2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_

Чрезмерная секреция слизи обусловливает гибель клетки, она отторгается. Выводные протоки желез обтурируются слизью с последующим развитием ретенционных кист.

Иногда в железистых структурах накапливается не истинная слизь, а слизеподобные вещества (псевдомуцины), которые, уплотняясь, принимают характер коллоида. В таких случаях говорят о коллоидной дистрофии, которая наблюдается, например, при коллоидном зобе.

Слизистая дистрофия лежит в основе наследственного системного заболевания муковисцидоза, для которого характерно изменение качества слизи, выделяемой эпителием слизистых желез. Слизь становится густой, вязкой, она плохо выводится, что ведет к развитию ретенционных кист и склероза (кистозный фиброз). Поражаются экзокринный аппарат поджелудочной железы, железы бронхиального дерева, пищеварительного тракта, желчных путей, потовые и слезные железы.

Частотамуковисцидозаудетейсоставляет1 случайна1000–2000 живорожденных. Наиболее характерные морфологические изменения наблюдаются в поджелудочной железе: ткань железы уплотнена, серого или белого цвета, клетки ацинарного эпителия атрофированы, выражены фиброз (кистофиброз), воспалительная реакция, ацинусы и выводные протоки кистознорасширены, заполнены эозинофильными массами (подробнее см. гл. «Перинатальная патология»).

1.4.2. Стромально-сосудистые (мезенхимальные) дистрофии

Стромально-сосудистая (мезенхимальная) дистрофия – сложный патологический процесс, отражающий нарушение обмена веществ соединительной ткани, который сопровождается альтерацией стромы органовистеноксосудов. Взависимостиотвиданарушенногообменамезенхимальные дистрофии разделяются на белковые, жировые и углеводные.

Белковые мезенхимальные дистрофии

К белковым мезенхимальным дистрофиям относят мукоидное набухание, фибриноидное набухание, гиалиноз и амилоидоз. Первые три вида этой дистрофии рассматриваются как последовательные стадии дезорганизации соединительной ткани.

Этиология. К основным причинам системного мукоидного и фибри- ноидногонабуханияигиалинозаотносятсяинфекционно-аллергические заболевания, гипоксия, иммунопатологические процессы, ангионевротические реакции, эндокринопатии, нарушения питания, генетические факторы. Морфогенез стромально-сосудистых диспротеинозов представлен на рис. 7.

31

Рис. 7. Морфогенез стромально-сосудистых белковых дистрофий (по А.И. Струкову, В.В. Серову, 1979)

Мукоидное набухание. Представляет собой поверхностную дезорганизацию соединительной ткани, начальную и обратимую стадию диспротеиноза. Сущность мукоидного набухания состоит в легкой степени нарушения комплекса проколлаген – колластромин с высвобождением хондроитинсерной и гиалуроновой кислот, являющихся основными представителями гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны обладают выраженными гидрофильными свойствами, поэтому накопление их обусловливает повышение тканевой и сосудистой проницаемости. В результате этого к гликозаминогликанам примешиваются белки плазмы (глобулины и гликопротеиды) и развивается гидратация и набухание основного межуточного вещества.

Примикроскопическомисследованииотмечается: основноевещество базофильное (окраска гематоксилином и эозином), применение красителя толуидинового синего ведет к изменению цвета с базофильного на сиреневый и красный (феномен метахромазии). В основе феномена метахромазии лежит изменение состояния основного межуточного вещества с накоплением хромотропных веществ (глюкозаминогликанов).

Коллагеновые волокна обычно сохраняют пучковое строение, но набухают и подвергаются фибриллярному разволокнению. Они становятся малоустойчивыми к воздействию коллагеназы. При окраске пикрофуксином коллагеновые волокна выглядят желто-оранжевыми, а не кирпично-красными.

Изменения основного вещества и коллагеновых волокон при мукоидном набухании могут сопровождаться клеточными реакциями – появлением лимфоцитарных, плазмоклеточных и гистиоцитарных клеточных инфильтратов.

32

Мукоидное набухание встречается в различных органах и тканях, но чаще всего в стенке артерий, клапанах сердца, эндокарде и эпикарде, т.е. там, где хромотропные вещества встречаются и в норме, но при этом количество их значительно возрастает. Наиболее часто это наблюдается при инфекционных и аллергических заболеваниях, ревматических болезнях, атеросклерозе, эндокринопатиях и пр. Большое значение в развитии мукоидного набухания имеют гипоксия, инфекции (особенно стрептококковые), реакции гиперчувствительности при иммунопатологических процессах.

