4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластические_процессы_эндометрия_Русакевич_П_С_

Гиперпластические процессы эндометрия

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

В стратегии и тактике лечения гиперпластических процессов эндометрия комбинированными оральными контрацептивами принято также учитывать гормональный фон женщины. Его оценивают по характеру менструаций (длительность, обильность) и размерам матки (клинически, по данным ультрасонографии). Длительные и обильные менструации, особенно в сочетании с увеличенными размерами матки, свидетельствуют о преобладании активности эстрогенов. Короткие и скудные менструации в сочетании с гиперплазией матки – о преобладании активности прогестерона [191, 240, 350].

Длительность терапии КОК у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в детородном возрасте составляет 3–6 мес (прерывистый курс). Во время и после лечения указанными препаратами осуществляют динамический контроль общепризнанными методами. Лечение

КОК должно выполняться поэтапно в разных лечебных учреждениях (стационар, женские консультации, поликлиника) и с различной целью (гемостаз, регуляция менструального цикла, профилактика рецидивов) [223, 404].

Для гемостаза (первый этап) применяют препараты, содержашие относительно большие дозы эстрогенов (35–50 мкг) и гестагенов (нон-овлон, демулен 50, овидон, фемоден, микрогинон, ригевидон, диане 35). Максимальная пероральная доза монофазного эстроген-гестагенного препарата за сутки не должна превышать 6 таблеток (опасность побочных реакций). Обычно, в первые 2–3 дня проведения гемостаза назначают внутрь по 4–6 таблеток через равные промежутки времени. Затем в течение нескольких дней дозу снижают до 1 таблетки в день. Суммарно продолжительность приема монофазных высокодозированных

КОК для гемостаза составляет 21 день.

Апробирована и весьма удобна схема гемостаза, рекомендуемая Я.П. Сольским и соавт. [256], D.A.Minarjez, K.D.Bradshaw [373]. В первые 3 дня больная принимает внутрь по 1 таблетке монофазного орального низкодозированного контрацептива 3 раза в день, в последующие 2 дня по 1 таблетке 2 раза в сутки (интервал 12 ч), а затем

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Известно, что даназол обладает высокой активностью по отношению к рецепторам тестостерона, умеренной резистентностью к рецепторам глюкокортикоидов и действует как агонист. В отношении рецепторов прогестерона препарат проявляет умеренную к ним аффинность, действуя одновременно и как агонист, и как антагонист. Аффинность даназола в отношении стероидных рецепторов имеет большое значение для его гормональной активности. Одновременно наблюдается слабая аффинность в отношении эстрогенных рецепторов. Результатом аффинности даназола в отношении стероидных рецепторов является снижение частоты пульсирующих выбросов гонадотропин-ри- лизинг-гормонов (в гипоталамусе), подавление продукции гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в гипофизе, торможение фолликулогенеза и продукции

эстрогенов (в яичниках), подавление пролиферативной и секреторной активности эндометриальных (или эндометриоподобных) желез.

2.Даназол избирательно ингибирует активность ферментов в процессе стероидогенеза, подавляет выделение стероидов яичниками, снижает их способность реагировать на гонадотропную стимуляцию.

3.Осуществляет торможение синтеза тестостеронсвязывающего (секстероидсвязывающего) глобулина, одновременно соединяется с циркулирующими стероидосвязывающими глобулинами и, таким образом, способствует увеличению количества несвязанного тестостерона. В печени даназол снижает синтез половых гормонов, связывает глобулин и вытесняет свободный тестостерон с белковых носителей. Одновременное увеличение уровня «биодоступного» тестостерона приводит к снижению концентрации общего тестострона.

4.При применении препарата он модифицирует иммунный ответ, вызывая значительное снижение уровней основных классов иммуноглобулинов (Ig G, A, M) и подавляет продукцию отдельных видов аутоантител.

Гиперпластические процессы эндометрия

Таблица 5.26.

Критерии подбора эффективного эстроген-гестагенного препарата для контрацепции

илечения

I.С учетом данных анамнеза и гормонального статуса

II.С учетом результатов клинических исследований

игормонального статуса:

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Таблица 5.26. (окончание)

III. Рекомендованный прием гормонов с учетом гормонального статуса

Таким образом даназол обладает выраженной антигонадотропно и, слабой андрогенной активностью с незначительным прогестероновым влиянием. При этом он одновременно оказывает антиандрогенное, антипрогестероновое и антиэстрогенное действие [29].

