4 курс / Акушерство и гинекология / Кузнецов_В_П_Тактика_ведения_беременных_с_преэклампсией,_осложненной

41

Синдром эндогенной интоксикации является следствием нарушения макроциркуляции и микроциркуляции, газообмена, противоинфекционой защиты, а также управления интеграцией этих процессов. Эндогенная интоксиксикация является неотъемлемой частью в формировании полиорганных нарушений. Увеличение содержания мочевины, креатинина,

мочевой кислоты, билирубина, активация процессов перекисного окисления липидов, выраженные нарушения реологических свойств крови в микроциркуляторном русле блокируют естественные системы детоксикации.

Исследования последних лет показывают, что в патогенезе СЭИ имеет значение три фактора: 1) образование токсинов, как повреждающих агентов клеточных мембран; 2) активация системы естественной детоксикации

(системы мононуклеарных фагоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов,

системы комплемента, калликреин – кининовой системы и др.); 3) развитие клинических проявлений преэклампсии с прогрессированием полиорганной недостаточности (сердечно-сосудистой системы, ЦНС, печени, легких, почек,

системы гемостаза). При этом происходит выработка эндогенных токсинов в органах – мишенях, которые усугубляют патологический процесс [24, 26].

Эндогенная интоксикация является составляющим одним из составляющих процессов в формировании критического состояния любой этиологии [4, 23, 58]. В настоящее время изучены различные классы эндотоксинов и характер их повреждающего действия, все же клинические проявления эндотоксикоза неспецифичны и универсальны [78, 165]. Развитие ЭИ выражено при шоке различного генеза [210], септических состояниях

[211], ожоговой болезни, черепно-мозговой травме [45], онкологическом процессе, при ряде хирургической патологии – остром панкреатите,

перитоните и др., а также при развитии уремических состояний.

В.Н. Серовым (1997) был обнаружен эндотоксин грамотрицательных бактерий у беременных с гестозом, связанный с полиморфноядерными

42

лейкоцитами, являющийся компонентом их клеточной стенки и участвующий в патогенезе гестоза [145].

Эндотоксин – это липополисахарид (ЛПС), являющийся компонентом наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий [1, 145]. В

физиологических условиях липополисахарид поступает из кишечника дробно,

обнаруживается в плазме периферической крови. Большая часть кишечного липолисахарида элиминируется системой фиксированных макрофагов печени.

Неиспользованный печеночный липополисахарид выводится желчью.

Механизмы выведения эндотоксинов из кровотока являются очень важными для обеспечения процессов гомеостаза, поскольку их недостаточность может быть причиной развития эндотоксиновой агрессией.

Отечественными и зарубежными исследователями доказано, что в качестве токсических веществ могут выступать активированные ферменты,

продукты обмена веществ в высоких концентрациях, продукты перекисного окисления липидов, медиаторы воспаления, компоненты комплемента,

бактериальные токсины. В мировой литературе последних десятилетий [22]

имеются сообщения о ведущих маркерах эндогенной интоксикации, которые называются молекулами средней массы (МСМ), впервые обнаруженные в крови пациентки с хронической почечной недостаточностью L.Babb et al. в 1971г. Первые упоминания в России о молекулах средней массы, являющихся маркерами эндотоксикоза в развитии преэклампсии, принадлежат В.В.

Ветрову и соавторам [22]. МСМ – это промежуточные продукты протеолиза,

накапливаемые в организме при нарушении обмена веществ, угнетении естественных механизмов детоксикации во время развития различных патологических процессов.

Учеными подтверждено токсическое влияние отдельных компонентов молекул средней массы на синтез гемоглобина, эритропоэз, его участие в патогенезе иммунотоксикологических реакций, развитии уремических состояний. Данные вещества нарушают функцию тканевого дыхания

43

изменяют проницаемость мембран, подавляют активность ряда ферментов,

способствуют угнетению процессов биосинтеза белка, глюконеогенеза.

В конце ХIХ века R.Pfeiffer и E.Centanni обнаружили, что во время разрушения грамотрицательных бактерий происходит выделение термостабильного токсина. Ученый W.B.Coley, в своих исследованиях выявил такое важное свойство эндотоксина, как противоопухолевое, что в последующем стало изучаться более глубже.

При исследовании ЭТ обнаружены следующие эффекты: активация макрофагов и лейкоцитов, стимуляция продукции эндогенного пирогена,

интерферона, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и других медиаторов.

Активирует белков острой фазы, в том числе амилоидного белка, вызывает активацию В-клеток и системы комплемента, тромбоцитов и факторов свертывания крови, развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, эндотоксинового шока и полиорганной недостаточности.

