2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_

цитнымисостояниями. Канцерогенныйэффектсвязансактивациейпротоонкогена c-myc. Вирус гепатита В ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярногораканафонехроническоговирусногогепатитаицирроза. Механизм канцерогенного действия HBV неизвестен.

Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток – это результат размножения клеток, идущий от одной клетки – родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию (моноклональное происхождение опухоли).

Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией. Установлено, что основными мишенями для генетического воздействия при опухолевой трансформации служат два класса нормальных регуляторных генов: протоонкогены – промоторы (активаторы роста клеток) и канцеросупрессорные гены (антионкогены), тормозящие рост клеток.

Протоонкогены – гены нормальных клеток, обычно находящиеся в неактивном состоянии, при активации они превращаются в онкогены. Процесс превращения протоонкогена в онкоген может происходить несколькими путями: 1) нарушение регуляции и экспрессии гена; 2) мутация – изменения нуклеотидной последовательности гена; 3) транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы; 4) амплификация – увеличение числа копий гена.

Для опухолевой трансформации имеют значение только те мутации протоонкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем немутантный белок. Такой онкопротеин, продукт онкогена, сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и таким образом может запускать деление клетки независимо от факторов роста.

Мутации в геноме клетки могут быть как спонтанными, так и индуцированнымихимическимиилифизическимиканцерогенами. Чувствительность к мутациям резко повышается при делении клеток. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления) намного повышается.

Супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов снижена или отсутствует. Среди большого количества известных генов-супрессоров наиболее изучены гены – регуляторы транскрипции, ответственные за клеточный цикл (RB-ген ретинобластомы и р53). Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Например, потеря гена RB характерна для ретинобластомы. Ген р53 теряется часто, практически при всех злокачественных опухолях человека. Ген р53 существует в двух формах: а) дикой (неизмененной); б) мутированной. Иммуногистохимическивыявляетсятолько мутированная форма, поскольку дикая является короткоживущей.

151

Избыточное накопление в опухолевых клетках мутированной формы р53 оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, всвязисчемклеткаприобретаетспособностькусиленнойпролиферации. Поэтому экспрессия этого гена используется для прогноза каждой конкретнойопухоли. Подобныеисследованияпроводятсяивнашейстране.

Физико-химическая теория сводит причину развития опухолей к воздействию различных физических и химических веществ (канцерогенов). Эта теория подтверждается экспериментальными и клиническими данными, а также историческими сведениями. Многочисленные наблюдения дали основание Р. Вирхову еще в 1885 г. создать теорию раздражения для объяснения причин возникновения рака. В настоящее время известна большая группа опухолей, относящаяся к так называемому профессиональному раку. К нему относятся: рак легкого, возникший в результате воздействия пыли, содержащей канцерогенные вещества (кобальтовая и асбестовая пыль, курение табака); рак кожи рук у лиц, работающих на парафиновых производствах; рак мочевого пузыря у людей, работающих с анилиновыми красителями. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения рака щитовидной железы, лейкозов и других опухолей.

Дизонтогенетическая теория Ю. Конгейма предполагает, что опу-

холи возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений (тканевых пороков развития) под действием ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение определенных опухолей (опухоли ЦНС у детей) и некоторые другие детские опухоли.

Полиэтиологическая теория учитывает значение разных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, бактериальных). Согласно ей, именно объединение всех ранее перечисленных факторов может вести к появлению клона опухолевых клеток. Вместе с тем вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не может считаться решенным в настоящее время и требует проведения дальнейших исследований ученых-онкологов всего мира.

6.3. Номенклатура

Название доброкачественной опухоли складывается из корня названия тканей или клеток, из которых состоит опухоль, и суффикса «ома». Например, доброкачественная опухоль из фиброзной ткани называется фиброма, из жировой ткани – липома, железистого эпителия – аденома, хряща – хондрома.

Вместе с тем, если в названии опухоли есть суффикс «ома», это не всегда доброкачественная опухоль, например меланома, семинома и лимфома – высокозлокачественные опухоли.

152

Злокачественныеопухолиэпителиальногопроисхожденияназывают раками, или карциномами; злокачественные опухоли мезенхимального происхождения – саркомами. Слова «рак, карцинома или саркома» добавляют к названию ткани или органа, из которого развилась опухоль. Кроме того, в названии опухоли может фигурировать описание особенностей гистологического строения опухоли. Например, мелкоклеточный рак состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток, в медуллярном (мозговидном) раке преобладает паренхима и почти нет стромы, в скиррозном раке, наоборот, доминирует строма над паренхимой, в слизистом раке много внеклеточной слизи и опухолевые клетки «тонут» в ней.