Исход мукоидого набухания может быть двояким: полное восстановление ткани или переход в фибриноидное набухание. Функция органа при этом страдает (например, нарушение функции сердца в связи с развитием ревматического эндокардита – вальвулита).

Фибриноидное набухание. Является более глубокой дезорганизацией соединительной ткани, в основе которой лежит деструкция основного вещества и волокон. Фибриноидное набухание может быть генерализованным и местным. Его можно обнаружить только микроскопически, чаще всего в стенке артерий и артериол.

Этиология. Чаще всего фибриноидное набухание служит проявлением инфекционно-аллергических заболеваний (например, фибриноид сосудов при туберкулезе с гиперергическими реакциями); аллергических и аутоиммунных процессов (фибриноидные изменения соединительной ткани при ревматических болезнях, капилляров почечных клубочков при гломерулонефрите); ангионевротических реакций (фибриноид артериол при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях). Во всех приведенных выше примерах фибриноидное набухание имеет распространенный (системный) характер. Фибриноидное набухание может иметь место при наличии воспаления, особенно хронического (фибриноид в червеобразном отростке при аппендиците, в дне хронической язвы желудка, трофических язвах кожи и т.д.).

Патогенез. В основе развития фибриноидного набухания лежит выраженный процесс деполимеризации гликозаминогликанов, глубокое нарушение сосудистой проницаемости, пропитывание стенки сосудов не только альбуминами и глобулинами, но и фибриногеном плазмы (отсюда термин фибриноидное набухание, фибриноид). Понятно, что фибриноид является сложным веществом, в состав которого входят белки и полисахариды распадающихся коллагеновых волокон, основного вещества, белки плазмы, в том числе и фибрин. При этом пучки коллагеновых волокон приобретают свойства фибрина, становятся гомогенными, окрашиваются пикрофуксином в желтый цвет. В исходе фибриноидного набухания может развиться фибриноидный некроз, при котором

33

наблюдается полная деструкция соединительной ткани с образованием аморфного детрита, состоящего из продуктов распада коллагена, основного вещества, белков плазмы, в том числе фибриногена. Исходом фибриноидного некроза являются замещение очага деструкции соединительной тканью (склероз) или гиалиноз. В конечном итоге фибриноидное набухание ведет к нарушению, а нередко и прекращению функции органа (например, острая почечная недостаточность при злокачественной гипертензии, характеризующейся фибриноидным некрозом и изменением артериол клубочков).

Гиалиноз. Представляет собой патологическое состояние, характеризующееся отложением в соединительной ткани и стенке сосудов плотного гомогенного стекловидного вещества (гиалина). Эти полупрозрачные плотные массы напоминают гиалиновый хрящ.

Гиалин– этофибриллярныйбелок, вкоторомобнаруживаютсянетолько белки плазмы, фибрин, но и компоненты иммунных комплексов, а также липиды. Гиалин устойчив по отношению к кислотам, щелочам, ферментам, ШИК-реакция положительна, пикрофуксином окрашивается в желтый или красный цвет, эозином и кислым фуксином– в розовый.

Классификация. Различают гиалиноз сосудов и гиалиноз собственно соединительной ткани. Каждый из них может быть распространенным (системным) и местным.

Морфогенез гиалиноза сложен и зависит от его вида. Однако ведущими механизмами в его развитии являются деструкция волокнистых структур и повышение тканево-сосудистой проницаемости (плазморрагия) в связи с ангионевротическими (дисциркуляторными), метаболическими и иммунопатологическими процессами. Например, с плазморрагией связаны пропитывание ткани белками плазмы и адсорбция их на измененных волокнистых структурах с последующей преципитацией и образованием белка гиалина. В образовании сосудистого гиалина принимают участие гладкомышечные клетки стенки сосудов.

Гиалиноз может развиваться в исходе разных процессов: плазматического пропитывания (гипертоническая болезнь), фибриноидного набухания (ревматические болезни), воспаления, некроза, склероза.

