2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_

ТТГ стимулируют эпителиальные клетки щитовидной железы, что приводит к гипертиреозу. Другим примером является образование антител к ацетилхолиновым рецепторам в двигательных концевых пластинках скелетных мышц, что нарушает нервно-мышечную передачу и вызывает таким образом мышечную слабость (myasthenia gravis).

5.3. Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитныесостояния(ИС) – этогруппазаболеваний(син-

дромов), восновекоторыхлежитврожденныйилиприобретенныйдефект иммунной системы, в результате чего организм теряет способность осуществлять реакцию клеточного и/или гуморального иммунитета.

Все ИС разделяются на два основных вида: первичные ИС, в основе которых лежит генетически обусловленный дефект в развитии того или иного звена иммунной системы, и вторичные ИС, развивающиеся под влиянием различных экзогенных патогенных факторов, повреждающих иммунную систему.

5.3.1. Первичные иммунодефицитные состояния

Существует достаточно большое количество первичных иммунодефицитных состояний.

Синдром Брутона (агаммаглобулинемия) – наиболее часто встре-

чающаяся форма первичного иммунодефицита. Характеризуется нарушением гуморального иммунитета в связи с резким снижением или отсутствием синтеза иммуноглобулинов. В основе иммунного дефекта лежит нарушение дифференцировки предшественников В-клеток (прe- В-клеток) в зрелые В-клетки. Генетический дефект при данном заболевании связан с мутацией в гене, который кодирует синтез цитоплазматической тирозиновой киназы, названой брутоновской, необходимой именно для дифференцировки пре-В-клеток в В-клетки.

Заболевание встречается только у мальчиков и начинает проявляться вспышками инфекций в возрасте старше 6 месяцев, когда материнские антитела исчезают. Клинически отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции (Staphylococcus, Streptococcus pneumonie,

Haemophilus influenzae), чаще всего в виде отитов и пневмоний. Иммунитет к грибковым и вирусным инфекциям в основном сохранен, исключение составляют энтеровирусы, ЕСНО-вирусы вызывают летальный энцефалит. При введении живой вакцины от полиомиелита может возникнуть заболевание (вакцинальный полиомиелит).

141

В сыворотке крови у больных отмечается низкое содержание IgG, снижение уровня или отсутствие других иммуноглобулинов. В-лим- фоциты в крови не обнаруживаются. При микроскопическом изучении лимфатических узлов, миндалин, селезенки В-зоны не выявляются. Пациентам с синдромом Брутона противопоказаны любые вакцины на основе вирусов.

Избирательный дефицит IgА – самый частый (1:400) и самый лег-

кий иммунодефицит. В большинстве случаев протекает либо бессимптомно, либо с желудочно-кишечными и респираторными инфекциями.

Убольных отмечается отсутствие или значительное снижение сывороточного и секреторного IgА на фоне нормального содержания иммуноглобулинов всех других классов и интактного клеточного иммунитета.

Убольных с селективным дефицитом повышен риск развития аллергий (особенно пищевой) и некоторых аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, целиакия).

Кроме избирательного дефицита IgА существуют избирательные дефициты других подклассов иммуноглобулинов.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетерогенную группу заболеваний, объединенную гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими бактериальными инфекциями. Вариабельный иммунодефицит может быть как врожденным, так и приобретенным, семейным и спорадическим. Отличительной чертой этого иммунодефицита является выраженное снижение содержания в сыворотке крови IgG, часто сопровождающееся снижением иммуноглобулинов А и М. В отличие от гипогаммаглобулинемии Брутона в крови и периферических тканях не изменяется содержание В-лимфоцитов. Механизм снижения уровня иммуноглобулинов в крови остается неясным.