Злокачественные опухоли рано или поздно дают метастазы. Метастазы могут быть гематогенными, лимфогенными, имплантационными

исмешанными. Кроме того, при опухолях ЦНС происходит метастазирование по ликворным путям и периневральным пространствам.

Для одних злокачественных опухолей (саркомы) характерны гематогенные метастазы, для других (рак) – лимфогенные. Об имплантационных (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.

Поскольку в лимфатических капиллярах отсутствует базальная мембрана, лимфогенное метастазирование большинства опухолей происходит раньше, чем гематогенное. Чем более выражена лимфатическая система в органе, тем быстрее развиваются лимфогенные метастазы. Различают ортоградное (по ходу лимфотока) и ретроградное (против тока лимфы) метастазирование.

Процесс метастазирования проходит несколько стадий: дезинтеграция клеток опухоли; прикрепление опухолевых клеток к молекулам экстрацеллюлярно-

го матрикса (ЭЦМ); разрушение ЭЦМ. Опухолевые клетки освобождают себе дорогу

путемсекрецииферментов, разрушающихкомпонентыматрикса, впервую очередь белки базальной мембраны (коллаген IV, фибронектин), протеогликаны и др.;

проникновение в сосудистое русло. Считается, что в основе этого процесса лежат те же механизмы, что и в основе инвазивного роста (прикрепление к ЭЦМ и его разрушение). Бóльшая часть опухолевых клеток во время циркуляции погибает и только 0,1% из них остается способной сформировать отсев;

выход из циркуляции. Опухолевые клетки способны прикрепляться к эндотелию, а затем – к базальной мембране сосуда с последующим ее разрушением;

вторичныйрост. Ростметастазапроисходитпотемжезаконам, что

ирост первичной опухоли.

153

Рис. 52. Схема метастатического каскада

154

Всесказанноеостадияхметастазированияисамомпроцессеметаста-

зирования объясняется теорией метастатического каскада (рис. 52),

всоответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в близлежащие и отдаленные от первичного опухолевого очага органы.

Для метастазирования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей проникать в подлежащую ткань и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов):

отделяться от опухолевого пласта и проникать в ток крови (лимфы)

ввиде отдельных клеток или групп клеток;

сохранять жизнеспособность в токе крови (лимфы) при контакте соспецифическимиинеспецифическимифакторамииммуннойзащиты организма;

прикрепляться к эндотелию сосудов в определенных органах; осуществлять инвазию микрососудов и расти на новом месте в но-

вом окружении.

6.4. Классификация

Все опухоли подразделяются на две большие группы: доброкачественныеизлокачественные. Вобщемедицинскомсмыслетермины«доброкачественный» и «злокачественный» относятся в первую очередь к биологическому поведению опухоли. Злокачественные опухоли при естественномтеченииприводятксмертибольного, доброкачественные– крайне редко. Однако необходимо учитывать, что влияние доброкачественных опухолей во многих случаях определяется их локализацией. Например, при опухолях ЦНС результатом роста в полости черепа являются повышение внутричерепного давления и сдавление жизненно важных структур.

Важнейшей отличительной чертой злокачественных опухолей является способность их к инвазивному росту, который представляет собой первый шаг к метастазированию. Доброкачественные опухоли, за редким исключением (десмоид), растут экспансивно и остаются локально ограниченными образованиями, т.е. не метастазируют.

Основные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей представлены в табл. 10.

Таблица 10. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей

155

Гистогенетическая классификация опухолей. Все опухоли в за-

висимости от их гистогенеза (происхождения) делят на следующие группы:

эпителиальные; мезенхимальные (мягких тканей); нервной системы; меланинобразующей ткани; крови; герминоклеточные.

Для оценки прогноза и выбора тактики лечения большое значение имеет гистологическая градация (классификация) злокачественных опухолей по степени дифференцировки паренхимы, а также классификация по стадии инвазии, которыми широко пользуются как клинические онкологи, так и врачи-патологоанатомы.

По уровню гистологической дифференцировки выделяют следующие опухоли.

Высокодифференцированные опухоли (степень G1); обладают паренхимой, которая по гистологическому строению наиболее близка своему нормальному аналогу. Клеточный атипизм и полиморфизм в этих опухолях выражены, как правило, слабо, склонность к росту, инвазии и метастазированию не достигает максимального уровня.

Умереннодифференцированные опухоли (степень G2); отмеченные ранее признаки выражены сильнее, степень злокачественности выше.

Низкодифференцированные опухоли (степень G3); основные гистологические признаки, указанные выше, выражены особенно сильно, что реализуется в более значительных злокачественных потенциях и

существенно худшем прогнозе.

