6 курс / Гастроэнтерология / Острый_панкреатит_Савельев_В_С_,_Буянов_В_М_,_Огнев_Ю_В_

В выпоте больных II группы активность всех ферментов поджелудочной железы во много раз превышает нормальные для сыворотки крови величины. Активность Л подвержена значительным индивидуально варьирующим колебаниям, поэтому границы доверительного интервала при Р=0,95 довольно широки и заключены между 5,5 и 144,5 мкмоль/мин-л, а максимальная активность достигает 150 мкмоль/мин-л. Вероятно, поэтому статистически достоверной разницы между активностью Л выпота II группы и сыворотки крови здоровых не выявлено (Р>0,05). Активность Т в выпоте у этой группы больных в 4 раза выше, активность ИТ в 3 раза ниже сывороточного уровня. КИТ в 17 раз выше сывороточного, что свидетельствует об очень низких ингибирующих свойствах перитонеального выпота у больных жировым панкреонекрозом. Активность А выпота в 8 раз превышает сывороточный уровень. В перитонеальном выпоте больных II группы нами были обнаружены и компоненты калликреин-кининовой системы: ОЭА, которая была в 2,5 раза ниже сывороточного уровня, и активность КОП, которая была несколько выше, чем в сыворотке здоровых. КГ в выпоте у этой группы больных не был обнаружен.

В выпоте у больных III группы активность Л имеет максимум в 130 мкмоль/мин-л, а средние данные статистически достоверно отличаются от сывороточного уровня. Активность Т в 25 раз превышает нормальный сывороточный уровень. Причем, максимум этой активности достигает 56 мкмоль/мин-• мл. Активность ИТ, напротив, в 2,5 раза ниже нормального уровня. При этом среднее значение КИТ в 30 раз выше сывороточного, что указывает на практическое отсутствие ингибирующей активности перитонеального выпота. Здесь важно отметить, что только у 21% больных III группы амплитуда колебаний активности ИТ в выпоте соответствовала нормальным границам доверительного интервала сыворотки крови здоровых. В 54% случаев эта активность не достигала нижней границы доверительного интервала, а в 25% вообще не была обнаружена и, следовательно величина КИТ возрастала до бесконечно большой. Активность А в выпоте при геморрагическом панкреонекрозе, так же, как и при жировом, в 8 раз выше сывороточного уровня. При исследовании ККС в выпоте у больных с геморрагическим панкреонекрозом были обнаружены ее компоненты: ОЭА, которая практически не отличалась от уровня сыворотки крови здоровых, активность КОП, которая была несколько выше сывороточного уровня и КГ.

При сопоставлении показателей активности ферментов поджелудочной железы и ККС, определяемых в перитонеальном выпоте больных жировым и геморрагическим панкреонекрозом, оказалось, что исследуемые параметры при этих формах панкреатита достоверно различаются. Представляет интерес, что активность липазы при геморрагическом панкреонекрозе ниже, чем при жировом. Однако основные и значительные различия заключаются в степени активирования протеолитических система Т/ИТ и ККС.

Так, активность Т в выпоте у больных III группы в 2,4 раза выше, чем у II. В то же время активность ИТ у больных III группы, хотя и несколько выше, чем у II, однако это превышение не достигает статистически достоверной значимости. При сравнении же КИТ были выявлены разительные отличия: у больных III группы в выпоте КИТ не только в 5 раз больше, чем у II, но и почти в 100 раз выше нормы, принятой для сыворотки. В результате обратной зависимости у больных III группы ингибирующие свойства перитонеального выпота практически отсутствуют, тогда как у больных II группы только значительно уменьшены.

Активность ККС в перитонеальном выпоте отличается прежде всего наличием КГ у больных III группы и отсутствием у II. Уровень ОЭА в

выпоте больных III группы в 3 раза превышает таковой у II группы. Активность КОП в обеих группах обследованных практически одинакова и несколько превышает норму, принятую для сыворотки. Таким образом, жировой панкреонекроз отличают: высокая активность липазы и трипсина, значительная ингибирующая активность, отсутствие кининогена, низкая кининообразующая и сравнительно высокая кининоразрушающая активность в перитонеальном выпоте. При геморрагическом панкреонекрозе в выпоте активность трипсина более высокая, активность липазы повышена, трипсинингибирующая активность резко снижена; содержится кининоген и сравнительно с жировым панкреонекрозом повышена кининообразующая и понижена кининоразрушающая активность. Интимные механизмы участия отдельных ферментов поджелудочной железы в местных патобиохимических процессах из-за методологических трудностей их изучения полностью не раскрыты. Тем не менее создается убеждение, что о степени участия того или иного фермента поджелудочной железы в развитии отдельных форм острого панкреатита можно судить по величине и соотносительным закономерностям динамики активности этого фермента в крови, лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте. Эти изменения в известной мере являются отражением патобиохимических процессов, происходящих при остром панкреатите в периацинарном и перипанкреатическом интерстициальных пространствах. Следовательно, с большей или меньшей степенью достоверности можно составить представление о патобиохимических механизмах локального воздействия ферментов поджелудочной железы и ККС при остром панкреатите.

