АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

В строгом смысле слова к антацидным средствам относятся лекарственные вещества, снижающие концентрацию ионов водорода в желудочном со-

низмы секреции. Однако некоторые авторы дают расширенное толкование определения, относя к антацидным средствам препараты, оказывающие также и антисекреторное действие. Мы считаем, что антисекреторные средства принципиально отличаются

по механизму действия от буферных средств и представляют самостоятельную и к тому же постоянно пополняющуюся новыми препаратами группу соединений.

Снижение кислотности может быть достигнуто двумя путями:

химическим и физико-химическим. В первом случае речь идет о химической нейтрализации кислоты (кислотонейтрализующее действие); во втором — о связывании кислоты путем ее адсорбции (кислотопоглощающее действие).

В число несистемных антацидов входят такие

должительности действия превосходит питьевую соду, но способен вызывать расслабление стула. Недостатком кальция карбоната служит свойство вызывать последовательную активизацию желудочной секреции, а также запоры. Системный антацид — натрия гидрокарбонат — наделен энергичным нейтрализующим соляную кислоту действием и клинически важным свойством быстро устранять изжогу. Его способность возбуждать «кислотный толчок» за счет образования в желудке углекислоты

признается не всеми авторами. Указанные недочеты отдельных кислотонейтрализующих антацидов в значи-

Кислотопоглошаюшее действие оказывают препараты алюминия и магния в виде гидроокисей. Сюда относится широко известный алмагель, который представляет собой гель гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением сорбита. Действие препарата в основном связано с его адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись окачынает также кгс.лстопойтгкьч^чующгс действие(нейтрализация происходит с образованием алюминия хлорида и

желудочного сока. При продолжительном назначении значительных доз с высокой частотой возникают побочные эффекты в виде запоров, нарушения всасывания фосфатов, явления алюминиевой

чнцефалопатии и др. Поэтому в системе современной иротивояз-венной терапии антациды занимают важное, но все же не центральное место.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Их основное клиническое предназначение заключается в подавлении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воздействием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к различным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препара-

ты. Эти препараты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными

представителем рассматриваемых средств остается атропин.

женный спазмолитический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковремен- ностью—около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотделения, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преимущественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристи-

ставило пересмотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация M]- и Махолинорецепторов в пищеварительной системе не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы — пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,— в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти постоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4—/з уровень максимальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на моторную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинктера, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает блокирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сторон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное действие пирензепина в большей сте-

пени обусловлено его антисекреторными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100—150 мг (4—6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутримышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения — 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы•и-к яц"!венных .редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологических свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств [Campoli-Richards D. et al., 1986].

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов— гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада лю-

фекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выде-

ответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63—65%, а соляной кислоты — на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин -на значается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется приме-

действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет

4—8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравнения химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистаминовых рецепторов:

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем создания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Ндгистаминового рецептора группировки(имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть дос-

тигнуто усиление эффекта за счет придания молекуле

конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения се-

рий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 — производное гуанндинтиазола ,

равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина [McCallum R. et al., 1985]. Что касается продолжительности дей-

гие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эффективностью и продолжительностью действия

— не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фармакологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, значение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их длительном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение активности трансаминаз. Эти не-

почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекарственных веществ, окисление которых микросомальными ферментами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз- гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие — отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может предотвращать образование шоковых язв.

активным и менее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздействует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент ^,Н К^—АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

— замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

СТИМУЛЯЦИИ (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, \оли-нергические средства):

—в опытах in vitro на изолированных железах и париетальных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол угнетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию [Wallmark В. et al., 1985],

—авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"1". К^ — АТФазой;

—имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^—АТФазы в изолированных мембранных везикулах;

—в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял активность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:

—омеиразол ингибировал очищенную ^,Н К^ — АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:

— меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зависимости от времени и рН с уровнем включения 4—5

нмоль/мг белка [Keeling D. et al., 1985] :

— омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее действие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка [Zdon М. et al., 1986].

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонного насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекуляр-

зой [Lind-berg P. et al., 1986]. К настоящему времени получено достаточное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться100% по-