseasemodifying antirheumatic drugs (COAST- V): 16 week results of a phase 3 randomised, doubleblind, activecontrolled and placebo- controlled trial. Lancet. 2018;392:2441-2451. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31946-9
54.Baeten D, Østergaard M, Wei JC, et al. Risankizumab, an IL-23 inhibitor, for ankylosing spondylitis: results of a randomised, doubleblind, placebocontrolled, proof- of-concept, dosefinding phase 2 study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1295-1302.
https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213328
Поступила в редакцию 20.01.20
Received 20.01.20
Принята к печати 23.03.20
Accepted 23.03.20
296 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 3 |
Обзор литературы |
Review |
Клиническая дерматология и венерология |
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = |
2020, Т. 19, № 3, с. 297-304 |
Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya 2020, Vol. 19, No. 3, pp. 297-304 |
https://doi.org/10.17116/klinderma202019031297 |
https://doi.org/10.17116/klinderma202019031297 |
Атопический дерматит и роль цинка в поддержании барьерных свойств кожи
© Е.В. МАТУШЕВСКАЯ1, Е.В. ВЛАДИМИРОВА1, Е.В. СВИРЩЕВСКАЯ2
1ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр» ФМБА России, Москва, Россия;
2ФГБУН «Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Атопический дерматит (АД) — хроническое рецидивирующее заболевание, в патогенез которого вовлечены гомеостаз кожи, врожденный и адаптивный иммунные ответы. У пациентов с АД наиболее часто регистрируемыми сопутствующими заболеваниями явля-
ются астма, аллергический ринит и/или риноконъюнктивит, пищевая аллергия и сенная лихорадка. Развитие как АД, так и респира-
торной аллергии связано с выраженной генетической предрасположенностью. Уникальную для АД генетическую мутацию выявляют
у 20–40% больных в гене филаггрина, важного компонента эпидермального барьера. Нарушение нормального гомеостаза эпидерми-
са — ключевое звено патогенеза АД. Одним из регуляторов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов является цинк (Zn). Он участвует в более чем 1000 ферментативных реакций и связан с 10% белков организма человека. В эпидермисе концентрация Zn выше, чем в дерме и подкожной клетчатке. Снижение содержания Zn в эпидермисе вследствие дефицита питательных веществ или генетических аномалий его транспортеров влияет на различные ферментативные реакции, транскрипционную активность и функции
ряда белков, приводя к нарушению гомеостаза кожи. В обзоре представлены результаты зарубежных и российских клинических ис-
следований патогенеза и лечения АД. Показана ключевая роль нарушений гомеостаза кожи и местных иммунных реакций в развитии
АД. Рассмотрены данные по изучению роли Zn в функционировании ферментов кожи, а также по эффективности и безопасности
применения препарата, содержащего цинк пиритион активированный, в наружной терапии АД у взрослых и детей.
Ключевые слова: атопический дерматит, патогенез, терапия, цинк пиритион активированный.
Матушевская Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-4583-0617 Владимирова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-4123-4204 Свирщевская Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5647-9298
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Матушевская Е.В., Владимирова Е.В., Свирщевская Е.В. Атопический дерматит и роль цинка в поддержании барьерных свойств кожи. Клиническая дерматология и венерология. 2020;19(3):297–304. https://doi.org/10.17116/klinderma202019031297
Atopic dermatitis and the role of zinc in maintaining skin barrier properties
© E.V. MATUSHEVSKAYA1, E.V. VLADIMIROVA1, E.V. SVIRSHCHEVSKAYA2
1Federal Research and Clinical Center of Specialized Medical Care and Medical Technologies FMBA, Moscow, Russia;
2Immunology Department, Shemyakin-Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry RAS, Moscow, Russia
ABSTRACT
Atopic dermatitis (AD) is a chronic recurrent disease that involves skin homeostasis, congenital and adaptive immune responses. In AD patients, asthma, allergic rhinitis and/or rhinoconjunctivitis, food allergies and hay fever are the most commonly reported comorbidities. The development of both AD and respiratory allergy is associated with a pronounced genetic predisposition. A genetic mutation unique to AP is found in 20—40% of patients in the philagrine gene, an important component of the epidermal barrier. Disruption of normal epidermal homeostasis is a key link in the pathogenesis of BP. One of the regulators of keratinocyte proliferation and differentiation is zinc (Zn). It participates in more than 1000 enzymatic reactions and is associated with 10% of human body proteins. The Zn concentration in the epidermis is higher than in the dermis and subcutaneous tissue. Reduced Zn in the epidermis due to nutritional deficiencies or genetic abnormalities in its transporters affect various enzymatic reactions, transcription activity and the function of a number of proteins, resulting in impaired skin homeostasis. The results of foreign and Russian clinical studies of pathogenesis and AD treatment are presented in the review. The key role of skin homeostasis disorders and local immune reactions in AP development is shown. The data on studying the role of Zn in the functioning of skin enzymes, as well as on the efficacy and safety of the preparation containing zinc pyrithione activated in the external therapy of AD in adults and children are considered.