Анализ результатов проведенных исследований показал, что основную роль в патогенезе острого панкреатита играют липолитическая и протеолитическая группы ферментов поджелудочной железы и калликреин-кининовая система.

При сравнении соотношения величин активности Л в лимфе грудного протока и в перитонеальном выпоте у больных с жировым и геморрагическим панкреонекрозом был обнаружен первый патобиохимический феномен: при жировом панкреонекрозе высокая активность Л в лимфе грудного протока сочетается с относительно низкими значениями этой активности в перитонеальном выпоте (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 2,6); у больных с геморрагическим панкреонекрозом это соотношение примерно одинаково (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 1,6).

При сравнении соотношений величин активности Т, ИТ и КИТ в

лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте обнаружен второй патобиохимический феномен: у больных жировым панкреонекрозом наблюдается высокая активность Т в лимфе грудного протока и относительно низкая его активность в перитонеальном выпоте (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 3,0); у больных геморрагическим панкреонекрозом активность Т в лимфе грудного протока относительно низка, а в перитонеальном выпоте в 3,5 раза выше, чем в лимфе (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 0,29). При сопоставлении активности А в лимфе и перитонеальном выпоте выявлен еще и третий патобиохимический феномен: преимущественного увеличения уровня и уклонения А в ту или другую жидкость как при жировом, так и при геморрагическом панкреонекрозе не обнаружено (коэффициент соотношения лимфа/выпот равен 1,0).

Изучение патобиохимических феноменов преимущественного уклонения экскреционных ферментов поджелудочной железы в лимфу или перитонеальный выпот позволяет сделать вывод о том, что при абортивном панкреонекрозе происходит патологическая активация одного фермента — липазы преимущественно в органном лимфатическом русле поджелудочной железы. При жировом панкреонекрозе — так же преимущественно в органном лимфатическом русле патологически активируются два фермента: липаза и трипсин. При геморрагическом панкреонекрозе наблюдается патологическая активация трипсина и липазы, но преимущественно в перитонеальном выпоте. Альфа-амилаза активируется при всех формах в равной мере, как в лимфе, так и в перитонеальном выпоте. Принципиально важным является обнаружение у больных панкреонекрозом активности калликреин-кининовой системы в лимфе

иперитонеальном выпоте. При сопоставительном статистическом анализе показателей активности калликреин-кининовой системы и системы трипсин — ингибитор нами выявлены закономерности соотношений активности этих систем в периферической крови, лимфе

иперитонеальном выпоте, зависящие от

клинико-анатомической формы панкреонекроза и длительности заболевания. При этом у больных геморрагическим панкреонекрозом наблюдается прямая корреляция интенсивности кининообразования с нарастанием активности трипсина, а при абортивном и жировом панкреонекрозе, напротив, обратная корреляция.

В период 24—72 часа от начала заболевания интенсивность кининообразо-вания в лимфе у больных I группы низкая (ККО не превышает предел нормы; ККИ умеренно увеличен). Низкий уровень

этом характерная прямая корреляция между активностью Т и интенсивностью кининообразования в лимфе у больных III группы и обратная у больных I и II групп не только сохраняется, но и усиливается. В течение второй недели заболевания лишь у больных III группы кининообразование постоянно усилено и прямо коррелирует с возрастанием активности Т. Во II группе на 9-е сутки отмечается кратковременное усиление интенсивности кининообразования, которое теперь прямо коррелирует с возрастанием активности Т. В I группе аналогичная прямая корреляция появляется в конце второй недели болезни (14-е сутки), когда кратковременно и значительно увеличиваются интенсивность кининообразования и активность Т. Полученные нами данные показывают, что как уровни активности отдельных ферментов поджелудочной железы и калликреинкининовой системы, так и динамика изменений этой активности в лимфе грудного протока и перитонеальном выпоте в сравнении с таковой в периферической крови составляют специфические биохимические отличительные особенности клинико-анатомических форм острого панкреатита.