Гиалиноз собственно соединительной ткани. Этот вид гиалиноза развивается обычно в исходе фибриноидного набухания, ведущего к деструкции коллагена и пропитыванию ткани белками плазмы и полисахаридами. Микроскопически отмечается набухание соединительнотканных пучков, они теряют фибриллярность и сливаются в однородную плотную хрящеподобную массу; клеточные элементы сдавлены, атрофичны. Этот механизм развития системного гиалиноза соединительной ткани наиболее часто встречается при заболеваниях с иммунными нарушениями (ревматические болезни).

34

Гиалиноз как исход склероза имеет в основном местный характер, он развивается в рубцах, фиброзных спайках серозных полостей, сосудистой стенке при атеросклерозе, организации тромба. В основе гиалиноза в этих случаях лежат нарушения обмена соединительной ткани. Гиалиноз капсулы селезенки, при котором капсула становится толстой и пропитанной белковыми массами, носит название «глазурной селезенки» (рис. 8 на цв. вкл.). Подобный механизм развития имеет гиалиноз некротизированных тканей и фибринозных наложений.

Гиалиноз сосудов. Гиалинозу подвергаются преимущественно мелкие артерии и артериолы. Патологии предшествуют повреждения эндотелия, его мембраны и мембраны гладкомышечных клеток стенки, а также пропитывание стенки сосуда плазмой крови.

Микроскопически гиалин обнаруживают в субэндотелиальном пространстве, он оттесняет кнаружи и разрушает эластическую пластинку. Средняя оболочка сосуда истончается. В финале артериолы превращаются в утолщенные стекловидные трубочки с резко суженным или полностью закрытым просветом (рис. 9 на цв. вкл.). Гиалиноз мелких артерий и артериол носит системный характер, но процесс наиболее выражен в почках, головном мозге, сетчатке глаза, поджелудочной железе.

Системный гиалиноз сосудов наиболее характерен для гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензий (артериологиалиноз), диабетической микроангиопатии (артериологиалиноз) и заболеваний с нарушением иммунитета.

Как физиологическое явление местный гиалиноз артерий наблюдается в селезенке взрослых и пожилых людей.

Сосудистый гиалин – вещество преимущественно гематогенной природы. В зависимости от патогенеза различают три вида сосудистого гиалина. Во-первых, простой гиалин, возникающий вследствие инсудации неизмененных или малоизмененных компонентов плазмы крови (доброкачественное течение гипертонической болезни, атеросклероз); во-вторых, липогиалин, содержащий липиды и β-липопротеиды (характерен для сахарного диабета); в-третьих, сложный гиалин, состоящий из иммунных комплексов, фибрина и разрушающихся структур сосудистой стенки (типичен для аутоиммунных болезней).

Амилоидоз. В 1844 г. венский патолог К. Рокитанский описал изменения паренхиматозных органов, которые, становясь плотными и ломкими, приобретали «сальный» вид. Так возникло понятие о «сальной» болезни Рокитанского. Несколько лет спустя немецкий патолог Р. Вирхов назвал вещество, появляющееся в органах при «сальной болезни», амилоидом. Под действием йода и серной кислоты оно, подобно крахмалу, окрашивалось в синий цвет. Потребовалось двадцать лет, чтобы опровергнуть утверждения Р. Вирхова и доказать белковую природу амилоида (М.М. Руднев и W. Kuhne, 1865).

35

Амилоид – это общее название для весьма разнородной группы белков, которые могут накапливаться в строме внутренних органов при широком спектре заболеваний. В основе образования амилоида лежит нарушение процесса формирования вторичной структуры белка во внеклеточном пространстве. Амилоид – это своеобразный парадокс биохимии: независимо от первичной структуры белка-предшественника сам амилоид всегда имеет структуру складчатого β-слоя. Образование амилоида представляет собой динамический процесс, результатом которого является нерастворимый и устойчивый к протеолизу белковый агрегат, который откладывается в ткани в виде фибрилл β-складчатого белка. Таким образом, любой фибриллярный белок, который откладывается в межклеточном пространстве и имеет структуру складчатого β-слоя, можно называть амилоидом. Складчатый β-слой состоит из полипептидных цепей, уложенных в виде зигзага. Фибриллы, F-ком- понент, составляют 95% амилоида, имеют диаметр 7,5–10 нм и длину до 800 нм. Оставшиеся 5% амилоида составляют Р-компонент и другие гликопротеины. Р-компонент – нефибриллярный пентагональный гликопротеин, входящий в состав большинства амилоидов и во многом обусловливающий устойчивость амилоида к протеолизу. Амилоидоз не сопровождается какими-либо специфическими проявлениями, диагностика полностью зависит от гистологической идентификации амилоида в биопсийном материале.