Keywords: atopic dermatitis, pathogenesis, therapy, activated zinc pyrithione.
Matushevskaya E.V. — https://orcid.org/0000-0003-4583-0617
Vladimirova E.V. — https://orcid.org/0000-0002-4123-4204
Svirshchevskaya E.V. — https://orcid.org/0000-0002-5647-9298
Автор, ответственный за переписку: Матушевская Е.В. — e-mail: matushevskaya@mail.ru
Corresponding author: Matushevskaya E.V. — e-mail: matushevskaya@mail.ru
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 3 |
297 |
Обзор литературы |
Review |
TO CITE THIS ARTICLE:
Matushevskaya EV, Vladimirova EV, Svirshchevskaya EV. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology = Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2020;19(3):297–304. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/klinderma202019031297
Эпидемиология атопического дерматита |
инфекций в раннем детстве вследствие улучшения |
|
|
Атопический дерматит (АД) — хроническое ре- |
качества жизни, меньшего контакта с животными |
цидивирующее заболевание, характеризуемое зудом |
и вакцинации детей повышает риск развития АД и |
и покраснением кожи. Анализ 69 когортных иссле- |
аллергических заболеваний в целом [10, 11]. Так, в |
дований показал, что АД в настоящее время являет- |
Нигерии частота встречаемости АД в 1960-х годах |
ся общемировым явлением и составляет от 20 до 40% |
составила 0,3%, в 1970-х — 2,6%, в 1980-х — 6,1%, в |
в структуре кожных заболеваний [1]. Встречаемость |
2000-х — 13,8% [12, 13]. |
АД варьирует в зависимости от страны и даже реги- |
Патогенез атопического дерматита |
онов одной страны, заболевание встречается у жен- |
|
щин (56%) и возникает в детском возрасте. В Рос- |
Генетическая предрасположенность |
сии заболеваемость АД за последние 16 лет вырос- |
Установлено, что к возникновению АД имеет- |
ла в 2,1 раза. Распространенность АД среди детского |
ся генетическая предрасположенность. Наиболее |
населения достигает 20% в зависимости от региона, |
охарактеризована мутация в гене FLG, кодирующем |
среди взрослого населения — 1–3%. Установлена |
белок эпидермального барьера филаггрин (filament |
генетическая предрасположенность к развитию АД. |
aggregating protein) [14, 15]. Филаггрин является струк- |
Так, АД развивается у 80% детей, оба родителя кото- |
турным белком кератиноцитов кожи, образующим- |
рых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% |
ся из предшественника — профилаггрина. По ме- |
детей, если болен только один родитель. При этом |
ре продвижения клеток в верхние слои эпидермиса |
риск развития заболевания увеличивается в 1,5 раза, |
профилаггрин гидролизуется до филаггрина, где он |
если больна мать. Аналогичная генетическая пред- |
связывается с рядом белков. В результате кератино- |
расположенность выявлена к развитию респиратор- |
циты теряют ядро, уплощаются и теряют контакты |
ной аллергии. Раннее возникновение АД (в возрас- |
друг с другом, что приводит к образованию чешуек. |
те от 2 до 6 мес) отмечают у 45% больных, в течение |
Мутации с потерей функции в гене филаггрина про- |
1-го года жизни — у 60% больных. К 7 годам у 65%, |
являются нарушением барьерных функций эпидер- |
а к 16 годам у 74% детей с АД наступает спонтанная |
миса, повышением рН кожи, усилением трансэпи- |
ремиссия заболевания. У пациентов с АД наиболее |
дермальной потери воды, повышением колонизации |
часто регистрируемыми сопутствующими заболева- |
кожи условно-патогенными бактериями и развити- |
ниями являются астма, аллергический ринит и/или |
ем в конечном счете АД и астмы. |
риноконъюнктивит, пищевая аллергия и поллиноз |
Дефектный эпидермальный барьер обеспечива- |
