4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластические_процессы_эндометрия_Русакевич_П_С_

Гиперпластические процессы эндометрия

происходит. Это объясняет наличие малой клинической симптоматики у таких пациенток. Поэтому для выявления ранних стадий РТМ у молодых женщин, у которых отмечается увеличение частоты малигнизации, важно знать особенности факторов риска и проведения у них скрининга [43].

Втаких случаях базисом для определения факторов риска и формирования групп риска у молодых пациенток могут служить: 1) определение особенностей общесоматического состояния, 2) оценка генеративной функции,

3)изучение онкологических аспектов гинекологических нейроэндокринных синдромов, 4) точное знание топической локализации опухоли в матке [266].

Для формирования групп риска рака эндометрия у женщин до 45 лет необходимо включать 3 фактора риска и более. При наличии факторов риска РТМ у молодых пациенток углубленному обследованию подлежат не только женщины

с аномальными месячными, но и без клинических проявлений заболевания. Им проводят цитологическое исследование мазков из шейки матки, аспирационную биопсию эндометрия (см. раздел 4.2). Известно, что примерно в 40% случаев во время забора материала из шейки матки (эндоцервикс, экзоцервикс) и последующего цитологического исследования удается выявить РТМ [22, 23, 382].

Установлено, что рак эндометрия у женщин молодого возраста в 80% случаев имеет небольшие размеры («ракневидимка») и выявить его можно только с помощью скрининговой трансвагинальной эхографии, способной зафиксировать опухоль до 2 мм [70, 98, 400, 403]. Последующее уточнение диагноза возможно только с помощью гистерорезектоскопии и раздельного диагностического выскабливания [109, 362, 395].

Всовременных условиях гинекологим общелечебной сети необходимо уделять особое внимание группе молодых женщин, имеющих следующую комбинацию факторов риска:

• нарушения овариально-менструального цикла по типу аменореи, опсоменореи с периода менархе (каждая вторая больная), менометроррагии;

• ановуляторный менструальный цикл;

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

•бесплодие первичное и вторичное;

•длительное использование ВМК;

•малое число родов и высокий уровень абортов;

•инфекции генитального тракта;

•эндокринные и метаболические нарушения:

•нейроэндокринные синдромы (СПКЯ, синдром Иценко–Кушинга);

•ожирение в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией, гирсутизмом;

•неразвивающаяся беременность, самопроизвольные выкидыши на фоне длительного лечения бесплодия

именструальной дисфункции;

•миома матки и аденомиоз;

•атипическая гиперплазия эндометрия, рецидивирующая железистая, полиповидная гиперплазия, полипы (железистые, аденоматозные) – пациенток в

возрасте до 45 лет;

•прием тамоксифена (антиэстрогенный препарат) в адъювантной гормональной терапии больных РМЖ;

•курение [15].

После выявления больных с предопухолевыми заболеваниями эндометрия большое значение имеет уточнение степени онкологического риска у этих больных. Это предопределяет поиск дополнительных прогностических критериев, уточнение которых широко регламентируется ВОЗ. Данный факт имеет особое значение для больных с уже выявленным предраком эндометрия. При этом намечаются два возможных пути решения указанной проблемы (табл. 3.1.)

Во-первых, это изучение факторов, характеризующих изменения процессов пролиферации и дифференцировки на уровне целостного организма. Используя ряд лабораторных тестов (метаболических, гормональных) можно определить особенности состояния регулирующих систем организма как критериев онкологического риска [32]. Путем их анализа возможно прогнозировать на предмет выявление у больных предраковых заболеваний эндометрия. Однако адекватно оценить степень онкологического риска рака эндометрия при этом крайне трудно.

Гиперпластические процессы эндометрия

Таблица 3.1.

Признаки двух патогенетических вариантов рака эндометрия [34]

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Во-вторых, возможно также изучение факторов, характеризующих изменения пролиферации и дифференцировки на клеточном уровне. Данный аспект проблемы изучен в меньшей степени.

