2 курс / Гистология / Патологическая_анатомия_Недзьведь_М_К_,_Черствый_Е_Д_

Рис. 47. Стадии репаративной регенерации костей

Оно начинается с врастания в область дефекта и образовавшейся между отломками костей гематомы молодых мезенхимальных клеток и сосудов. Так возникает предварительная соединительнотканная мозоль, в которой сразу же начинается образование кости. Оно связано с активацией и пролиферацией остеобластов в зоне повреждения, но прежде всего в периосте и эндосте. В остеогенной фиброретикулярной ткани появляются малообызвествленные костные балочки, число которых неуклонно нарастает, и в результате образуется предварительная костная мозоль. В дальнейшем она созревает и превращается в зрелую пластинчатую кость. Так образуется окончательная костная мозоль, которая по своему строению отличается от нормальной костной ткани лишь беспорядочным расположением костных перекладин. После того как кость начинает выполнять свою функцию и появляется

131

статическая нагрузка, вновь образованная ткань с помощью остеокластов и остеобластов подвергается перестройке, появляется костный мозг, восстанавливаются васкуляризация и иннервация.

При нарушении местных условий регенерации кости (расстройство кровообращения, подвижность отломков кости, обширность диафизарных переломов) может происходить вторичное костное сращение (см. рис. 47). Оно характеризуется образованием между костными отломками сначала хрящевой ткани, на основе которой строится костная ткань. Поэтому при вторичном костном сращении говорят о предварительной костно-хрящевой мозоли, которая со временем превращается в зрелую кость. Вторичное костное сращение встречается чаще, чем первичное, и занимает больше времени.

При неблагоприятных условиях регенерация может быть нарушена. Например, в случаях открытых переломов при инфицировании раны регенерация кости задерживается. Костные осколки, которые при нормальном течении регенераторного процесса выполняют функцию каркаса для новообразованной кости, в условиях нагноения раны поддерживают воспаление, что тормозит регенерацию. В таких случаях кост- но-хрящевая мозоль не дифференцируется в костную и концы сломанной кости остаются подвижными – образуется ложный сустав.

Избыточная продукция костной ткани в ходе регенерации приводит к появлению костных выростов (экзостозов).

Регенерация хрящевой ткани происходит неполно. Лишь небольшие дефекты хряща могут замещаться новообразованной тканью за счет камбиальных элементов надхрящницы – хондробластов. Эти клетки создают основное вещество хряща, а затем превращаются в хрящевые клетки. Крупные дефекты хрящевой ткани замещаются рубцом.

4.5. Организация и заживление ран

Организация является одним из проявлений адаптации. Под этим процессом понимают замещение участка некроза или тромба соединительной тканью, а также инкапсуляцию.

Замещение участка омертвения или тромботических масс соединительной тканью происходит в том случае, когда указанные массы подвергаются рассасыванию и одновременно в них врастает молодая соединительная ткань, которая превращается затем в рубцовую.

Об инкапсуляции говорят в тех случаях, когда омертвевшие массы тканей, животные паразиты, инородные тела не рассасываются, а обрастают соединительной тканью и отграничиваются от остальной части органа капсулой. Нередко во внутренних слоях капсулы путем метаплазии образуется кость.

132

К организации, в частности, относят заживление ран. Заживление ран происходит по «законам» репаративной регенера-

ции. Темпы заживления ран во многом зависят от степени и глубины раневого повреждения, особенно стен органа, общего состояния организма и, конечно, методов лечения.

Различают следующие виды заживления ран: непосредственное закрытие дефекта эпителиального покрова; заживление под струпом; заживление раны первичным натяжением;

заживление раны вторичным натяжением или заживление раны через нагноение.

Непосредственное закрытие дефекта эпителиального покрова –

это простейшее заживление, заключающееся в наползании эпителия на поверхностный дефект и закрытие его эпителиальным слоем. Такой вид заживления наблюдается на роговице глаза, слизистых оболочках.

Заживление под струпом происходит при мелких дефектах, на поверхности которых возникает подсыхающая корочка (струп) из свернувшейся крови и лимфы. Эпидермис восстанавливается под корочкой, которая отпадает в течение 3–5 суток после ранения.