[2]. Распространенность астмы у больных АД дости- |
ет более легкое проникновение аллергенов окружаю- |
гает 20–45% [3, 4], распространенность аллергиче- |
щей среды через кожу, облегчая взаимодействие ал- |
ского ринита и пищевой аллергии варьирует между |
лергенов с клетками иммунной системы. Это приво- |
33–45 и 13–47% соответственно [5, 6]. Астма, пище- |
дит к системной сенсибилизации, запуску продукции |
вая аллергия и аллергический ринит у больных АД |
IgE и переходу кожи из неатопического в атопиче- |
могут сохраняться в течение нескольких лет, а в не- |
ское состояние. Однако дефект в гене филаггрина |
которых случаях разрешаться с возрастом [7]. Фак- |
выявляют только у 20–40% больных АД [16]. Роль |
торами, влияющими на развитие АД, являются кли- |
филаггрина при астме неоднозначна. В легочном |
мат, урбанизация, образ жизни и принадлежность к |
эпителии филаггрин не экспрессируется [17]. В це- |
тому или иному социально-экономическому классу. |
лом ассоциация мутации филаггрина с астмой на- |
Среди внешних факторов, влияющих на течение |
блюдается только при сочетании АД и астмы. |
АД, важную роль играет жесткость воды, которая |
В настоящее время, кроме мутации в гене фи- |
определяется количеством растворенного в ней кар- |
лаггрина у больных АД, выявлено 19 мутаций в дру- |
боната кальция (CaCO3) [8]. В исследовании, вклю- |
гих генах, таких как SPINK5, FLG-2, SPRR3, CLDN1 |
чившем 1303 3-месячных ребенка, установлено уве- |
и др. [18]. Все тяжелые формы АД связаны с теми |
личение доли детей с АД при высоком содержании |
или иными мутациями в генах, кодирующих белки |
CaCO3 в воде [8], что может быть связано с осушаю- |
гомеостаза кожи. |
щим действием на кожу жесткой воды. Показано от- |
Нарушение нормального гомеостаза кожи |
сутствие влияния грудного вскармливания на разви- |
|
тие АД [9]. Хорошо известна гигиеническая гипоте- |
В основе патогенеза АД лежит нарушение ба- |
за, которая утверждает, что уменьшение воздействия |
рьерных свойств кожи. В норме рН кожи кислый — |
298 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 3 |
Обзор литературы Review
5,4–5,9, при АД рН может достигать нейтральных |
АД регистрируется повышение уровней цитокинов |
значений [19]. Закисление рН в коже по мере диф- |
и хемокинов, высвобождаемых клетками врожден- |
ференцировки кератиноцитов имеет принципиаль- |
ного иммунитета: ИЛ-1, -16, -17, -18, CXCL8, а так- |
ное значение. Повышение рН кожи при АД при- |
же факторов, стимулирующих ангиогенез Flt-1, суб- |
водит к изменению градиента кальция, нарушает |
станции Р, кальцитонинподобного белка CGRP и др. |
нормальный процесс дифференцировки кератино- |
[32]. Не установлено фактора врожденной иммунной |
цитов, изменяет уровень экспрессии генов ряда бел- |
системы, играющего доминантную роль в патогене- |
ков, ферментов, а также состав липидов [10]. Диф- |
зе АД. Все эти факторы действуют одновременно в |
ференцировка кератиноцитов кожи является скоор- |
результате нарушения кожного покрова. Активация |
динированным процессом преобразования белков |
резидентных клеток иммунной системы в зоне пора- |
филаггрина, лорикрина и инволюкрина, для чего |
жения стимулирует миграцию нейтрофилов и эози- |
требуется определенный уровень активности фер- |
нофилов [33—35], что приводит к отеку и зуду. По- |
ментов. В результате деградации профилаггрина вы- |
скольку процесс поддерживается притоком новых |
свобождаются свободные аминокислоты, карбоновая |
патогенов, реакция становится хронической. |
и уроканиновая кислоты, обеспечивающие увлажне- |
Активация адаптивного иммунитета |