Научные труды доказали, что эндотоксиновая агрессия развивается в результате стресса; недостаточности барьерной функции печени, которая может быть прямым следствием нарушения ее метаболической,

выделительной и фагоцитарной функции; нарушения кишечного кишечного барьера; иммунодефицитных состояний; недостаточности эндотоксин -

выделяющих органов и систем (в первую очередь, печени и почек).

Молекула ЛПС стенки граммотрицательных бактерий состоит из трех частей: О-цепь, R-cor и липид-А. Эндотоксин – молекула, состоящая из олигосахаридных звеньев, в состав которых вошли цепочки моносахаров. О-

антигены бактерий обладают типоспецифичностью и значительно отличаются по полисахаридному составу у различных типов бактерий. Олигосахарид, R- cor, по сравнению со структурой О-цепей, более стабильна у разных видов бактерий. Кетодезоксиоктонат (КДО) является компонентом R-cor,

соединенный с липидной частью ЛПС - липид А, и встречается у энтеробактерий. Липид А состоит из жирных кислот, глюкозамина и остатков

44

фосфорной кислоты. Уникальное свойство липида А в том, что он одинаков у всех грамотрицательных бактерий и тем самым проявил интерес исследователей самых разных специальностей.

Известно, что кишечник выполняет иммунологическую и барьерную функцию, при этом эндотоксины попадая в кровоток в воротной вене обезвреживаются макрофагами, эритроцитами, липопротеидами, другими белками плазмы крови и в последующем инактивируются гепатоцитами.

При осложненном течении гестационного периода развивается системная эндотоксемия с прогрессированием метаболических изменений,

генерализованного спазма, изменения онкотического давления, повышения сосудистой проницаемости. Метаболические и гипоксические нарушения снижают белковообразующую функцию печени с развитием диспротеинемии

идетоксикационную активность, приводящую к гиповолемии,

гемоконцентрации и изменению водных секторов [78]. В основе артериальной гипертензии при гестозе лежит активация ренин-ангиотензин-

альдостероновой системы, при патологии сосудов почек.

На фоне генерализованного спазма сосудов формируется плацентарная недостаточность с задержкой развития плода и гипоксией.

1.3. Основные особенности гепатобилиарной системы у беременных

Печень является центральным органом гомеостаза организма,

представляя единый центр метаболизма белков, жиров и углеводов. Она служит местом образования желчи, в ней происходит синтез веществ,

использующихся в качестве субстратов для других органов и тканей. Печень

– участвует во всех видах обмена веществ, является местом инактивации гормонов, вырабатывает белок, транспортирует железо к местам синтеза гемоглобина, синтезирует трансферрин, эритропоэтин, а также ферритин,

являющийся важным компонентом в формировании молекулы гемоглобина.

При физиологическом течении беременности, по мере роста плода

45

увеличивается концентрация глобулина и уменьшается содержание альбумина

[166, 199]. Сразу же после родов, по прекращении потребления плодом белка,

концентрация альбумина возрастает на 11,1 %, а глобулина – на 6 %.

Реализация организмом иммунного ответа происходит при взаимодействии лимфатической системы [59]. Необходимо добавить, что печеночная ткань вырабатывает лимфу почти на 60 – 70% [33, 59].

Иммунологическая реакция лимфатической системы связана с Т- и В-

лимфоцитами, которые обладают различными антигенными свойствами,

определенным набором рецепторов мембран. Считается, что в реакциях клеточного иммунитета принимают участие Т- клетки, а В-клетки преимущественно в антителообразовании. Установлена взаимосвязь функций Т- и В-лимфоцитов. При формировании гуморального иммунитета происходит кооперация Т- и В-лимфоцитов [33, 59, 152]. При исследовании глазного дна отмечается ангиопатия сетчатки, за счет склероза стенки артериол утолщаются, просвет их суживается, ток крови замедляется и по ходу сосудов образуется полоска желтого цвета – симптом «Медной проволоки», -

появляется симптом Гука-Салюса (появление артерио-венозных анастомозов).

На сетчатке появляются различной формы и величины геморрагические очажки. В зависимости от локализации очажков зрение снижается.

При физиологической беременности состояние печеночной ткани, ее структура, размер, границы и уровень кровоснабжения не меняются, что доказывается многочисленными исследованиями. Печеночный кровоток оценивается в пределах нормативных показателей, несмотря на увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса, что достигается за счет уменьшения печеночной фракции сердечного выброса с 35% у женщин вне беременности и до 28% у беременных путем «сброса» части крови трансплацентарно [14, 144].