156

Для обозначения стадии инвазии злокачественных опухолей обычно пользуются классификацией, отражающей стадии прорастания и распространения опухоли и получившей название системы TNM. Буквой T (tumor) обозначают протяженность местной инвазии в зоне основного опухолевого узла, буквой N (nodes) – вовлечение в метастатический процесс региональных лимфатических узлов; буквой M (metastases) – наличие дистантных (отдаленных) гематогенных метастазов; N0 – нет метастазов в регионарных лимфатических узлах; N1, N2, N3 – один, два или три лимфогенных метастаза или же поражены 1, 2, 3-й уровни регионарных коллекторов; М0 – нет гематогенных метастазов, М1 (печ.) или М2 (лег.) – один метастаз в печени или два в легких одновременно.

Индексация символа Т, означающая ту или иную стадию (уровень) внутриорганной инвазии первичного опухолевого узла, имеет отличия, специфичные для разных органов.

ТХ – символ используют в тех ситуациях, когда опухоль не обнаруживается.

Т0 – символ используют, когда нет инвазивного роста опухоли. Тis – используют для обозначения внутриэпителиальной формы

рака (карциномы in situ, рака на месте), возникающей в толще эпителия без прорастания через базальную мембрану.

Т1 – символ обозначает опухолевую инвазию в толщу слизистой оболочки и подслизистого слоя трубчатых и полых органов.

Т2 – Т3 – используют для обозначения инвазии через мышечные слои.

Т4 – означает прорастание сквозь стенку органа.

6.5. Строение

Внешний вид опухоли достаточно разнообразен. Она может иметь форму узла, шляпки гриба или напоминать цветную капусту. Поверхность неоплазмы бывает гладкой, бугристой или сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа или на его поверхности.

Микроскопическое строение опухоли отличается большим разнообразием, однако все опухоли имеют некоторые общие черты строения: опухоли состоят из паренхимы и стромы, соотношение которых может сильно варьировать. Паренхиму неоплазмы образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли или определяют морфологическую специфику каждой конкретной опухоли. Строма опухоли представлена как соединительной тканью органа, в котором она развилась, так и клетками самой опухоли. Причем особенности паренхимы опухоли во многом определяют характер ее стромы.

157

Опухолевые клетки по мере роста опухоли индуцируют пролиферацию фибробластов и синтез ими компонентов стромы. Клетки паренхимы опухоли не только индуцируют активность фибробластов, но и сами могут вырабатывать межклеточное вещество стромы или экстрацеллюлярный матрикс, который представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальной соединительной тканью. В состав базальных мембран входят коллагены IV, VI, VII типов, гликопротеиды (ламинин, фибронектин), протеогликаны (гепаринсульфат и др.).

Folkman (1971) показал, что клетки злокачественных опухолей продуцируют некий фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов. Это сложное вещество белковой природы впоследствии было названо фактором Фолькмана.

Взависимости от развитости стромы опухоли подразделяют на органоидные и гистиоидные. В органоидных опухолях имеются паренхима и развита строма, например различные опухоли из эпителия (аденомы, папилломы). В гистиоидных опухолях доминирует паренхима, строма не выражена и представлена лишь тонкостенными сосудами капиллярного типа, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из собственной соединительной ткани и некоторые другие неоплазмы.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям может быть экспансивным с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих тканей.

Взависимости от количества узлов первичной опухоли неоплазмы могут обладать уницентрическим или мультицентрическим характером роста. Существует еще аппозиционный рост (рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые), что наблюдается в опухолевом поле.

6.6.Эпителиальные опухоли

6.6.1.Доброкачественные эпителиальные опухоли

Кдоброкачественным эпителиальным опухолям относятся папиллома и аденома. Существует два групповых признака этих опухолей:

1) наличие в большинстве из них четкой границы между пластами паренхимы и стромой;

2) возможностьмалигнизациимногихдоброкачественныхэпителиом. Папиллома (от лат. papilla – сосочек) – опухоль из плоского и переходного эпителия. Локализуется на коже, слизистых оболочках, выстланных переходным, или неороговевающим плоским, эпителием

158

(слизистая оболочка полости рта, истинная голосовая связка, лоханки почек, мочеточники, мочевой пузырь). Для папиллом характерна следующая гистологическая триада: 1) сосочковое строение, т.е. в каждом сосочке, покрытом гиперплазированным эпителием, имеется стромальный фиброваскулярный стержень (рис. 53 на цв. вкл.); 2) отмечается избыточная функция эпителия ворсин (гиперкератоз); 3) в папилломах кожи – акантоз (экспансивный погружной рост в основание опухоли).