ние кожи и низкий рН [14]. В процессе поддержания |
|
кислого рН участвуют также продукты синтеза сво- |
Первичная активация врожденного иммунитета |
бодных жирных кислот и обмена натрия. Кислый рН |
в пораженной коже приводит к выбросу цитокинов и |
предотвращает колонизацию кожи микроорганизма- |
хемокинов в кровь и хомингу иммунных клеток в об- |
ми. В процессе ороговения кератиноцитов принима- |
ласти воспаления. Известно, что активация Тх1 тре- |
ют участие сериновые протеазы калликреины 5 и 7 |
бует продукции антиген-представляющими клетка- |
с оптимумом активности при нейтральном рН. По- |
ми ИЛ-12 [36]. В отличие от сигналов, необходимых |
вышение рН до 7 может увеличивать их активность |
для активации Тх1, активация Тх2 запускается зна- |
в 2 раза [20, 21]. Так как калликреины 5 и 7 участву- |
чительно проще. Ключевыми факторами в актива- |
ют в десквамации (слущивании верхнего слоя эпи- |
ции Тх2 являются ИЛ-4, -5 и -13, стимулирующие |
дермиса), их чрезмерная активация может привести |
переключение В-клеток на синтез IgE, а также при- |
к изменению кожного барьера. В верхних слоях кожи |
ток эозинофилов. Эти цитокины продуцируются не |
функционируют ферменты бета-глюкоцереброзида- |
только Тх2, но и лимфоидными клетками врожден- |
за и сфингомиелиназа, обеспечивающие биосинтез |
ного иммунитета [37, 38], что предрасполагает к фор- |
липидов рогового слоя кожи. Оптимум работы этих |
мированию локального адаптивного ответа по типу |
ферментов находится в кислом диапазоне рН. |
Тх2. В отсутствие восстановления кожного барьера |
Активация врожденного иммунитета |
процесс становится хроническим. В настоящий мо- |
мент показано участие в патогенезе АД еще двух суб- |
|
Нарушение структуры кожи и появление эрозий |
популяций Т-хелперов: 17 и 22 [39—41]. Тх17 отли- |
снижают протективные свойства кожи и открывают |
чаются от Тх2 тем, что дополнительно продуцируют |
доступ патогенам, колонизирующим поверхность в |
ИЛ-17. Формирование Тх22 является компенсатор- |
том числе здоровой кожи внутрь, что приводит к за- |
ной реакцией. ИЛ-22 стимулирует репарацию ткани |
пуску воспалительной реакции. Первой фазой при- |
[42]. Рецепторы к ИЛ-22 экспрессируются на кера- |
соединения воспалительной реакции при наруше- |
тиноцитах, эндотелиальных клетках и фибробластах. |
нии целостности кожи является активация эпители- |
Активация Тх2 способствует повышению уровня IgE |
альных клеток в ответ на повреждение и синтез ими |
в крови и сенсибилизации к различным белкам бак- |
факторов, называемых тканевыми цитокинами: ин- |
терий кожи и микроокружения, что может приводить |
терлейкинов (ИЛ) 25, 33 и тимического стромаль- |
к присоединению респираторной аллергии. |
ного лимфопоэтина [22—25]. Тканевые цитокины |
Суммируя механизмы патогенеза АД, можно за- |
активируют резидентные клетки иммунной систе- |
ключить, что основным методом предупреждения |
мы, к которым относятся дендритные клетки, фи- |
развития АД является компенсация дефектов кож- |
бробласты, а также лимфоидные клетки врожденно- |
ного покрова. Основные зоны повреждения кож- |
го иммунитета [26, 27]. Показано, что ИЛ-33 стиму- |
ного покрова при АД локализуются в местах трения |
лирует приток эозинофилов, что повышает зуд [28, |
(шея, подмышечные впадины, локтевые и подколен- |
29], а терапия, направленная на его снижение, ока- |
ные ямки, паховые складки), а также на лице, кото- |
зывает терапевтический эффект при лечении боль- |
рое более всего подвержено воздействию внешних |
ных АД [30]. Тимический стромальный лимфопоэ- |
повреждающих факторов (температура, ветер, солн- |