При нормальном течении беременности по мере увеличения гестационного срока, нагрузка на печень увеличивается, в результате чего она

46

подвергается функциональному стрессу, не меняя своих структурно-

функциональных особенностей. При отсутствии патологических нарушений гепатобилиарной системы ее деятельность полностью покрывает энергетические затраты и обеспечивает процессы обмена веществ. Однако,

несмотря на то, что физиологически протекающая беременность не сопровождается нарушениями функционального состояния печеночной ткани,

уровень печеночных ферментов может отличаться от показателей у небеременных женщин [14, 126]. Данный факт обусловлен необходимостью детоксикации продуктов метаболизма плода, увеличением синтеза белков,

идущего на постройку тканей растущего организма, повышенной продукцией гормонов, в частности, прогестерона и эстрогенов, метаболиз которых связан с печенью.

Метаболическая активность клеток и систем органов резко повышается,

процессы анаболизма веществ преобладают над процессами катаболизма,

доказательством чего является уменьшение альбумина на 50-55%, при увеличении синтеза альбумина при стабильном ОЦК и гемодилюции [144].

Становятся повышенными основные липидные компоненты плазмы крови.

Цитолитические ферменты печени и уровень билирубина обычно находятся в передлах нормативных значений [90]. Подобные изменения в функции печени не сопровождаются морфологическими изменениями [14, 126, 144].

По данными отечественной и мировой литературы, под контролем ультразвукового исследования при биопсии печени не выявляют какие –либо морфологические изменения, характеризующие поражение печеночной ткани у здоровых беременных [51]. При электронной микроскопии печени выявляют некоторое разрастание эндоплазматического ретикулума, увеличение митохондрий и количество пероксисом [106, 144].

При динамическом наблюдении в послеродовом периоде не выявляются структурные изменения печеночной ткани [14, 55].

47

У некоторых женщин при физиологически протекающей беременности возникают изменения кожи в виде ладонной эритемы и петехиальных кровоизлияний. Это нельзя считать показателем нарушений функций печени,

а является лишь проявлением повышения концентрации эстрогенов, которые полностью исчезают к 5 – 6-й неделе послеродового периода [14, 55]. Однако надо помнить, что во время беременности усиленный синтез прогестерона снижает тонус и моторику желчевыводящих путей, следствием чего является наличиие холестаза даже у здоровых женщин.

Выявляемая дилатация желчных канальцев, как отмечается в ряде работ,

встречается и у небеременных, так как причиной может быть использование гормональных препаратов, влияющих на печеночные рецепторы и формирующих внутрипеченочный холестаз [142]. При беременности, во второй половине растущей маткой происходит сдавление печени и желчевыводящих путей, что приводит к холестазу. К внутрипеченочному холестазу приводит дополнительно воздействие женских половых гормонов на рецепторы печени.

При тяжелых формах гестоза происходят изменения в гепатобилиарной системе при истощении резервных возможностей печени. Метаболические изменения отмечаются еще на доклиническом этапе, прогнозируя печеночно-

клеточную недостаточность [119, 116].

1.4. Особенности функций печени при гестозе

Течение беременности обусловлено физиологическими изменениями органов и систем, которые при ранних признаках гестоза носят невыраженный характер, но по мере нарастания интоксикации недоокисленных продуктов,

приводят к дистрофическим процессам в жизненно важных органах [51, 144].

Барьером на пути развития системной эндотоксинемии служит печень.

Основными клетками, осуществяющими клиренс эндотоксина, являются звездчатые клетки Купфера. Эндотоксин прямо и опосредованно способен

48

приводить к нарушениям структуры и функций печени. При этом большинство токсических эффктов липополисахарида связано с деструкцией мембранных структур клеток из-за активации реакций свободно-радикального окисления липидов. Повреждение Купферовских клеток сочетается с некрозом гепатоцитов. В связи с этим, печень с поврежденной структурой и нарушенной функцией сама, в свою очередь, становится мощным источником аутоинтоксикации.

Соответственно патогенезу развития гестоза с генерализованным сосудистым спазмом, печень испытывает хронической гипоксию тканей, а

клинико-биохимические показатели функции печени свидетельствуют о развитии синдрома печеночно-клеточной недостаточности, вплоть до образования некрозов печеночной ткани [14, 166]. Вышеуказанные изменения гепатобилиарной системы характерны для тяжелых форм преэклампсии, во время которых печень подтвергается аутопсии [51].