Папиллома кожи является самой частой ее локализацией. Она обычно наблюдается у лиц пожилого возраста, располагается преимущественно на лице и туловище. Клинически представляет собой одиночные, четко отграниченные бородавчатые образования различной величины и формы, возвышающиеся над кожей с ворсинчатой неровной поверхностью, лишенной волосяного покрова. Цвет папиллом грязносерый или буроватый, в некоторых случаях папилломы покрыты легко отторгающимися роговыми массами. Растутпапилломы медленно, в течение многих лет, рецидивов после удаления не отмечается.

Гистологически папиллома кожи характеризуется сосочковыми выростами, представленными высокодифференцированным многослойным плоским эпителием, обычно содержащим почти все слои, свойственные нормальному эпидермису. Эпителий нередко образует акантотические разрастания в глубь дермы в виде тяжей различных размеров и формы.

Вмочевых органах папилломы чаще встречаются в мочевом пузыре

илоханках почек.

Папиллома мочевого пузыря – это экзофитное переходно-клеточное новообразование, обычно единичное, но бывает и множественное (рис. 54 нацв. вкл.). Какправило, этомелкаяопухоль(0,5–2,0 см), представляющая собой мягкую ветвящуюся структуру, прикрепленную к слизистой оболочке с помощью тонкой ножки. Эту папиллому можно удалить с помощью трансуретральной резекции, так как основание опухоли достигает только собственной пластинки слизистой оболочки. Однако в ряде случаев возможны рецидивы папилломы после удаления. Считается, что мелкие нежноворсинчатые папилломы мочевого пузыря, растущие на узком основании, реже сопровождаются рецидивами и малигнизацией, чем более крупные грубоворсинчатые образования. Повторная опухоль (рецидив) вначале обычно доброкачественная, но затем (в 3–5% случаев) в ней обнаруживаются признаки клеточной аплазии и полиморфизма, свидетельствующие о развитии папиллярной переходно-клеточной карциномы.

Аденома – доброкачественная опухоль из железистого эпителия. Опухоль возникает в органах, паренхима которых построена из эпителия (печень, почки), а также в тех трубчатых полых органах, слизистая оболочка которых содержит множество мелких желез.

159

При экзофитном типе роста, например в толстой кишке, опухоли обычно называют железистыми полипами. Типичный аденоматозный полип растет в виде кустика и, как папиллома, имеет пальцевидную форму роста. Встречаются также ветвистые, или виллезные (ворсинчатые), полипы. От папиллом их отличает наличие в стромальных стержнях ворсин многочисленных желез.

Аденомы других локализаций также имеют разное строение в зависимости от конфигурации и размеров концевых железистых трубок, составляющих паренхиму новообразования. Различают следующие гистологические разновидности аденом: ацинозную (альвеолярную); тубулярную; трабекулярную; солидную, в которой могут возникать криброзныеструктуры(cribrosum – ситовидный); сосочковую, илицистаденому, и фиброаденому (аденома с сильным развитием стромы).

6.6.2. Злокачественные эпителиальные опухоли

Злокачественные эпителиальные опухоли, которые развиваются из малодифференцированного или недифференцированного эпителия, обозначают как рак. Макроскопически рак обычно выглядит в виде узла мягкой или плотной консистенции, границы его нечеткие, иногда сливаются с окружающей орган соседней тканью. С белесоватой поверхности опухоли соскабливается мутноватая жидкость, которую называют раковым соком. Рак слизистых оболочек и кожи рано изъязвляется. В других органах рак более длительный срок сохраняется в виде узла (например, в почках, печени, легких).

Микроскопически выделяют следующие формы рака: плоскоклеточный (эпидермальный) рак с ороговением (рис. 55 на цв. вкл.) и без ороговения (рис. 56 на цв. вкл.), аденокарцинома (железистый рак), солидный (трабекулярный) рак, слизистый (коллоидный) рак, фиброзный рак (скирр), мелкоклеточный рак.

Плоскоклеточный рак развивается в органах, в которых в норме есть многослойных плоский эпителий (влагалищная часть шейки матки, пищевод, кожа и др.), но и там, где этого эпителия нет, но в ходе опухолевого роста может произойти метаплазия (бронхи, мочевой пузырь). При высокой степени дифференцировки опухоли в инвазивных пластах раковой паренхимы клеточный атипизм и полиморфизм выражены слабо, во многих из них прослеживается определенная зональность строения, напоминающая слои эпидермиса: базальный, шиповатый, зернистый и т.д. В центре некоторых раковых пластов встречаются жемчужины – оксифильные массы кератогиалина, получившие такое название за макроскопическое сходство с жемчугом, на разрезе они представлены в виде мелких зерен серовато-белого цвета с перламутровым оттенком.

160