тин связывается с рецепторами ионных каналов на |
це, применение косметических средств и др.) (рис. 1). |
нейронах, что также усиливает зуд [25]. При АД вы- |
К основным средствам предупреждения и терапии |
является полиморфизм генов толл-подобных рецеп- |
АД относятся топические препараты, действие ко- |
торов (TLR), в частности TLR-2, предрасполагающе- |
торых направлено на восстановление кожного ба- |
го к тяжелому течению АД [31]. На ранних стадиях |
рьера и подавление активации иммунной системы. |
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 3 |
299 |
Обзор литературы |
Review |
|
|
|
|
Рис. 1. Локализация основных зон повреждения кожи при атопическом дерматите.
Данные взяты с сайта https://infoplastika.ru/problemy/dermatity/
Fig. 1. Localization of the main skin damage zones in atopic dermatitis.
Data taken from the sitehttps://infoplastika.ru/problemy/dermatity/
Роль цинка в гомеостазе кожи
Нарушение целостности кожного покрова является одной из основных причин развития АД. Показана эффективность применения увлажняющих препаратов в предупреждении и лечении АД [43]. В исследовании I. Cardona и соавт. сравнивается эффективность применения увлажняющего препарата 2 раза в неделю с ежедневным его применением 2 раза в день. Авторы показали, что ежедневное использование увлажняющего средства более эффективно снижало индекс SCORAD [44].
В организме человека содержится 2–3 г цинка (Zn), из них примерно 5% в коже [45]. Концентрация Zn в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке, что может быть связано с необходимостью Zn для активной пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Цинк участвует в более чем 1000 ферментативных реакций, и около 10% белков человека связываются с ним. Таким образом, нарушение содержания Zn в эпидермисе вследствие дефицита питательных веществ или генетических аномалий транспортеров Zn влияет на различные ферментативные реакции, транскрипционную активность и функции ряда белков в эпидермисе, приводя к нарушению гомеостаза кожи [46—48].
Zn в организме переносится специализированным белком-переносчиком ZIP10; потеря ZIP10 вызывает эпидермальную гипоплазию [49]. Исследование участков пораженной кожи больных АД показало значительное снижение в них экспрессии гена ZIP10 по сравнению со здоровой кожей. Иммуногистохимический анализ выявил также снижение уровня белка ZIP10, что показывает возможный дисбаланс цинка в очагах АД, вызванный дисфункцией ZIP10 [50]. Среди 14 членов семейства белков ZIP ZIP10 хорошо экспрессируется в эпидермисе и до-
Рис. 2. Структура цинк пиритиона.
Fig. 2. Zinc pyrithione structure.
ставляет цинк для поддержки функций нескольких цинк-связывающих белков, включая факторы транскрипции. Из них фактор p63 является главным регулятором формирования эпидермиса. ZIP10 также играет важную роль в функционировании ферментов, участвующих в эпигенетических механизмах, включая гистонацетилтрансферазу. Снижение синтеза ZIP10 приводит к уменьшению активности гистонацетилтрансферазы, тем самым нарушая генную регуляцию образования кожного барьера, что может снизить уровень цинка в эпидермисе и еще больше ухудшить проницаемость и барьерную функцию кожи при АД.
Анализ 14 клинических исследований показал, что у больных АД снижен уровень Zn в сыворотке крови, эритроцитах и волосах по сравнению со здоровыми лицами [51].
Цинк пиритион, активированный в терапии атопического дерматита
Одним из эффективных соединений Zn является цинк пиритион (ЦП). Структура ЦП приведена на рис. 2. Такая структура соединения Zn обеспечивает компенсацию положительного заряда Zn, что увеличивает его сорбцию липидами кожи.