При окраске гематоксилином и эозином амилоид имеет вид аморфного эозинофильного вещества, прогрессивно накапливающегося в строме и вытесняющего паренхиматозные элементы.

Для того чтобы отличить амилоид от других отложений, используют гистохимические методы. Наиболее широко применяется такой краситель, как конго красный, который благодаря фибриллярной организации амилоида регулярно встраивается между фибриллами, что приводит к специфической кирпично-красной окраске при световой микроскопии (рис. 10 на цв. вкл.), а также придает яблочно-зеленый цвет двойному лучепреломлению, характерному для амилоида при микроскопии в полярном свете. Именно окраска конго красным на сегодняшний день является стандартом диагностики амилоидоза.

Макроскопическая характеристика амилоидоза. Внешний вид орга-

нов при амилоидозе зависит от степени процесса. Если отложения амилоида небольшие, внешний вид органа изменяется мало и амилоидоз обнаруживается лишь при микроскопическом исследовании. При выраженном амилоидозе орган увеличивается в объеме, становится плотным и ломким, на разрезе имеет своеобразный воскообразный или сальный вид.

В селезенке амилоид откладывается в лимфатических фолликулах или же равномерно по всей пульпе. В первом случае амилоидно изме-

36

ненные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид прозрачных зерен, напоминающих зерна саго– «саговая селезенка». Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе – «сальная селезенка». Саговая

исальная селезенка представляют последовательные стадии процесса.

Впочках амилоид откладывается в стенке сосудов, капиллярных петляхимезангииклубочков, базальныхмембранахканальцевивстроме. Почки становятся большими, плотными, сальными, по мере нарастания процесса клубочки и пирамиды плотностью замещаются амилоидом, разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида отмечается в корковом веществе по ходу сосудов. Выраженный амилоидоз надпочечников ведет к их недостаточности (развитие признаков аддисоновой болезни).

Всердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда, а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к его увеличению (амилоидная кардиомегалия), сердце становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид.

Впечени отложения амилоида наблюдаются между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и соединительной ткани портальных трактов. Печень увеличена, уплотнена, выглядит сальной.

Классификация. Она основана на химическом строении молекулы амилоида и характере его депонирования.

Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с поражением нескольких систем органов или местным, когда депозиты амилоида выявляются только в одном органе. Системный амилоидоз также подразделяется на первичный (при некоторых плазмоклеточных дискразиях) и вторичный (реактивный), который развивается как осложнение хронических воспалительных или деструктивных процессов. Приобретенные формы амилоидоза являются осложнениями первичного заболевания, которое приводит либо к синтезу амилоидогенного аномального белка, либо к значительному повышению амилоидогенного потенциально нормального белка. Наследственный, или семейный, амилоидоз представляет собой отдельную, весьма гетерогенную группу заболеваний, которая связана с наличием мутантных генов, кодирующих изначально амилоидогенные белки. Виды амилоида в зависимости от химической структуры представлены в табл. 3. В качестве белка-предшественника, кроме перечисленных в табл. 3, могут выступать лизоцим, фибриноген, тяжелые цепи иммуноглобулинов, пролактин, инсулин и др.

37

Таблица 3. Классификация амилоидоза

38

Плазмоклеточные дискразии с амилоидозом (первичный амилоидоз).

Этоттипхарактеризуется, какправило, системнымотложениемAL-ами- лоида и представляет собой наиболее частый тип амилоидоза. Наиболее характерным примером является амилоидоз у больных со множественной миеломой – злокачественной опухолью из плазматических клеток, для которой характерны остеолитические поражения скелета. Необходимым условием развития амилоидоза является наличие белка Бенс – Джонса, который продуцируется опухолевыми клетками. Свободные легкие цепи (белок Бенс – Джонса) обнаруживаются в сыворотке 70% больных миеломной болезнью и у всех больных миеломой, у которых развился амилоидоз. Тем не менее амилоид формируется только у 6–15% больных, у которых определяются свободные легкие цепи. Таким образом, наличие белка Бенс – Джонса само по себе недостаточно для формирования амилоидоза. Важную роль играет амилоидогенный потенциал конкретного типа легких цепей и его устойчивость к деградации. Кроме миеломной болезниAL-амилоидоз может развиваться и при других парапротеинемических лейкозах и В-клеточных опухолях.