Заживление первичным натяжением наблюдается в ранах с по-

вреждением кожи и подлежащей ткани, причем края раны ровные. Рана заполняется свертками крови, что предохраняет ее края от дегидратации и инфекции. Под влиянием протеолитических ферментов нейтрофилов происходит частичный лизис свертка крови и тканевого детрита. Нейтрофилы погибают, на смену им приходят макрофаги, которые фагоцитируют остатки поврежденной ткани. Содержимое раны удаляется сначала (уже в первый день ранения) с экссудатом самостоятельно или при обработке раны. Эти два процесса составляют первичное очищение раны. На 2–3-и сутки появляются растущие навстречу друг другу фибробласты и новообразованные капилляры – появляется грануляционная ткань, пласт которой невелик. К 10–15-м суткам грануляционная ткань полностью созревает, раневой дефект эпителизируется и рана заживает нежным рубчиком.

В хирургической ране заживление первичным натяжением ускоряется, так как края раны стягиваются шелком или кетгутом. Вокруг нитей хирургического материала скапливаются гигантские клетки инородных тел, поглощающие элементы этого материала.

Заживление вторичным натяжением (заживление через нагноение)

отмечается при обширных ранениях, сопровождающихся образованием значительного количества тканевого детрита, проникновением в рану инородных тел и патогенных микробов. На месте раны возникают кровоизлияния, травматический отек краев раны, быстро развиваются признаки

133

демаркационного гнойного воспаления на границе с мертвыми тканями. Далее (5–6-е сутки) некротические массы отторгаются, этот процесс носит название вторичное очищение раны. В краях раны развивается грануляционная ткань, созревание которой сопровождается регенерацией эпителия. Однако на месте раны практически всегда образуется рубец.

Таким образом, заживление ран является сложным феноменом, включающим острое воспаление, регенерацию паренхиматозных клеток, миграцию и пролиферацию как паренхиматозных, так и соединительнотканных клеток, а также коллагенизацию и натяжение раны. В основе большинства этих процессов лежат уже ранее описанные механизмы: медиаторы острого воспаления, факторы роста, взаимодействие клеток с внеклеточным веществом в процессе миграции клеток, их пролиферации и дифференцировки.

ГЛАВА 5. ИММУНОПАТОЛОГИЯ

5.1.Общие сведения об иммунных

èиммунопатологических реакциях

Иммунитет – биологическое явление, сущность которого состоит в постоянном регулировании взаимоотношений организма со своими и чужими макромолекулами или антигенами.

Иммунные реакции представляют собой защитный механизм, который предохраняет организм от чужеродных микроорганизмов, опухолевых клеток и т.д. Однако иммунные реакции могут приводить к повреждению органов и тканей. Если баланс между защитой и повреждением сдвигается в сторону повреждения, такие иммунные реакции на-

зывают иммунопатологическими.

Иммунопатологические реакции развиваются из-за нарушения или извращения основных физиологических функций иммунной системы. К таким функциям относятся реактивность по отношению к чужеродным антигенам (Аг) и толерантность (терпимость) к своим Аг. Например, исчезновение реактивности к чужим Аг приводит к возникновению иммунодефицитных состояний, а извращение реактивности – к реакциям гиперчувствительности. Исчезновение толерантности к своим Аг лежит в основе развития аутоиммунных процессов.

Различают следующие основные типы патологических состояний иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, которые представляют собой иммунологическое повреждение тканей.

Аутоиммунные болезни, являющиеся иммунными реакциями

против собственного организма.

134

Синдромы иммунного дефицита, которые возникают вследствие врожденногоилиприобретенногодефектанормальногоиммунногоответа.

Взарубежныхучебныхпособияхпопатологическойанатомиикпатологическим состояниям иммунной системы отнесен и амилоидоз, который мы рассматриваем в гл. «Мезенхимальные белковые дистрофии».

5.2. Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность (аллергия) – чрезмерное или неадекват-

ное проявление реакций приобретенного иммунитета. Приобретенный иммунитет является антигенспецифическим, и, со-

ответственно, в основе реакции гиперчувствительности лежит иммунный ответ на Аг, который в данном случае называется аллергеном.

Общепринятой является классификация П. Гелла и Р. Кумбса (1963), в которой выделяют четыре типа гиперчувствительности. В настоящее время добавлен пятый тип гиперчувствительности.