ЦП обладает выраженным антибактериальным и фунгицидным свойством, что используется не только в медицине, но и в технологических продуктах для защиты различных покрытий от бактерий и грибов. Механизм действия ЦП на грибы рода Malassezia, персистирующие на коже (особенно коже головы), связан с повышением внутриклеточного уровня Zn, подавлением активности клеточного дыхания и снижением синтеза липидов [52]. Под действием ЦП в клетках эпидермиса, так же как и в грибах, увеличивается концентрация Zn и развивается окислительный стресс, что приводит к гибели клеток эпидермиса [53], главным образом клеток, поврежденных в результате патологического процесса. Соответственно ЦП, с одной стороны, помогает очищать зону поражения, с другой — обеспечивает рост и функционирование здоровых кератиноцитов. Многолетнее использование ЦП в составе средств для наружной
300 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 3 |
Обзор литературы Review
терапии дерматозов показало его эффективность и |
значение при АД. В работе М.А. Мокроносовой и со- |
безопасность. |
авт. показано, что применение ЦПА при АД оказы- |
Лечение АД включает раннюю диагностику за- |
вает значительное положительное действие на кли- |
болевания, поддержание барьерной функции кожи, |
ническое течение и колонизацию кожи S. aureus, со- |
применение противовоспалительных и увлажняющих |
поставимое с комбинированным использованием |
препаратов и сопутствующую стратификацию риска |
мометазона фуроата и антисептика повидон-йода |
развития пищевой аллергии, астмы и аллергического |
[62]. Авторы отметили снижение колонизации кожи |
ринита. В международных и Российских клинических |
S. aureus почти у 70% больных АД, получавших мо- |
рекомендациях по лечению больных АД основными |
нотерапию ЦПА. Полной элиминации удалось до- |
топическими противовоспалительными препаратами |
стичь у 21% пациентов. Положительный терапевти- |
являются глюкокортикостероиды и ингибиторы каль- |
ческий эффект через 1 мес лечения препаратом Скин- |
циневрина [54, 55]. Они применяются как для лечения |
кап отмечен у 91% пациентов. Антибактериальная |
обострения, так и для проактивной терапии. |
активность ЦПА также может иметь значение в про- |
Среди нестероидных наружных средств особо |
филактике вторичного инфицирования высыпаний, |
следует выделить ЦП активированный (ЦПА), об- |
связанных с расчесами. |
ладающий противовоспалительной, антибактери- |
Доказана эффективность применения свойства |
альной и противогрибковой активностью [56—58]. |
ЦПА как препарата с высокой терапевтической ак- |
Он входит в состав оригинального лекарственного |
тивностью при заболеваниях кожи, ассоциирован- |
препарата Скин-кап. Показано, что ЦПА отличается |
ных с активным ростом грибов рода Malassezia [63, |
большой стабильностью и высокой антиоксидант- |
64]. В исследовании, проведенном М.А. Мокроно- |
ной активностью, что во многом может объяснить |
совой и соавт., показано антимикотическое дей- |
более высокую фармакологическую активность пре- |
ствие этого препарата на рост грибов M. sympodialis у |
парата Скин-кап. |
больных АД [65]. Обнаружена активация роста дрож- |
Противовоспалительная активность |
жей M. sympodialis (наиболее часто встречающихся |
на коже больных АД) при введении в питательную |
|
Показано, что в условиях in vitro ЦПА вызыва- |
среду кортикостероидных препаратов, обычно ис- |
ет гибель активированных лимфоцитов, что может |
пользуемых в терапии АД. Введение в питательную |
снижать количество Т-лимфоцитов, инфильтриру- |
среду ЦПА, наоборот, существенно ингибировало |
ющих кожу больных АД [58, 59]. Авторы отмечают |
рост грибов. Отсутствие стимулирующего действия |
выраженное снижение количества Т-лимфоцитов |
ЦПА на рост грибов Malassezia свидетельствует о воз- |
при минимальном воздействии на плотность эпи- |
можности использования его без риска провокации |
дермальных клеток Лангерганса. ЦПА характеризу- |
синдрома отмены, ассоциированного с размножени- |
ется высокой стабильностью, а также более широким |
ем липофильных дрожжей. |
спектром фармакологической активности благода- |