Отечная форма острого панкреатита патобиохимически характеризуется постепенным возрастанием активности ферментов поджелудочной железы и ККС в лимфе грудного протока с максимумом значений активности отдельных ферментов на 3-й (ОЭА)

— 5-е (А, Т) и 7-е (Л) сутки заболевания и последующим быстрым дискоррелятивньш снижением этой активности. Заслуживает интерес повторное усиление активности ферментов и кининовой системы к концу второй недели болезни (14-й день) и преимущественная активация ККС в крови. У этих больных особенно выражена тенденция к статистически достоверному снижению в лимфе и крови активности ИТ и ИК. Отечный панкреатит, несмотря на ряд существенных патобиохимических особенностей, близок к жировому панкреонекрозу: стабильно высокая активность Л в лимфе, параллелизм в динамике активности А и Т, статистически неразличимое усиление активности ККС.

Патобиохимической особенностью жирового панкреонекроза в сравнении с другими формами острого панкреатита является наиболее высокая активность всех ферментов в лимфе с 1-х суток заболевания и волнообразная динамика умеренного параллельного снижения этой активности на протяжении двух недель. Другая отличительная особенность — высокая активность Л в перитонеальном выпоте, хотя в лимфе активность Л и Т значительно выше. Наиболее высокая степень интенсивности образования кининов наблюдается в лимфе,

более низкая — в крови, в то время как в перитонеальном выпоте активность ККС не обнаружена. У больных жировым панкреонекрозом наиболее высокие величины активности ИТ и ИК в лимфе в перитонеальном выпоте в сравнении с другими формами панкреатита. Дефицит ингибиторов наблюдается только в выпоте и лишь первоначально в лимфе.

Патобиохимической особенностью геморрагического панкреонекроза в сравнении с другими формами острого панкреатита является прежде всего относительно низкая активность в лимфе ферментов поджелудочной железы и ККС, для которых характерна динамика дискоррелятивного и как бы каскадного снижения первой и монотонного — второй. Одновременно в перитонеальном выпоте определяется во много раз более высокая, чем в лимфе и периферической крови, активность ферментов и ККС. Существенно, что у этих больных самая низкая активность Л в лимфе и выпоте. Главная отличительная патобиохимическая особенность геморрагического панкреонекроза заключается в повышенной активности системы Т/ИТ и ККС преимущественно в перитонеальном выпоте и в меньшей степени в лимфе и крови. У больных геморрагическим панкреонекрозом в перитонеальном выпоте уровень Т в 2,4 раза выше, по сравнению с жировым, а по сравнению с абортивным и жировым панкреонекрозом активность Т в лимфе существенно ниже. Другой отличительной особенностью геморрагического панкреонекроза является попеременно стабильное снижение активности ИТ и ИК в лимфе и предельно большой дефицит ингибиторов в перитонеальном выпоте (КИТ превышает норму в 90 раз), что усиливает и поддерживает интенсивность протеолиза и кининогенеза.

Полученные данные позволяют сделать ряд предположений и выводов. Так, с большой долей вероятности можно полагать, что отечный панкреатит по своей морфофункциональной сущности представляет собой абортивно протекающий мелкоочаговый жировой панкреонекроз. Абортивный характер течения патологического процесса обусловлен быстрым связыванием освобождающегося активного Т и кининов их ингибиторами (ИТ, ИК, КОП) в интерстициальной жидкости.

Основные патобиохимические процессы при жировом панкреонекрозе происходят в органной лимфатической системе и в меньшей степени затрагивают межуточную (интерстициальную) ткань. Одним из механизмов, препятствующих проникновению липазы в перитонеальный выпот при жировом панкреонекрозе, может быть

сохранение целости лимфовенозного русла. Предельно высокие уровни активности Л в сопоставлении со специфическими морфофункциональными особенностями жирового панкреонекроза позволяют утверждать, что жировой панкреонекроз формируется под воздействием липоли-тической группы ферментов. Вовлечение в патологический процесс системы Т/ИТ и ККС, активность которых наиболее высока в органной лимфе, по-видимому, подтверждает высказанное ранее положение о трипсинактивирующей роли Л, объясняет причину образования очаговых кровоизлияний в поджелудочную железу и, кроме того, может привести к трансформации жирового панкреонекроза в смешанную форму, протекающую как геморрагический панкреонекроз.