Л.А. Коломиец и соавт. [126] разработали математичес-

кую модель для уточнения степени онкологического рис-

ка среди больных с уже выявленными предопухолевыми заболеваниями эндометрия на основании так называемого «решающего правила» прогноза. При этом используют комплексную оценку анамнестических, клинических, гистологических, гистохимических и иммуногистохимических данных (всего 98 клинико-морфологических параметров). Затем методом корреляционного анализа выделяют 8 наиболее информативных и значимых факторов повышенного онкологического риска по развитию рака эндометрия с определенным коэффициентом корреляции. К ним относятся:

возраст (r=0,75);

нарушения менструального цикла более 10 лет; большое (от 1 до 10) количество выскабливаний слизистой оболочки матки из-за кровянистых аномальных выделений (r=0,61);

определенное количество абортов в анамнезе (r=0,52); длительность менструального цикла (r=0,88); количество апудоцитов в эндометрии (r=0,92); количество патологических митозов (r=0,55) и величина митотического индекса (r=0,86);

активность протоонкогена bcl–2 (r=0,75).

Разработанное авторами [126] «решающее правило» прогноза среди больных с предраком эндометрия способствует более объективному формированию группы повышенного риска рака эндометрия. Это позволяет существенно увеличить эффективность выявления опухоли на доклинических и ранних стадиях. Доказав высокую (86,5%) эффективность разработанной системы, следует отметить трудоемкость предложенного метода онкологического прогноза при предраке эндометрия,

Гиперпластические процессы эндометрия

необходимость определенных знаний по математическому моделированию и проведению кластерного анализа.

Факторы и группы риска рака эндометрия у женщин пожилого возраста. Н.Е. Малых [155] на основании метода нейросетевого моделирования у женщин пожилого воз-

раста были определены наиболее значимые факторы риска

(в порядке убывания) для каждого вида пролиферативных процессов эндометрия. Совокупность таких параметров весьма целесообразно использовать как для прогнозирования течения различной патологии эндометрия, так и для выявления групп больных с высоким риском ее развития. Прогностическая значимость различных факторов риска в возникновении и развитии разнообразных патологических процессов эндометрия представлена в табл. 3.2.

У пациентокм пожилого возраста, страдающих абдо- минально-висцеральным видом ожирения, в группу высокого риска гиперпластических процессов эндометрия автор предлагает включить следующих женщин:

•имеющих генетическую предрасположенность к ожирению;

•с гиперпластическим и злокачественным процессом в репродуктивных органах;

•с ранним менархе и длительным периодом становления менструальной функции;

•при осложненном течении беременностей в анамнезе, сопровождавшихся ранним и поздним гестозом, рождением крупного плода;

•страдающих послеродовым ожирением и послеродовым нейроэндокринным синдромом;

•с сочетанной экстрагенитальной патологией (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, патология печени и щитовидной железы).

3.2.Терминология. Классификация

Морфологическим субстратом клинически проявляющегося дисфункционального маточного кровотечения чаще всего является гиперплазированный эндометрий

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

[51, 331]. Матка является высокочувствительной гормонозависимой структурой, чутко реагирующей на гормональные изменения. В ответ на сдвиги в секреции половых стероидов в организме в ней развиваются морфофункциональные изменения [260, 299, 346]. Поэтому И.Б. Анто-

нова и соавт. [12], А.Т. Раисова и соавт. [213], T.Falcone и

соавт. [328] предлагают вместо термина «дисфункциональные маточные кровотечения» (ДМК) в специальной литературе употреблять термин «аномальное маточное кровотечение» (АМК). При этом обязательно подразумевают наличие при данной патологии системного поражения организма больных [303, 373, 374].

Патологические процессы слизистой оболочки тела матки традиционно подразделяют на фоновые, предраковые и рак. Такой номенклатуры придерживаются ведущие отечественные морфологи и онкологи [34, 158, 299].

В1975 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) впервые была предложена унифицированная классификация гиперпролиферативных процессов эндометрия, которой практические врачи и исследователи пользуются до настоящего времени. По этой классификации выделяют следующие варианты указанных процессов:

1) железистая гиперплазия («активная форма») – результат и проявление острой гиперэстрогении [78, 281, 331];

2) железисто-кистозная гиперплазия («покоящаяся форма») – проявление длительного воздействия на слизистую оболочку матки низкой концентрации эстрогенных гормонов [331, 288, 321];

3) железистые и фиброзные полипы [284, 326];

4) атипическая гиперплазия (синоним: аденоматоз очаговый или диффузный, включающий аденоматозные полипы) [84, 228, 331, 360].