Отсутствие синдрома отмены у препаратов |
ря лучшему проникновению в глубокие слои кожи. |
Скин-кап продемонстрировано ранее в исследова- |
Ряд исследований показал высокую эффектив- |
нии КАДЕТ, где ни у одного из пациентов в период |
ность и хорошую переносимость крема Скин-кап |
2-недельного наблюдения после окончания лечебно- |
в лечении АД. В многоцентровом исследовании |
го периода не зарегистрировано «дерматита отмены» |
КАДЕТ проведено сравнение эффективности ЦПА |
[60]. ЦПА широко используется в клинической прак- |
в виде крема или аэрозоля с группой плацебо, в ко- |
тике на протяжении более 20 лет, в том числе при ле- |
торой использовали аналогичные по форме препа- |
чении детей. За этот период ни в ходе клинических |
раты без ЦПА. В исследование включены 94 ребен- |
исследований, ни в рутинной практике не отмечено |
ка, больных АД. В группе ЦПА наблюдали более бы- |
серьезных нежелательных реакций при использова- |
строе снижение тяжести патологического процесса, |
нии. Как правило, применение препарата может со- |
уменьшение количества применяемых стероидных |
провождаться только небольшим чувством жжения в |
препаратов и улучшение сна [60]. Использование |
месте нанесения, не требующим его отмены. |
ЦПА в качестве наружного средства в базисной те- |
Противозудное действие |
рапии АД позволяет достичь существенного регресса |
|
симптомов. Показано, что у препарата хороший про- |
Терапия ЦПА оказывает значительное влияние |
филь безопасности, он практически не проникает в |
на зуд. Так, в работе Е.И. Даниловой и соавт. пока- |
кровь и не оказывает цитостатического действия на |
зано, что средняя продолжительность снижения ин- |
системный иммунитет [61]. |
тенсивности зуда кожи в основной группе составила |
Антибактериальная и противогрибковая |
3 дня против 5,8 дня в группе сравнения [61], что мо- |
жет быть связано со способностью ЦПА ингибиро- |
|
активность |
вать выход гистамина из тучных клеток дермы либо |
Хорошо изучена антибактериальная и противо- |
прямым цитотоксическим действием его на эозино- |
грибковая активность ЦПА, что может иметь важное |
филы. В исследовании КАДЕТ снижение выражен- |
Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology 2020, Vol. 19, No. 3 |
301 |
Обзор литературы |
Review |
ности кожного зуда сопровождалось уменьшением нарушений сна и потребности в приеме антигистаминных препаратов [60].
В работе О.В. Зайцевой разработан алгоритм лечения АД у детей и четко указаны стадии заболевания, при которых с позиции педиатра необходимо применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Назначение их рекомендовано при появлении первых признаков воспаления, что позволяет предупредить развитие обострения АД и длительно контролировать течение заболевания [66]. Таким образом, оригинальный препарат Скин-кап (формы выпуска аэрозоль 0,2%, крем 0,2% и шампунь 1%) является нестероидным препаратом с широким спектром фармакологических эффектов. Он снижает колонизацию кожи Malassezia furfur и другими грибами, а также S. aureus, участвующими в патогенезе АД; уменьшает плотность периваскулярных инфильтратов; нормализует структуру рогового слоя. Применение ЦПА сопровождается уменьшением кожного зуда, активности и тяжести кожного процесса, снижением потребности в использовании топических кортикостероидов и антигистаминных препаратов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн статьи, сбор и обработка материала; написание текста, редактирование — Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В Сбор и обработка материала — Владимирова Е.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
В Федеральных клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов ЦПА занимает 3-е место среди топических препаратов после кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина [55]. Рекомендуется наносить крем Скин-кап 2 раза
всутки, возможно применение его под окклюзионную повязку. Аэрозоль используют в случаях выраженного мокнутия, распыляют с расстояния 15 см 2–3 раза
всутки. Препарат может применяться у детей старше 1 года, допускается использование его на всех участках тела без ограничений по площади.