У большинства больных с первичной меноррагией применение даже низких (200–400 мг/сут) доз препарата благотворно влияет на эндометрий (снижается объем менструального кровотечения до допустимого уровня). Даназол при меноррагии, обусловленной гиперэстрогенией, назначают по 200 мг/сут (1–2 табл.) в непрерывном режиме в течение 3 мес. Через 1–2 мес лечения, как правило, наступает аменорея [314]. Установлено, что даназол (200 мг в день) уменьшает длительность

менструального кровотечения, снижает кровопотерю и

Гиперпластические процессы эндометрия

риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, устраняет общие симптомы (недомогание, слабость), свойственные дисменорее, не влияет на параметры свертывания крови и показатели фибринолиза. Это выгодно отличает даназол от комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (оральных контрацептивов), особенно у женщин с повышенным риском возникновения заболеваний сердца и сосудов. Одновременно во время месячных сокращается потребление пациентками гигиенических прокладок и тампонов.

По окончании лечения даназолом менструальный цикл восстанавливается спустя 28–48 (в среднем 36) дней. Это обусловлено сохранением физиологического уровня базальной секреции ФСГ и ЛГ.

Вбольшинстве случаев (исключение составляют поражения желудочно-кишечного тракта и печени) пре-

парат хорошо переносится. В зависимости от применяемой дозы даназола могут наблюдаться анаболические, андрогенные либо гипоэстрогенные побочные эффекты, идентичные гестринону. Препарат может вызывать ятрогенный побочный эффект на липидный спектр в виде изменения соотношения холестерина липопротеидов как высокой (снижение на 25%), так и низкой (повышение на 20%) плотности. Это сопровождается повышением индекса массы тела, прогрессированием гиперинсулинемии, гиперандрогении и повышением показателей свертывающей системы крови с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, вторичных поликистозных яичников. Поэтому даназол, как и тамоксифен, не должен использоваться для лечения данной категории больных.

Андрогены

Влечебном комплексе при гиперпластических процессах эндометрия занимают второстепенное значение. Это связано с низкими гемостатическими свойствами и относительно (по сравнению с прогестагенами) слабой способностью снижать пролиферативный потенциал в эндометрии у женщин. Поэтому

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

монотерапию только андрогенами при гиперпластических процессах эндометрия применяют относительно редко [78, 224]. Их можно комбинировать с прогестагенами, рассчитывая на суммарный антиэстрогенный эффект. Однако установлено, что при одновременном назначении обоих групп препаратов состояние эндометрия может даже ухудшаться [47, 338]. Это обусловлено конкуренцией андрогенов с прогестероном на метаболическом уровне. Андрогены тормозят метаболический эффект прогестерона по превращению активного эстрадиола в менее активный эстрон, тем самым способствуют сохранению пролиферации и гиперплазии эндометрия.

Наиболее часто андрогенную терапию используют на втором этапе ведения больных – после осуществления на первом этапе базисного лечения прогестагенами и при ус-

ловии сохранения признаков эстрогенного состояния. При этом обязательно следует достичь как клинического (аменорея, стабилизация цикла), так и морфологического (наступление секреции, атрофия эндометрия) эффекта [35].

Известно, что андрогены являются антиэстрогенами. При этом доказано, что тестостерон слабо подавляет митотическую активность и патологические митозы в клетках эндометрия [17, 18, 53]. Он метаболизируется в эстрогены в жировой ткани и в тканях патологически измененного эндометрия. Поэтому препараты указанной группы противопоказаны при выраженных формах гиперэстрогенных состояний (активная форма железистой гиперплазии эндометрия, аденоматоз и др.) у женщин в пре- и постменопаузальном возрасте.

При необходимости назначения больным в комплексном этапном лечении андрогенов следует учитывать возраст женщины. Андрогены применяют у пациенток в позднем репродуктивном, пременопаузальном (45–50 лет) и постменопаузальном возрасте [224].

Основными показаниями для андрогенной терапии при гиперпластических процессах эндометрия являются [35]:

Гиперпластические процессы эндометрия

1)наличие кровянистых выделений у больных в позднем репродуктивном периоде с сочетанным поражением эндо- и миометрия (гиперпластические процессы эндометрия, лейомиома, генитальный эндометриоз) и сопутствующей мастопатией. При этом предпочтитель-

но комбинированное лечение андрогенами (тестостерон пропионат вводят в/м по 25 мг на 7, 14, 21-й дни менструального цикла) и синтетическими прогестагенами (типично) в адекватном возрасту и патологии режиме;

2)сохранение признаков гиперэстрогении (III–IV цитотип влагалищного мазка) после курса прогестагенотерапии и достижения определенного как клинического (стабилизация цикла либо чаще аменорея), а так и морфологического (атрофия эндометрия) эффекта при возобновлении «кровомазания»;

3)плохая переносимость или недостаточная эффективность базисного лечения гиперпластических процессов эндометрия гестагенами у женщин старше 45–50 лет.

Вобоих случаях применение андрогенов в комплексном лечении является средством его оптимизации;

4)аденоматоз эндометрия в пре- и постменопаузальном возрасте, пролеченный насыщающими дозами 17ОПК для меностаза, с последующим закреплением эффекта лечения андрогенами пролонгированного действия (омнадрен – 250, сустанон 250) по 1 ампуле 1 раз в месяц на протяжении 2 мес.