Вдальнейшем подкомитетом по телу матки Международного общества гинекологов-патоморфологов при содействии ВОЗ (1988) на основании наличия (отсутствия) цитологической атипии была предложена в качестве директивного документа новая классификация гиперпролиферативных процессов эндометрия [358].

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Гиперпластические процессы эндометрия

47

46

Гиперпластические процессы эндометрия

Она включает в себя:

а) простую и комплексную (сложную) неатипическую гиперплазию эндометрия (без клеточной атипии);

б) простую и комплексную (сложную) атипическую гиперплазию (с клеточной атипией);

в) аденокарциному.

Вновой классификации отсутствуют сведения по архитектонике патологического эндометрия и данные по объемному соотношению стромального и железистого компонентов слизистой оболочки матки.

В2000 г. согласительной группой гинекологов-па- тологов 19 ведущих стран разных континентов (США, Канада, Австралия, Тайвань, ряд стран Европы) был введен термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» и представлены ее основные гистологические характеристики:

1) железистое переполнение – уменьшение объемного содержания стромы до 50% по сравнению с объемом железистого компонента эндометрия;

2) наличие цитологической атипии в виде округления ядер, вариабельности их размеров и формы, изменений текстуры хроматина, наличия ядрышек, потери ядерной поляризации по отношению к базальной мембране, клеточного полиморфизма и стратификации.

Вконтексте предложенного номенклатурного названия патологии слизистой оболочки матки в настоящее время общепринято выделять:

• неатипическую гиперплазию эндометрия (простую

исложную);

•атипическую гиперплазию эндометрия (простую и сложную).

Общеизвестно, что фоновые (доброкачественные) заболевания не являются истинным предраком. Вместе с тем они сопровождаются нарушением системы антиоксидантной защиты организма и развитием органной или системной патологии (очаговые пролиферативные изменения). При этом наблюдается повышение риска возникновения онкологических заболеваний в 2–2,5 раза [103].

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Трансформация фоновых заболеваний слизистой тела матки в рак зависит от характера патологического процесса [31]. При железистой гиперплазии эндометрия (ЖГЭ) малигнизация составляет от 5 до 15%, полипах – от 2 до 4,2%, предраке слизистой оболочки – от 12 до 18,5% случаев [158]. При этом общая длительность заболевания может составлять от 2 до 18 лет. Особую значимость в возникновении злокачественной трансформации доброкачественных и предраковых процессов эндометрия имеет возраст женщины и ряд других вышеописанных факторов.

Понятие «предрак» эндометрия дебатируется в литературе многие годы, так же как и вопрос о том, какие формы гиперпластических процессов и как часто переходят в рак. Отсутствие единой точки зрения обусловлено различными критериями оценки морфологами и клиницистами

разных стадий заболевания, а также отсутствием единой клинико-морфологической классификации предрака эндометрия.

Предраковые заболевания тела матки являются чисто морфологическим понятием. Их определяют как клинические ситуации, которые также должны настораживать врача-клинициста своей опасностью последующего развития рака.

Предраком эндометрия считают такие патогистологические изменения в тканях (диффузного или очагового характера), которые присущи раковой опухоли. Указанные процессы протекают с атипией, полиморфизмом и усиленным размножением клеток эндометрия. Однако пролиферативные процессы и нарушения дифференцировки клеток выражены в меньшей степени, чем при раке и при этом отсутствуют признаки инфильтративного роста [84, 281, 358].

Большинство отечественных и зарубежных клини- цистов-гинекологов [31, 157, 224, 228, 373] при постановке диагноза предрака эндометриясчитают, что недостаточно учитывать только данные гистологического исследования соскобов эндометрия, так как известно,

Гиперпластические процессы эндометрия

что одни и те же морфологические изменения эндометрия следует оценивать с учетом наличия ряда клинических факторов:

•возраста больных;

•особенностей клинического течения патологического процесса (рецидивы, отсутствие результатов лечения);

•гормональных и обменных нарушений;

•изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе (триада Я.В.Бохмана).

Рак тела матки в литературе известен так же как рак эндометрия. Более правильный термин рак тела матки, поскольку рак, возникнув в эндометрии, распространяется в дальнейшем и на другие слои матки [122, 158, 321].