В табл. 7 представлены типы гиперчувствительности (обозначены римскими цифрами I, II, III, IV, V), указаны синонимы для каждого типа, приведены примеры заболеваний, в основе которых лежит тот или иной тип, обозначены иммунологические механизмы, характерные для каждого типа.

Таблица 7. Классификация реакций гиперчувствительности

135

Типы гиперчувствительности I, II, III и V опосредованы гуморальным иммунным ответом, т.е. центральную роль в развитии этих реакций играют антитела; в основе IV типа лежит клеточный иммунный ответ и он, соответственно, опосредован Т-лимфоцитами, NK-клетками и макрофагами.

Вразвитии одного заболевания может участвовать несколько типов гиперчувствительности.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) – синоним ги-

перчувствительности I типа. Проявляется у сенсибилизированного лица через 5–30 мин после контакта с Аг. В основе ее лежит альтеративноэкссудативное воспаление с выраженным отеком ткани. Классические примеры: отек Квинке, анафилактический шок.

Воснове развития ГНТ лежит взаимодействие комплекса IgE + Аг

стучными клетками и базофилами, в результате чего происходит дегрануляция этих клеток и выброс вазоактивных продуктов и медиаторов воспаления. Проявление этого типа гиперчувствительности обычно зависит от места контакта с антигеном. Ингаляционные аллергены (пыльца растений, шерсть животных, пыль) вызывают реакции в дыхательных путях с отеком слизистых оболочек (отек Квинке, сенная лихорадка), гиперсекрецией слизи и бронхоспазмом (бронхиальная астма). Реакция на пищевые аллергены (молоко, рыба, фрукты) проявляется гастроинтестинальными расстройствами (боль в животе, рвота, диарея). Диарея и рвота имеют защитный характер, поскольку они направлены на удаление аллергена из организма.

Патогенез гиперчувствительности I типа выглядит следующим образом: сенсибилизация организма происходит при первичном контакте

саллергеном и приводит к синтезу плазматическими клетками IgЕ, который стимулируется интерлейкином-4 (вырабатывается Т-хелперами 2-го типа). При повторном контакте тучных клеток и базофилов, сенсибилизированных цитофильными IgЕ антителами в комплексе со специфическим антигеном, происходит выброс медиаторов, обусловливающих клинические проявления. Тучные клетки локализуются преимущественно вокруг кровеносных сосудов, нервов, субэпителиальных областей, где чаще всего развивается реакция гиперчувствительности I типа. Сенсибилизированные Fc-фрагментом IgЕ тучные клетки и ба-

зофилы активируют компоненты комплемента С3a и С5а (анафилотоксины). Базофилы похожи на тучные клетки из-за наличия у них рецепторов для Fc-фрагмента IgЕ, а также гранул в цитоплазме. В противоположность тучным клеткам в норме базофилы в тканях не встречаются, а обнаруживаются в небольших количествах лишь в кровотоке.

Гиперчувствительность замедленного, II типа опосредована цито-

токсическими антителами к поверхностным антигенам клеток и анти-

136

генам соединительной ткани (антитела могут быть направлены против внеклеточных структур соединительной ткани – гломерулярная базальная мембрана).

Антитела, лежащие в основе развития этого типа гиперчувствительности, относятся к классам IgG и IgM, которые способны активировать комплемент и вызывать гибель клеток-мишеней.

Различают несколько механизмов антителозависимой цитотоксичности: а) цитотоксичность, опосредованная комплементом; б) антителозависимая цитотоксичность.

Цитотоксичность, опосредованная комплементом. Активация комплемента может приводить к лизису клетки двумя путями:

прямойлизисклетки, когдамолекулыкомплементаформируютком- плексС5–9 (МАК– мембраноатакующийкомплекс), которыйобразуетпоры в цитоплазматической мембране клетки и приводит к ее лизису;

опсонизация – при активации комплемента на поверхности клетки образуется фракция комплемента С3b, к которой есть рецептор у фагоцитов, например, нейтрофилов. С3b формирует мост между клеткоймишенью и фагоцитом и усиливает фагоцитоз клетки, покрытой комплементом, и ее внутриклеточное разрушение.

Этот тип цитотоксичности лежит в основе развития трансфузионных реакций при переливании иногруппной крови, гемолитической болезни плода и новорожденного, иммунных тромбоцитопениях, агранулоцитозе и гемолитической анемии.