Основными клиническими проявлениями общего вариабельного иммунодефицита являются рецидивирующие бактериальные респираторные инфекции. У больных с этим иммунодефицитом может развиваться тяжелый синдром мальабсорбции. Причиной его возникновения

внекоторых случаях являются Giardia lamblia, возможно также развитие мальабсорбции неизвестной этиологии, у 25% больных с этим иммунодефицитом развиваются аутоиммунные заболевания (аутоиммунные гемолитическая анемия, нейтропения и тромбоцитопения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). Возможно также развитие лимфопролиферативных заболеваний (лимфомы, лимфаденопатии, кишечные лимфоидные гиперплазии, спленомегалии).

Иммунодефицит с увеличением уровня IgМ в крови, сцепленный с Х-хромосомой, характеризуется повышенным содержанием в крови IgМ и снижением иммуноглобулинов других классов. Причина разви-

142

тия этого иммунодефицита заключается в невозможности Т-лимфоцитов индуцировать переключение синтеза В-клетками иммуноглобулинов с класса М на другие классы. У 70% больных выявлена мутация гена СD40L, который расположен в Х-хромосоме. Этот ген экспрессируется Т-лимфоцитамиипереключаетсинтезразныхклассовиммуноглобулинов В-клетками. У остальных больных причинных мутаций не обнаружено.

Клинически у больных с этим иммунодефицитом отмечаются рецидивирующие бактериальные пневмонии, повышенная чувствительность к пневмоцистам.

Дефицит Т-лимфоцитов (Т-клеточная недостаточность) кли-

нически проявляется повышением чувствительности к вирусным и грибковым инфекциям. Наиболее известным синдромом Т-клеточной недостаточности является синдром Ди Джорджи. Он характеризуется сочетанием аплазии или гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками сердца и лицевой части черепа. В основе развития этого заболевания лежит делеция в коротком плече 22-й хромосомы. Врожденные пороки развития тимуса и паращитовидных желез обусловлены нарушением нормальной миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. Пороки тимуса приводят к нарушению созревания Т-клеток на стадии пре-Т-лимфоцитов. Уровни иммуноглобулинов в крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за недоразвития паращитовидных желез уже на 3-и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. Лечение заключается в хирургической коррекции пороков сердца и лица. У детей, достигших 5-летнего возраста, обычно наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.

Комбинированный иммунодефицит впервые был описан в Швейцарии в 1950 г. и поэтому получил название швейцарской агаммаглобулинемии. Для комбинированных ИС характерно наличие дефицита как В, так и Т-клеточного звена иммунитета, что приводит к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Проявления заболевания начинаются рано (в течение трех месяцев): кандидоз, пневмоцистная пневмония, энтеровирусная или паразитарная диарея, которые без соответствующего лечения прогрессируют и приводят к летальному исходу до 2-летнего возраста. В крови отмечается лимфопения, дефицит В- и Т-клеток и иммуноглобулинов.

На вскрытии умерших с этим синдромом отмечается недоразвитие лимфоидной ткани, лимфатических узлов и тимуса.

С учетом тяжести нарушений иммунитета при этих ИС их часто называют тяжелыми комбинированными иммунодефицитами (ТКИД).

ТКИД, сцепленный с Х-хромосомой, составляет более половины всех тяжелых комбинированных иммунодефицитов. В основе его ле-

143

жит мутация в гене, кодирующем домен, который является составной частью рецепторов нескольких цитокинов (интерлейкинов-2, 4, 7, 9, 11 и 15). Эта мутация приводит к нарушению развития Т- и в меньшей степени В-лимфоцитов.

КТКИД относится и дефицит аденозиндеаминазы, который ведет

кнакоплению дезоксиаденозина, оказывающего токсический эффект на Т- и В-лимфоциты, а также на макрофаги.

Ретикулярный дисгенез – самый тяжелый ТКИД. В результате врожденного дефекта в плюрипотентной костномозговой стволовой клетке нарушается развитие как лимфоцитов, так и нейтрофилов, а также макрофагов. Без пересадки костного мозга новорожденные умирают в течение нескольких недель после рождения.