Для определения изменений в эндометрии при

предраке в клинической практике также используют другие термины: неспокойный тип железистой гиперплазии, пролиферативая гиперплазия, нетипическая гиперплазия, атипическая железистая гиперплазия, аденоматозная гиперплазия, гиперплазия с атипическими разрастаниями эпителия, псевдозлокачественная железистая гиперплазия [84].

Наиболее выраженные формы железистой атипической гиперплазии эндометрия обозначают термином carcinoma in situ (CIS), или преинвазивный рак. Каждое название отражает какую-то определенную черту или характер патологического процесса.

Наиболее общепризнанные классификации указанных поражений представлены в сводной табл. 3.3.

В настоящее время общепринято относить железистую, железисто-кистозную гиперплазию эндометрия, а также простые формы железистых его полипов к фоновым (доброкачественным) процессам, а аденоматоз и железистые полипы эндометрия с очагами аденоматоза – к морфологическому предраку.

По мнению R.Kurman и соавт. [358, 389] под предраком подразумевают только «сложную атипическую

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

гиперплазию эндометрия». При этом вероятность малигнизации всегда достаточно высокая и составляет от 28,5 до 50% случаев. При «простой атипической гиперплазии» данный показатель резко снижается и составляет уже 7,6% случаев. В то же время озлокачествление возможно и в случаях наличия у больных простой и сложной гиперплазии эндометрия (1,1 и 3,4% случаев соответственно). В качестве главного морфологического критерия при этом авторы берут не изменения архитектоники эндометрия, а степень выраженности клеточной атипии.

Термины железистая гиперплазия эндометрия (ЖГЭ), железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (ЖКГЭ) имеют еще синонимы эндометриальной гиперплазии, а термин аденоматоз эндометрия и carcinoma in situ – атипической гиперплазии эндометрия.

Термин полип предложен в 1759 г. Raysch [281, 299]. Он произошел от греческих слов «poly» – много, «pus» – нога. Полип эндометрия именуют еще синонимом эндометриального полипа.

Установлено, что в период менопаузы у женщин железистую гиперплазию эндометрия (особенно рецидивирующую) и эндометриальные полипы расценивают как предраковые состояния. Поэтому Г.М. Савельева, В.Н. Серов [228] для практического применения предложили удобную клинико-морфологическую классификацию предраковых изменений эндометрия. Она основана на учете как морфологических данных, так и особенностей патогенеза, гомеостаза, методов диагностики, клинических наблюдений. При этом выделяют три группы предрака эндометрия:

1-я – аденоматоз и аденоматозные полипы в любом возрасте женщины;

2-я – железистая гиперплазия эндометрия в сочетании с гипоталамическим нейрообменно-эндокринным синдромом (НОЭС) в любом возрасте женщины;

3-я – железистая гиперплазия эндометрия, особенно рецидивирующая, в период менопаузы.

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Гиперпластические процессы эндометрия

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Гиперпластические процессы эндометрия

55

54

Гиперпластические процессы эндометрия

3.3. Этиология и патогенез

Было установлено, что железистая и железисто-кистоз- ная гиперплазия эндометрия (ЖКГЭ) относятся к числу

гормонально-обусловленных состояний [54]. При этом их

развитие в большей степени зависит от уровня секреции половых гормонов яичниками, и в меньшей – от количества рецепторов в эндометрии [34]. Основное патофизиологическое и патоморфологическое содержание термина «гормонозависимость» от ряда условий и клинических ситуаций дано Г.А. Савицким и соавт. [230]. При этом доказано, что патологическая трансформация матки (всех ее составляющих), возникновение и рост миомы матки (часто ее сопровождающих) всегда являются истинно гормонозависимыми процессами.

Произведено сопоставление особенностей гормонального профиля в организме и состояния рецепторного (эстроген- и прогестеронзависимого) аппарата эндометрия при вышеуказанной форме патологии эндометрия с результатами гистологических находок последней. Было установлено, что у всех таких женщин обязательно выявляются нарушения гормонального баланса (гомеостаза) в репродуктивной системе.