Антителозависимое повреждение соединительной ткани. Цирку-

лирующие антитела фиксируются на Аг соединительной ткани и таким образом стимулируют воспаление, например синдром Гудпасчера и буллезный пемфигоид. При синдроме Гудпасчера IgG прикрепляются к антигенам базальной мембраны клубочка почки и альвеол легкого, что приводит к развитию быстро прогрессирующего гломерулонефрита и тяжелых легочных кровотечений, угрожающих жизни больного.

Реакция гиперчувствительности III типа связан с иммунными ком-

плексами, которые инициируют острую воспалительную реакцию в тканях. Скорость развития реакции – часы, дни. Реакция опосредована антителами IgG, IgМ, IgА в составе иммунных комплексов (ИК). Химические медиаторы повреждения – комплемент и его фракции. Механизм повреждения – накопление нейтрофилов, макрофагов, высвобождение лизосомальных ферментов.

Иммунные комплексы образуются при воздействии экзогенных (бактерии, вирусы) или эндогенных антигенов (например, ДНК). Иммунные комплексы формируются в циркулирующей крови с последующей депозицией в тканях, преимущественно субэндотелиально, а также образуются экстраваскулярно с фиксацией Аг на какой-либо ткани или

137

органе. В первом случае развивается системное поражение тканей (системная иммунокомплексная болезнь), во втором – местное повреждение ткани в зоне образования комплемента (феномен Артюса).

Центральное звено в патогенезе повреждения ткани – фиксация комплемента иммунным комплексом, что приводит к его активизации. При этом высвобождаются фракции комплемента С3а и С5а, которые являются анафилатоксинами, способными повышать проницаемость сосудистой стенки. Кроме того, вышеназванные компоненты комплемента являются мощным фактором хемотаксиса для нейтрофилов и стимуляции фагоцитоза. Нейтрофилы в процессе фагоцитоза выделяют лизосомальные ферменты, повреждающие базальные мембраны, коллаген, эластин, хрящи. Из-за лизосомальных ферментов воспалительный процесс приобретает персистирующий характер. Кроме того, ИК вызывают агрегацию тромбоцитов с образованием микротромбов и ишемическим повреждением тканей.

Морфологически повреждение сосудов иммунными комплексами выражается в остром некротическом васкулите (это фибриноидый некроз сосудистой стенки – рис. 48 на цв. вкл.), образовании микротромбов с ишемическими некрозами в тканях.

Втканях и стенке сосудов ИК выявляются с помощью электронной микроскопии и иммунофлюоресценции. Следует отметить, что при ряде заболеваний, которые по морфологическим и клиническим проявлениям можно отнести к иммунокомплексным болезням, не установлена природа антигенов, вызывающих эти болезни. К этой группе заболеваний относятся ревматоидный артрит, узелковый периартериит, мембранозный гломерулонефрит и некоторые васкулиты.

Воснове местной иммунокомплексной болезни (феномен Артюса) лежит локальный некроз тканей, вызванный острым иммунокомплексным васкулитом. Этот феномен можно воспроизвести в эксперименте при подкожном введении Аг предварительно иммунизированному животному, т.е. сенсибилизированному (животное, у которого уже имеются антитела к данному Аг). Повторное введение Аг приводит к образованию большого количества антител, которые быстро образуют ИК

сАг особенно в стенке сосудов (некротический васкулит с некрозом окружающей ткани и воспалительной инфильтрацией нейтрофилами).

Феномен Артюса может развиться не только в коже, но и в других тканях. Имеются предположения, что реакция Артюса лежит в основе некоторых заболеваний легких, связанных, в частности, с гиперчувствительностью человека к плесени, произрастающей на сене (сенная лихорадка).

Гиперчувствительность IV типа в отличие от всех остальных обусловлена проявлением клеточного иммунного ответа, который изна-

138

чально направлен против Аг, связанных с клеткой. Основным звеном патогенеза этого типа гиперчувствительности являются цитотоксические Т-лимфоциты, Т-хелперы 1-го типа и макрофаги.

Выделяют несколько вариантов гиперчувствительности IV типа: туберкулиновую, контактную, гранулематозную, цитотоксичность, опосредованную Т-клетками.