Печень является важным органом – мишенью для тяжелых форм гестоза.

По данным некоторых авторов при гестозе легкой степени зачастую обнаруживаются признаки жирового перерождения [51, 144].

«Экламптическая печень» - патологоанатомический термин, под которым понимают увеличенную в размерах дряблую печень, желтого цвета,

с множественными кровоизлияними и некрозами [51], перерождение эндотелия сосудов, скопление лимфоцитов на стенках сосудов [144].

В настоящее время такие изменения в печени, а также массивные кровоизлияния встречаются достаточно редко (в 3 раза реже по сравнению с с

данными 70-х годов). Подобное, по-видимому, связано, с эффективностью терапии гестоза [51].

При повреждении гепатоцитов и развитии системной воспалительной реакции происходит большой выброс цитокинов, на что в ответ возникает спазм сосудов печени и нарушение печеночного кровотока, приводя к агрегации тромбоцитов, очагового заклинивания сосудов печени с

49

формированием микротромбов, некрозом гепатоцитов, гибелью клеток эндотелия [9, 67, 144, 157].

Эклампсия – осложнение беременности, имеющее полиорганный характер, при котором поражении мозга встречается в 49%, почек - в 75%,

печени – в 79,5% случаях [51, 64]. Научными исследованиями доказана существенная роль изменений в печени при развитии столь грозного осложнения течения гестационного периода [1, 55, 144].

Поражение печени считается характерным для преэклампсии, чаще всего в виде субкапсулярных кровоизлияний, перипортального некроза и депонирования фибрина в синусридных капиллярах. Данные изменения связаны с ДВС-синдромом [143, 142].

Возможно развитие жирового гепатоза, или острого стеатоза, желтухи смешанного генеза, некрозов печени, может произойти спонтанный разрыв печени.

Соответственно морфологическим изменениям возникают и ее функциональные нарушения. Отмечается снижение синтеза альбумина,

прокоагулянтов, антитромбина III, плазминогена. Происходит нарушение процессов детоксикации. Могут наблюдаться повышение уровня трансаминаз,

гемолиза, активация протеолиза. Концентрация печеночных ферментов при исследовании биохимического статуса при гестозе является отражением тяжести процесса и имеет прогностическое и диагностическое значение [14,

144]. При метаболических нарушениях функций печени выявляется снижение протеинов в сыворотке крови, наблюдается диспротеинемия – увеличивается содержания глобулиновых фракций, влекущие за собой уменьшение осмотического и онкотического давления, что в свою очередь способствует развитию гиповолемии, гемоконцентрации, а также нарушению состояния водных секторов. Альбумино-глобулиновый коэффициент снижается до 0,84.

Заметно падает показатель гликемии, снижается толерантность к глюкозе,

уменьшается чувствительность к инсулину [162, 207]. Беременность сама по

50

себе является диабетогенным фактором. По мере роста тяжести гестоза происходит изменение ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов в сторону повышения. Рост липопротеидов, возможно, связан с повышенной инсулинорезистентностью, снижением β-окисления в печени или ингибированием липопротеинлипазы цитокинами, с нарастанием степени тяжести концентрация которых повышена. Хотя данное увеличение может направлено плоду для энергетических затрат при нарушениях функции ФПК.

Такую ситуацию с повышением липопротеидов наблюдают до 20 недели беременности при ранних доклинических признаках гестоза [105, 177, 195]. Из липропротеидов повреждающее действие оказывают липопротеиды низкой плотности на эндотелий сосудов [101, 105].

Активность аминотрансаминаз в сыворотке крови повышается. По данным многих исследователей [90, 94] при высокой проницаемости клеточных мембран отмечается гиперферментемия. В зависимости от степени нарушения клеточных мебран содержание ферментов в сыворотке крови и тканях могут соответсвовать друг другу. При этом отмечается активность и повышение γ–глутамилтранспептидазы [90, 98, 121].

Одной из теорий преэклампсии являются изменения в иммунной системы, согласно которым по реультатам исследований происходит изменение гуморального и клеточного звеньев иммунной системы;

повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов со снижением Ig G [53, 148]. В некоторых трудах показано, что при активации В-системы и снижении T-клеток отмечаются аутоиммунные и аллергические реакции,

которые могут быть факторами развития патологического процеса. При тяжелой степени преэклампсии отмечено снижение активности В-

лимфоцитов, Ig G [178]. Немаловажное значение имеет повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов в развитии патологических процессов, особенно, при сочетании с анемией беременных, аномалии родовой деятельности, преждевременной отслойке нормально расположенной