5.3.2.Вторичные иммунодефицитные состояния

Впатологии человека вторичные иммунодефицитные состояния встречаются намного чаще, чем первичные, и могут вызываться самыми разнообразными факторами. Среди них различают злокачественные опухоли; аутоиммунные заболевания; использование ряда лекарственных средств (глюкокортикостероиды, пенициламин, другие химиотерапевтические препараты); тяжелые вирусные, бактериальные и грибковые заболевания; недостаточность питания; лучевую терапию и использование иммунодепрессантов при онкологических и других заболеваниях. Кроме того, вторичные иммунодефицитные состояния развиваются при повышенной потере белка (нефротический синдром, болезнях Крона и Уиппла); травмах и ожогах; недоношенности; в старости; при пересадке костного мозга.

Самый большой интерес представляет вторичный иммунодефицит, вызываемый вирусом ВИЧ-инфекции.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) – заболева-

ние, характеризующееся глубоким угнетением иммунной системы. Вирус вызывает цитолитический эффект на Т-хелперы и в конечном итоге приводит к глубокой иммуносупрессии, на фоне которой у больных развиваются оппортунистическиеинфекции. Они вызываютсяпростейшими, грибами, вирусами (цитомегалии, герпеса), которые часто персистируют в организме человека с нормальной иммунной системой.

Основным морфологическим признаком для всей большой группы вторичных иммунодефицитов является делимфотизация, т.е. уменьшение числа лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке, однако выраженность делимфотизации варьирует от незначительной до выраженной. Как правило, выраженность делимфотизации зависит от этиологи-

144

ческого фактора. Например, у больных с 4-й стадией СПИДа отмечается полное истощение лимфатических узлов, которые макроскопически перестают определяться.

У детей преимущественно в возрасте до одного года при воздействии неблагоприятных факторов (инфекционные заболевания, лейкозы и другие злокачественные опухоли) развивается акцидентальная трансформация тимуса зрелого типа (АТЗТ), особенности которой описаны ниже.

Подробная клиническая и морфологическая характеристика ВИЧинфекции будет изложена в соответствующей главе частного курса патанатомии.

5.4. Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания (АЗ) – это группа заболеваний, в осно-

ве которых лежит развитие реакций, направленных против собственных антигенов организма. Главную роль в развитии АЗ играет нарушение толерантности (безразличие иммунной системы) к собственным Аг организма.

ПатогенезАЗкрайнесложен, выделяютнесколькоглавныхмеханизмов.

Нарушение механизма анергии Т-лимфоцитов. Если Аг-презен- тующие клетки в тканях экспрессируют вместе с аутоантигенами и костимуляторные молекулы, то аутореактивные Т-клетки не переходят

всостояние анергии, а активируются.

Сдвиг баланса между Т-хелперами 1-го и 2-го типов в сторону хелперов 1-го типа. Т-хелперы 2-го типа подавляют функцию аутореактивных Т-хелперов 1-го типа путем секреции интерлейкина 10 и трансформирующего фактора роста В.

Молекулярная мимикрия (изменчивость). Антигенные эпитопы (фрагменты) некоторых инфекционных агентов схожи с аутоантигенами, и иммунная реакция, направленная против этих возбудителей, может повредить и собственные ткани.

Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые сложные вещества, например компоненты бактериальной клеточной стенки вирусов или паразитов, несущие множество антигенных эпитопов, могут стимулировать Аг-неспецифическую иммунную реакцию, при которой среди большого количества активированных клонов лимфоцитов могут активироваться и аутореактивные клетки. Например, описано появление аутоантител, развитие ревматоидного артрита, системной красной волчанки после перенесенной вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции.

145

Повреждение гистогематических барьеров. Ранее считалось, что Аг так называемых забарьерных органов не знакомы собственной иммунной системе организма и при повреждении барьера вызывают выраженную иммунную реакцию. Современными методами установлено, что большинство из этих Aг (например, тиреоглобулин) в небольших количествах присутствуют в крови и экспрессируются в тимусе и, следовательно, знакомы иммунной системе. Вместе с тем распределение таких Аг, как кристаллин хрусталика глаза и белки спермы, действительно ограничено соответственно глазом и яичком и при травме этих органов возникает аутоиммунная реакция.