Туберкулиновая гиперчувствительность. Она открыта Р. Кохом у больных туберкулезом, позже была обнаружена у лиц, сенсибилизированных антигенами Mycobact. leprae leishmania, грибов, простейших, а также немикробными агентами. Повторное введение Аг приводит к генерализованной реакции: лихорадке, рвоте; местным изменениям кожи (уплотнение, отек), которые достигают пика через 48 ч. Реакция Манту широко применяется в медицине с диагностической целью. Она выявляется у лиц, сенсибилизированных к туберкулезной бацилле в связи с перенесенной туберкулезной инфекцией (при внутрикожном введении туберкулина).

Контактная гиперчувствительность. Возникает вследствие сен-

сибилизации кожи большими дозами химических веществ и металлов (резина, никель, хром) и проявляется покраснением, появлением пузырей и зуда. Контактная гиперчувствительность может быть причиной возникновения профессиональных заболеваний. Развивается в пределах 72 ч после повторного контакта с Аг.

Гранулематозная гиперчувствительность. Причиной ее развития является внутриклеточная персистенция Аг, обычно микробного происхождения, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к их слиянию и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции составляет несколько недель. Примеры заболеваний: гранулематозные болезни инфекционной и неинфекционной этиологии (туберкулез, сифилис, лепра, саркоидоз, болезни Крона и Хортона, гранулематоз Вегенера, бериллиоз).

Цитотоксичность, опосредованная Т-клетками. В основе разви-

тия этой реакции лежит способность цитотоксических Т-лимфоцитов индуцировать апоптоз в клетках. Именно такой процесс играет основную роль в патогенезе ряда хронических воспалительных, преимущественно аутоиммунных, заболеваний, таких как тиреоидит Хасимото, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз печени, реакция отторжения трансплантата. Гистологически определяется выраженная лимфоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся, как правило, атрофическими изменениями в органе.

Отторжение трансплантата – это комплексный иммунологический феномен, включающий как клеточные, так и гуморальные типы ре-

139

акций гиперчувствительности, представляющий собой ответ организма реципиента на молекулы гистосовместимости тканей донорского органа.

В зависимости от вовлеченных механизмов, морфологических изменений, а также темпов развития отторжения выделяют гиперострое, острое и хроническое отторжение.

Гиперострое отторжение возникает в течение нескольких минут – нескольких часов после трансплантации у сенсибилизированного донора и обычно распознается еще хирургом сразу после наложения последнего сосудистого анастомоза. Трансплантат становится цианотичным, пятнистым и дряблым. Гистологически эта форма отторжения характеризуется распространенным острым артериитом и артериолитом, тромбозом и инфарктами. Практически во всех артериях и артериолах развивается фибриноидный некроз, сопровождающийся сужением просвета вплоть до полной его облитерации. В основе развития этой формы отторжения лежит взаимодействие циркулирующих в организме донора анти-НLА антител с эндотелием трансплантата, последующей активацией комплемента и, как следствие, – развитием вышеописанных изменений. В современных условиях при проведении предварительного скрининга потенциальных реципиентов на наличие анти-НLА антител гиперострое отторжение встречается менее чем в 0,4% трансплантаций.

Острое отторжение обычно наблюдается в течение первых дней или недель после трансплантации у неиммуносупрессированных реципиентов, а также может возникнуть в течение месяцев или лет даже в условиях адекватной иммуносупрессии. Клинически развивается недостаточность трансплантированного органа. В основе развития острого отторжения лежит комбинация клеточных и гуморальных иммунных реакций. Может отмечаться преобладание клеточного или гуморального ответа. В случае преобладания гуморальных механизмов (гиперчувствительность III типа, гуморальное отторжение) в трансплантате определяется выраженный васкулит, при преобладании клеточного компонента (гиперчувствительность IV типа) – выраженная мононуклеарная интерстициальная инфильтрация, ассоциированная с отеком и повреждением паренхимы.

Хроническое отторжение манифестирует в поздний посттрансплантационный период – через 4–6 месяцев. Гистологически эта форма отторжения проявляется преобладанием сосудистых изменений, интерстициальным фиброзом и атрофией паренхимы. Воспалительная инфильтрация паренхимы слабо выражена или вообще отсутствует.

Гиперчувствительность V типа – в некоторых случаях антитела,

направленные против рецепторов на поверхности клеток, нарушают их функционирование, не вызывая повреждения клеток или развития воспаления. Например, при болезни Грейвса антитела против рецепторов

140