При этом имеющая место при гиперпластических процессах в слизистой оболочке тела матки патологическая пролиферация, обусловленная общей (абсолютной и относительной) и локальной гиперэстрадиолемией, возникает вследствие нарушения процесса овуляции любой этиологии. Наиболее часто указанные нарушения сопровождаются абсолютно высокой секрецией эстрогенов фолликулом (фолликулами) в случаях их персистенции или волнообразной, невысокой их выработкой

вусловиях недостаточного антиэстрогенного влияния прогестерона при атрезии фолликула [312, 320]. Основные положения о роли локальной гиперэстрадиолемии

вматке как органе-мишени в генезе гиперпластических процессов эндометрия разработаны и представлены в ра-

ботах Г.А. Савицкого [229].

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Систематизированные виды нарушений в организме женщины, которые приводят к возникновению гиперэстрогенных состояний и механизмы их развития представлены в табл. 3.4.

Вклинической практике возможен и второй вариант

развития гиперпластических процессов эндометрия – на фоне выраженной гипоэстрогении. Общеизвестно, что в физиологических условиях для секреторных преобразований неизмененного пролиферирующего эндометрия (конец поздней фазы пролиферации) необходимы два обязательных условия: 1) достаточный уровень в маточном кровото-

ке эстрадиола (Е2) (не менее 100 пг/мл) и 2) одновременное циклическое нарастание уровня прогестерона.

Впатогенетическом плане выделяют следующие механизмы, обусловливающие развитие гиперэстрогении:

• ановуляция в репродуктивном периоде и пременопаузе;

• гиперплазия текаткани яичников;

• ожирение с метаболизацией в жировой ткани андростендиона в эстрон.

П.А. Григорьев и соавт. [57] изучили отдаленные результаты гормонального лечения аномальных маточных кровотечений в перименопаузе. Было установлено, что ряд имеющихся соматических заболеваний и полигландулярные нарушения в организме женщины являются как патогенетической основой возникновения патологии, так

ивозможной причиной гормонорезистентности при проведении терапии. В итоге были систематизированы и выделены четыре «блока» патогенетических факторов, имеющих двоякое значение.

1. Экстрагенитальная патология: заболевания центральной нервной системы (травмы, нейроинфекции, стрессы), щитовидной желзы (гипотиреоз), ожирение, нарушения углеводного обмена (гиперинсулинемия), хронические заболевания гепатобилиарной системы и желу- дочно-кишечного тракта.

2. Гормональные нарушения, непосредственно связанные с отклонениями в функционировании гипоталамо-

Гиперпластические процессы эндометрия

гипофизарно-яичниковой системы: гиперпролактинемия, гиперэстрогенемия, гиперандрогения.

3.Нарушение стероидной рецепции в эндометрии вследствие гормональных нарушений или локального повреждения рецепторного аппарата.

4.Органическая патология яичников (текаматоз стромы яичников, гормонопродуцирующие опухоли, ретенционные образования) и матки (миома, аденомиоз).

На этом основании можно считать, что отдельные факторы риска гормонорезистентности в ряде случаев можно предвидеть и выявить уже на этапе первичного обследования больных, при планировании им лечения и отказаться от проведения длительных курсов гормональной терапии

впользу малоинвазивных оперативных вмешательств.

Дисбаланс «системы» эстрогены-прогестерон нарушает

структурную подготовку клеток эндометрия к воздейс-

твию гестагенов. При этом даже небольшие концентрации эстрадиола могут поддерживать имеющуюся постоянную пролиферацию эпителия и создавать предпосылки к развитию гиперплазии эндометрия [322].

Для поддержания нормальной цикличности в яичниках и эндометрии принципиально важным фактором является нормальная работа и отсутствие нарушений секреции тропных и периферических гормонов во всех звеньях репродуктивной системы, включая тиреоидную систему и надпочечники.

Известно, что физиологическая секреция тиреоидных гормонов способна модулировать действие эстрогенов на клеточном уровне. Дисбаланс гормонов щитовидной железы (особенно активация функции) в каждом пятом случае влечет ановуляцию, нарушение гисто- и органогенеза в гормонозависимых структурах и создает возможность формирования гиперпластических процессов эндометрия. В каждом четвертом случае у больных с АМК наблюдаются изменения глюкокортикоидной функции надпочечников с увеличением концентрации в крови кортизола, что приводит к снижению механизмов противоопухолевой защиты в организме [213].

Глава 3. Патофизиологическая и патогенетическая ...

Таблица 3.4.

Основные нарушения, ведущие к избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия [34, 57]