Пероральные андрогены (метилтестостерон) трудно метаболизируются в печени и потенциально гепатоксичны. Имеют множество противопоказаний (идентичных гестагенам), а также артериальная гипертензия, избыточная масса тела, заболевания сердца с отеками, признаки вирилизации.

Схемы перорального назначения метилтестерона и показания к ним:

1)20 мг/сут в непрерывном режиме в течение 4–6 нед; показания: заключительный этап лечения ГПЭ при III– IV цитотипе влагалищного мазка, клинической амено-

рее и морфологической атрофии эндометрия.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

2)20 мг/сут в непрерывным режиме в течение 2–3 мес; показания: клиническое «кровомазание» при нормальном (атрофическом) эндометрии и неустойчивом ритме месячных в пре- и постменопаузе.

3)Альтернативой такому лечению является приме-

нение пролонгированного андрогена тестэната в виде 10% раствора по 1 мл в/м 1 раз в 2 нед в течение 2–3 мес.

Тестостерона пропионат вводят в/м в дозе 50 мг (1 мл 5% раствора) в день в течение 5 дней. Затем пятикратно вводят ту же дозу (50 мг) препарата через день, а в течение последующих 15 дней с интервалом в 3 дня. Общая продолжительность курса лечения составляет 30 дней. В последующие несколько месяцев для профилактики рецидивов кровотечения назначают гестагены (по выбору) во второй половинеусловного лечебного цикла [224].

В клинической практике с профилактической и реже лечебно-закрепляющей целью наиболее часто используют (по показаниям) сложные эфиры тестостерона пролонгированного действия – омнадрен – 250, сустанон – 250. Их вводят в/м по 1 мл 1 раз в месяц в течение 3–4 мес (средство дополнительного лечения). Тестэнат вводят в/м в виде 10% раствора по 1 мл 2 раза в месяц на протяжении 3–4 мес. Препараты вызывают угнетение секреции гонадотропинов, склеротические изменения в строме эндометрия и небольших миоматозных узлах. Иногда терапию дополняют пероральным приемом метилтестостерона – по 5–10 мг/сут сублингвально в течение 1,5–2 мес, в зависимости от результатов динамического наблюдения [245].

Аналоги лютеинизирующего гормона (агонисты гонадо- тропин-рилизинг-гормона)

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется в области переднего медиобазального гипоталамуса и выделяется в импульсном режиме. Это декапентид, состоящий из 10 аминокислот, разрушающийся в относительно короткое (2–8 мин) время. ГнРГ достигает передней доли гипофиза по портальным сосудам, связывается со специфическими рецепторами мембраны гонадотропинов,

стимулирует синтез и высвобождение гонадотропинов.

Гиперпластические процессы эндометрия

В свою очередь это способствует стероидогенезу в яичниках. Пульсирующий режим выделения ГнРГ поддерживает выработку гонадотропина. Постоянное введение декапептида приводит к снижению чувствительночти рецепторов клеток передней доли гипофиза к ГнРГ, что уменьшает выделение гонадотропинов с последущим подавлением выработки эстрадиола яичниками (гипоэстрогения). Последняя носит временный и обратимый характер. Восстановление ее наступает через 14–21 день и сопровождается аменореей. Для ее достижения обычно требуется от 2 до 6 нед. Установлено, что при данном режиме введения ГнРГ ответ гипофиза двухфазный: первая – короткая стимуляция; вторая – десенсибилизация и длительная блокада секреции гонадотропинов (ЛГ) [142, 243].

Аменорею на фоне применения агонистов (аналогов) люлиберинов обозначают как «медикаментозную псевдоменопаузу», «обратимую медикаментозную гонадэктомию» или «гипогонадотропным гипогонадизмом».

В настоящее время для лечения применяют более 12 коммерческих препаратов агонистов ГнРГ: гозерелина ацетат (золадекс), трипторелин (декапептил), нафарелин, бусерелин, диферелин. Их выпускают в форме эндоназального аэрозоля (спрея), в ампулах для ежедневных подкожных инъекций (программы ЭКО) и в виде препаратов-депо (1 инъекция в 1 или 3 мес) [145, 244, 292].

Показания для введения аналогов ГнРГ:

•рецидивирующие железисто-кистозные гиперплазии (другие формы гиперпластических процессов эндометрия) у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста [244];

•гиперплазия эндометрия на фоне метаболического синдрома [50].