В основе повреждения тканей при АЗ лежат реакции гиперчувствительности II, III, IV и V типов (табл. 8).

При АЗ поражение может носить локализованный либо системный характер. В первом случае воспаление ограничено преимущественно одним органом, во втором – распространяется на два и более органа. АЗ, при которых поражается преимущественно один орган, называют

органоспецифическими.

Втехслучаях. когдавпатологическийпроцессвовлекаютсядваиболее органа, АЗотносяткорганонеспецифическим(табл. 9). Хотявомногомэто делениеусловно, оноширокоприменяетсявклиническойпрактике.

Таблица 9. Органоспецифические и органонеспецифические АЗ

146

5.5. Реактивные состояния иммунной системы

При антигенной стимуляции, например, при инфекционных заболеваниях (вирусных и бактериальных) и опухолевых процессах в лимфатических узлах развиваются фолликулярная, паракортикальная и синусовая гиперплазии.

Фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов чаще наблюдается при бактериальных инфекциях и характеризуется расширением коркового вещества за счет большого количества лимфоидных фолликулов разных размеров с выраженными герминативными центрами.

Паракортикальная гиперплазия обычно сопровождает вирусные инфекции. При этой форме гиперплазии наблюдается расширение паракортикальной зоны с гиперплазией артериол.

Синусовая гиперплазия – самый частый вид гиперплазии лимфатических узлов. Синусовая гиперплазия (синусовый гистиоцитоз) наблюдается при инфекционных и опухолевых процессах. Морфологически отмечается расширение лимфатических синусов мозгового вещества за счет большого количества макрофагов в их просвете.

Тимус состоит из коркового и мозгового вещества. В мозговом веществе происходит Аг-независимое созревание Т-лимфоцитов. С возрастом тимус атрофируется (возрастная инволюция). В детском возрасте тимус активно реагирует на антигенную стимуляцию в виде развития акцидентальной трансформации. У недоношенных плодов и новорожденных с незрелым тимусом развивается акцидентальная трансформация незрелого типа (АТНТ); у доношенных плодов, новорожденных и детей раннего возраста развивается акцидентальная трансформация зрелого типа (АТЗТ), которая проходит несколько фаз:

1-я фаза – пролиферация лимфобластов и макрофагов, появление картины «звездного неба»;

147

2-я фаза – в корковой зоне тимуса наблюдается гнездное исчезновение лимфоцитов;

3-я фаза – за счет продолжающегося уменьшения содержания лимфоцитов в корковом веществе создается впечатление, что мозговое веществобелеетемное, чемкорковое: инверсияслоев, начинающеесяколлабирование; активация ретикулоэпителия, что приводит к увеличению числа телец Гассаля;

4-я фаза – уменьшается содержание лимфоцитов и в мозговом веществеслоиперестаютбытьразличимыми; тельцаГассалясливаютсяи формируют кистозно расширенные образования (рис. 49 на цв. вкл.), заполненные эозинофильным содержимым;

5-я фаза – наступает резкое коллабирование долек, иногда в виде тяжей, тельца Гассаля уменьшаются в количестве и размерах.

Чаще наблюдается АТЗТ в раннем детском возрасте при инфекционных заболеваниях и злокачественных опухолях; 4-я и 5-я фазы АТЗТ соответствуют развитию вторичного иммунодефицита на фоне выраженной антигенной стимуляции.

ГЛАВА 6. ОПУХОЛИ

6.1. Общие сведения

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blastо – росток) – па-

тологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток, автономностью и атипией.

Автономность (автономный, или бесконтрольный, рост) – первое из основных свойств опухоли. Автономность носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма, в котором она развивается, различные питательные вещества (кислород, гормоны, цитокины), приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействие иммунной системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани.

Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению. В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, а в доброкачественных – крайне слабо.

Атипизм (от греч. atypiсus ) опухоли – совокупность признаков, отличающих опухоль от нормальной ткани. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: 1) морфологический; 2) биохимический; 3) антигенный; 4) функциональный.

148

Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, а клетки опухоли могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхождения. Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным.

Тканевой атипизм выражается изменением соотношения между паренхимой и стромой опухоли (чаще с преобладанием паренхимы), изменением величины и формы тканевых образований (величина и форма эпителиальных структур, различная толщина и хаотичное расположение (рис. 50 на цв. вкл.) соединительнотканных, гладкомышечных структур в мезенхимальных опухолях).

Клеточныйатипизмзаключаетсявпоявлении полиморфизмаклеток, как по форме, так и по величине, укрупнении ядер, контуры которых становятся изрезанными, возрастает ядерно-цитоплазматическое соотношение в пользу ядра, ядрышки увеличиваются в размерах. Ядра клеток становятся гиперхромными, типичны патологические митозы и гигантские ядра (рис. 51 на цв. вкл.).

На ультраструктурном уровне клеточный атипизм проявляется изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может способствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки.

Злокачественным опухолям присущи как тканевой, так и клеточный атипизм, отмечается положительная корреляция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойственен только тканевой атипизм.

Биохимический атипизм. Он проявляется метаболическими изменениями в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает в условиях быстрого роста опухоли. В опухолевых клетках отмечается усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбриональных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых клеток в факультативные анаэробы, снижение содержания цАМФ.

Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов (иммуногистохимических), поэтому этот вид атипизма еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И. Абелев выделяет в опухолях пять типов антигенов: 1) антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных определенным вирусом; 2) антигены опухолей, вызванных канцерогенами; 3) антигены трансплантационного типа – опухоленеспецифические антигены; 4) онкофетальные антиге-

149

ны – эмбриональные антигены (α-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.); 5) гетерогенные антигены.

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальным, так и клиническим путем. Экспериментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного реципиента инбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказательством является обнаружение среди клеток воспалительного инфильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов.

В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишьвединичныхнеоплазмах– меланоме, нейробластоме, лимфомеБеркитта, остеогенной саркоме, раке предстательной железы, толстой кишки и лейкозах. Идентификация этих антигенов иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике указанных опухолей.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухолевыми клетками специализированных функций, присущих аналогичным зрелым клеткам, или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низкодифференцированного рака желудка (скирр) прекращают вырабатывать секрет и начинают усиленно синтезировать коллаген стромы опухоли.

6.2. Этиология

Все многообразие взглядов на этиологию опухолей может быть сведенокчетыремосновнымтеориям: 1) вирусно-генетической; 2) физикохимической; 3) дизонтогенетической; 4) полиэтиологической.

Вирусно-генетическая теория отводит основную роль онкогенным вирусам. Сущность теории (Л.А. Зильбер, 1968) заключается в представлении об интеграции вируса и нормальной клетки (в объединении нуклеиновой кислоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превратится в опухолевую). Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорнавирусы). ДНК-содержащие вирусы: папилломавирус человека (HPV), вирус Эпстайна – Барр (EBV), вирус гепатита В (HBV); РНК-содержащие вирусы: Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLVI).

Папилломавирус человека тропен к многослойному плоскому эпителию и вызывает доброкачественные опухоли: бородавки на коже, папилломы гортани, кондиломы шейки матки, полового члена и перианальной области. Имеются сообщения о возможности малигнизации этих образований. HPV 16-го и 18-го типов обнаруживается более чем в 90% случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Вирус Эпстайна – Барр относится к герпесвирусам и ассоциирован с развитием у человека лимфомы Беркитта, назофарингеального рака и B-лимфом у лиц с иммунодефи-

150