У многих пациентов с AL-амилоидозом нет классической миеломы или другой В-клеточной опухоли, тем не менее такие случаи классифицируются как первичный амилоидоз. Во всех этих случаях в костном мозге обнаруживается повышенное содержание плазматических клеток, а также высокие концентрации моноклональных иммуноглобулинов и свободных легких цепей в сыворотке крови и моче. У таких пациентов в основе амилоидоза лежит В-клеточная дискразия, при которой доминантным проявлением служит продукция аномального белка, а не формирование опухолевых образований.

К группе повышенного риска наличия амилоидоза относятся больные с необъяснимой нефропатией, сердечной недостаточностью, периферической нейропатией или нейропатией автономной нервной системы, увеличением печени или селезенки и/или их дисфункцией. Макроглоссия, особенно в сочетании с вышеперечисленными состояниями, является практически диагностической дляAL-амилоидоза.

Реактивный системный амилоидоз (вторичный или приобретен-

ный). Он характеризуется системным отложением АА-амилоида. В основе развития этого типа амилоидоза лежит длительная острофазовая воспалительная реакция, при которой на протяжении долгого времени поддерживается повышенный уровень сывороточного амилоида A (serum amyloid а protein – SAA). SAA – аполипопротеин, входящий в состав липопротеинов высокой плотности, синтезируется преимущественно печенью и наряду с С-реактивным белком является одним из наиболее динамичных острофазовых белков. Концентрация SAA увеличивается от 5 мг/л у здоровых лиц до 2000 мг/л на пике тяжелого

39

активного воспаления. При ревматоидном артрите, болезни Крона, семейной средиземноморской лихорадке и других наследственных периодических лихорадках уровень SAA может удерживаться от десятков до сотен мг/л в течение месяцев или лет, пока будет сохраняться активность заболевания. У 10% лиц с длительно повышенным уровнем SAA развивается АА-амилоидоз. При этом всегда поражается селезенка, также характерны протеинурия и/или гепатоспленомегалия, сердце

впроцесс вовлекается редко. Больные, у которых развивается этот тип амилоидоза, вероятно, имеют дефект ферментов моноцитов, которые

внорме разрушают SAA. Такой дефект приводит к неполному разрушению SAA и формированию нерастворимой молекулы АА.

Следует учитывать и возможность того, что в части случаев имеют место генетически детерминированные структурные аномалии в молекуле SAA, что само по себе вызывает резистентность к разрушению моноцитами.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом. Обычно возникает на фоне длительного гемодиализа, проводимого у больных с почечной недоста-

точностью; β2-микроглобулин катаболизируется и выводится исключительно почками, при перитонеальном диализе или гемодиализе экскре-

ция β2-микроглобулина резко снижена. При терминальной почечной недостаточности уровень β2-микроглобулина в крови повышается

с1–2 мг/л в норме до 50–70 мг/л. После 7–10 лет диализа у пациентов

могут образоваться болезненные отложения Аβ2М-амилоида в костях и суставах или вокруг них. Тем не менее в последнее время отмечается снижение частоты встречаемости этого типа амилоидоза, возможно, изза технологических успехов в области гемодиализа.

Врожденный семейный амилоидоз. Представляет собой редкое за-

болевание, которое трудно поддается терапии и, как правило, летально. Изучение именно семейного амилоидоза позволило получить информацию о фибриллогенезе и патогенетических механизмах при амилоидозе. Описан ряд семейных форм амилоидоза, распространение которых ограничено определенными географическими регионами.

Лучше всего исследован аутосомно-рецессивный вариант семейного амилоидоза, который называют семейной средиземноморской лихорадкой. Клинически это заболевание характеризуется приступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки. Встречается обычно у армян, евреев и арабов. При этом заболевании отмечается системный АА-амилоидоз, неотличимый от реактивного системного амилоидоза. Известен ген средиземноморской лихорадки, его продукт назван пирином. Хотя функция этого белка точно не известна, предполагается, что

40