При геморрагическом панкреонекрозе основные патобиохимические процессы происходят в интерстициалыюм пространстве поджелудочной железы. Вследствие этого снижается активность протеаз и кининов в лимфе и повышается в перитонеальном выпоте. По нашему мнению, преимущественное проникновение Т в перитонеальный выпот при геморрагическом панкреонекрозе связано не только с лимфо- и плазморрагией вследствие быстрой деструкции лимфовенозной стенки, но и вследствие повышенного выброса этого фермента из панкреоцитов. Предельно высокая активность Т и ККС в перитонеальном выпоте в сопоставлении с морфофункциональными особенностями геморрагического панкреонекроза позволяет утверждать, что этот вид панкреонекроза формируется под воздействием протеолитической группы ферментов поджелудочной железы на фоне глубоких нарушений микроциркуляции, вызванных высокоактивированной ККС крови и органной лимфы. Сопоставление приведенных выше фактов позволяет сделать вывод о том, что при геморрагическом панкреонекрозе происходят глубокие морфологические и функциональные изменения железистого аппарата поджелудочной железы. Этим, по-видимому, и обусловлена более низкая активность системы Т/ИТ и ККС в лимфе, несмотря на их доказательно ведущее патогенетическое значение, в формировании геморрагического панкреонекроза. При этом виде панкреонекроза значительно снижены ингибирующие свойства как лимфы, так и перитонеального выпота, что способствует усилению процессов протеолиза и кининогенеза. При геморрагическом панкреонекрозе патогенетическое значение имеет и Л, активность которой у этих больных высока в равной мере как в лимфе, так и в перитонеальном выпоте. Активированная Л вызывает образование очагов жировых некрозов в поджелудочной железе и в парапанкреатическои клетчатке,

которые клинически выявляются практически у всех больных с геморрагическим панкреонекрозом. Наконец, следует отметить, что только воздействием Т и влиянием ККС невозможно объяснить все морфофункциональные и клинические проявления геморрагического панкреонекроза. Этот вопрос требует дальнейшего углубленного изучения. Предположительно ведущее значение в патогенезе геморрагического панкреонекроза, помимо Т, имеют Э, лизосомальные гидролазы и ряд других ферментных и токсических факторов.

Результаты анализа и обсуждения представленных в настоящем фрагменте материалов показывают, что в той или иной степени заметное участие липазы в патобиохимических процессах прослеживается при всех формах острого панкреатита, но преимущественно при жировом панкреонекрозе. Система трипсин/ингибитор трипсина и зависимо коррелирующая с ней калликреи н-к ининовая система также активированы при всех формах болезни. Однако место их активации и степень участия в патобиохимических механизмах различны. При геморрагическом панкреонекрозе эти системы вовлекаются в наибольшей степени, так как их активирование наблюдается одновременно и в лимфе, и в периферической крови, но преимущественно в перитонеальном выпоте. Таким образом, наши данные подтверждают положение о том, что основную роль в патогенезе острого панкреатита играют липолитическая и про-теолитическая группы ферментов поджелудочной железы и калликреин-кининовая система.

Патобиохимические механизмы панкреатогенной токсемии

Патобиохимические механизмы панкреатогенной токсемии изучены на основании определения токсических свойств крови и лимфы в сопоставлении с активностью шести ферментов поджелудочной железы и шести компонентов калликреин-кининовой системы, а также с уровнями адреналина, норадреналина, серотонина и гистамина в крови, интенсивностью хемилюминесценции плазмы соответствено у выделенных нами трех групп больных острым панкреатитом. Токсичность крови и лимфы. Использованный нами метод определения токсичности на мышах с блокированной РЭС дает как бы интегральное представление о глубине токсемии, так как учитывает суммарный биологический эффект аутотоксинов. Результаты сравнительного исследования токсичности крови и лимфы больных панкреонекрозом, которым проводилось лечебное дренирование

грудного протока, представлены на рис. 13.

Убольных I группы токсичность крови, составляющая не менее 50%, а лимфы — не менее 14%, сохраняется на протяжении 2 нед, причем характерно значительное, более чем в 2 раза, превышение уровня токсичности крови по сравнению с лимфой. Так, в 1-е сутки заболевания токсичность крови в 4 раза больше (Р<0,05), а на 5-е и 7-е сутки соответственно в 3 и 3,5 раза больше (Р<0,01), чем лимфы.

Втечение 2 нед болезни отчетливо прослеживается параллелизм изменений токсичности крови и лимфы, волнообразный характер ее динамики. Наивысший уровень токсичности наблюдается на 3-й и 9-е сутки.При этом токсичность крови повышается соответственно до

79,8±6,1 и 70,4±13,1%, а лимфы — до 30,9±8,7 и 28,9±14,5%.

Убольных II группы в течение 2 нед токсичность крови превышает 50%, а токсичность лимфы — 20%. Таким образом, степень токсичности лимфы увеличивается значительно, а токсичность крови лишь умеренно. Так, только на 3-й, 5-е и 14-е сутки токсичность крови

в2,5—3 раза выше токсичности лимфы (Р<0,001). Параллелизм в