Выводы
Анализ данных литературы российских и зарубежных исследований позволяет сделать вывод о высокой эффективности применения топического препарата Скин-кап в лечении АД. Наличие противовоспалительного, антибактериального и противогрибкового действия, высокая безопасность, приверженность врачей и пациентов позволяют рассматривать препарат Скин-кап как оптимальное нестероидное топическое средство лечения АД.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study, collecting and interpreting the data, drafting the manuscript, revising the manuscript — Е.V. Svirshchevskaya, Е.V. Matushevskaya Collecting and interpreting the data — Vladimirova E.V.
The authors declare no conflict of interest.
1.Deckers IA, McLean S, Linssen S, Mommers M, van Schayck CP, Sheikh A. Investigating international time trends in the incidence and prevalence of atopic eczema 1990—2010: a systematic review of epidemiological studies. PLoS One. 2012;7(7):e39803.
2.Oh SH, Bae BG, Park CO, Noh JY, Park IH, Wu WH, Lee KH. Association of stress with symptoms of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 2010;90:582-588.
3.Denda M, Takei K, Denda S. How does epidermal pathology interact with mental state? Med Hypotheses. 2013;80:194-196.
4.Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety. 2013;30:297306.
5.Yarlagadda A, Alfson E, Clayton AH. The blood brain barrier and the role of cytokines in neuropsychiatry. Psychiatry. 2009;6:18-22.
6.Salek MS, Jung S, Brincat-Ruffini LA, MacFarlane L, Lewis-Jones MS, Basra MK, Finlay AY. Clinical experience and psychometric properties of the Children’s dermatology life quality index (CDLQI), 1995—2012. Br J Dermatol. 2013;169:734-759.
7.Brenninkmeijer EE, Legierse CM, Sillevis Smitt JH, Last BF, Grootenhuis MA, Bos JD. The course of life of patients with childhood atopic dermatitis. Pediatr Dermatol. 2009;26:14-22.
8.Perkin MR, et al. Association between domestic water hardness, chlorine, and atopic dermatitis risk in early life: A population-based cross-sectional study. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):509-516.
9.Güngör D, Nadaud P, LaPergola CC, Dreibelbis C, Wong YP, Terry N, Abrams SA, Beker L, Jacobovits T, Järvinen KM, Nommsen-Rivers LA, O’Brien KO, Oken E, Pérez-Escamilla R, Ziegler EE, Spahn JM. Infant milk-feeding practices and food allergies, allergic rhinitis, atopic dermatitis,
and asthma throughout the life span: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2019;109(7):772-799.
https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy283
10.Sherriff A, Golding J; Alspac Study Team. Hygiene levels in a contemporary population cohort are associated with wheezing and atopic eczema in preschool infants. Arch Dis Child. 2002;87(1):26-29.
11.Matricardi PM, Bouygue GR, Tripodi S. Inner-city asthma and the hygiene hypothesis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89(6 suppl 1):69-74.
12.George AO. Atopic dermatitis in Nigeria. Int J Dermatol. 1989;28:237-239.
13.Altraide DD, George IO, Frank-Briggs AI. Prevalence of skin diseases in Nigerian children — (the University of Port Harcourt Teaching Hospital) experience. Niger J Med. 2008;17(4):417-419.
14.Elias PM, Schmuth M. Abnormal skin barrier in the etiopathogenesis of atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009;9(5):437-446.
15.McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):280-291.
16.Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A et al. Common loss-of-func- tion variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006;38(4):441-446.
17.Ying S, Meng Q, Corrigan CJ, Lee TH. Lack of filaggrin expression in the human bronchial mucosa. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:1386-1388.
18.Liang Y, Chang C, Lu Q. The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermati- tis-Filaggrin and Other Polymorphisms. Clin Rev Allergy Immunol. 2016; 51(3):315-328.
19.Danby SG, Cork MJ. pH in Atopic Dermatitis. Curr Probl Dermatol. 2018; 54:95-107.
https://doi.org/10.1159/000489523
302 |
Клиническая дерматология и венерология 2020, Т. 19, № 3 |