Агонисты ГнРГ (3,75 мг бусерелина-депо; 3,6 мг гозерелина ацетата, или золадекса; 3,75 мг трипторелина, или декапептила) вводят подкожно или в/м одноразовым шприцем (1 доза) в переднюю брюшную стенку, начиная с 4–6-го дня менструального цикла каждые 28 дней в течение 4–6 мес (4–6 инъекций). Введение агониста ГнРГ

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

желательно сочетать с приемом внутрь препаратов кальция для профилактики остеопороза [402]. После введения препарата в первом цикле лечения у большинства пациенток наблюдается менструальноподобная реакция (на спад повышенного уровня эстрадиола). Затем в последующих циклах также возможны нерегулярные кровянистые выделения (ятрогенного характера). Однако в повседневной практике чаще на фоне лечения наступает аменорея [243]. После отмены препарата восстановление менструального цикла наступает в пределах 14–21 дня.

Считают, что бусерелин является препаратом выбора для лечения гиперплазии эндометрия у женщин на фоне метаболического синдрома [50]. Однако большая стоимость препарата ограничивает его применение. При этом в качестве альтернативы в лечении используют комбинацию норколута с холетаром либо другими статинами. Из-

вестно, что норколут в виде монотерапии неблагоприятно влияет на липидный профиль, повышает иммунорегуляторный индекс, но не ухудшает профиль тестостерона и фибриногена.

После лечения рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия данной группой препаратов исчезает меноррагия, нормализуются показатели крови (гемоглобин, гематокрит, сывороточное железо) без использования железосодержащих препаратов, улучшается качество жизни пациенток. Такую терапию рассматривают как альтернативу хирургическому лечению и способ профилактики рака эндометрия [244].

Лечение агонистами ГнРГ может сопровождаться побочными реакциями, обусловленными «псевдогипоэстрогенным состоянием». Как правило, больные могут предъявлять жалобы на приливы, гипергидроз, сухость гениталий (во влагалище), головную боль, депрессию. Для ликвидации побочных эффектов рекомендуется прием натуральных (эстрадиола валерат – 1 мг/сут), или конъюгированных (премарин, пресомен – 0,3–0,625 мг/сут) эстрогенов в течение 3 нед [243]. В последние 10 дней приема эстрогенов добавляют внутрь гестагены (ацетомепрегенол, норэтистерона ацетат, МПА, или

Гиперпластические процессы эндометрия

провера – 5 мг/сут). Данную терапию можно проводить через 6–8 нед от начала лечения агонистами гонадотропинов. Преследуемая цель – повысить уровень эстрогении в организме, вызвать менструации, устранить побочные реакции.

Антиэстрогены

Это препараты способны блокировать эффект эстрогенов. По химическому строению они могут быть стероидного и нестероидного происхождения. В клинической практике в настоящее время наиболее распространены сиететические нестероидные вещества, оказывающие антиэстрогенное влияние путем изменения физиологического действия эстрогенов. Среди нестероидных антиэстрогенов в клинической гинекологии и онкологии широко применяют производные трифенилэтилена – тамоксифен (нольвадекс, зитазониум) и кломифен. Аналогами тамоксифена в современной клинической фармакологии яв-

ляются торемифен, дролоксифен и йодоксифен. Первый препарат не обладает мутагенной активностью, а двое других имеют более высокую тропность к рецепторам эстрогенов, лучше абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, обладают меньшей токсичностью и эстрогенной активностью, отсутствием канцерогенных свойств. В настоящее время изучается активность и возможность клинического применения «чистого» антиэстрогена – фазлодекса [60].

Антиэстрогены оказывают влияние на чувствительные к воздействию эстрогенов ткани матки, молочной железы, влагалища, гипоталамо-гипофизарной системы [216]. Препараты рассматриваемой группы изменяют концентрацию циркулирующих в крови эстрогенов. Первым

инаиболее важным моментом в действии нестероидных антиэстрогенов является способность их к конкурентному антагонизму в отношении цитоплазменных эстрогенных рецепторов. В результате они уменьшают образование эстрогенрецепторных комплексов и снижают биохимический

ифизиологический ответ клетки на влияние эстрогенов.

Возникающий при этом тормозящий эффект в организ- ме-мишени РС может быть полным либо частичным и яв-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

ляется обратимым. Установлено, что действие эстрогенов и антиэстрогенов взаимоисключающее. Сродство эстрогенных цитоплазматических рецепторов к тамоксифену не отличается от такового у эстрадиола (Е2), а образующиеся комплексы антиэстроген-рецептор также транслоцируются в ядро клетки. Однако транслокация комплексов начинается только после связывания тамоксифена с половиной (50%) цитоплазматических рецепторов. Известно, что антиэстрогены оказывают действие не только

прямым путем, но и через активные метаболиты, имеющие высокое сродство с эстрогенными рецепторами (блокада рецепторного аппарата). В отличие от эстрогенов антиэстрогены не оказывают стимулирующего воздействия на синтез ДНК и пролиферацию клеточных элементов.

При введении однократной дозы тамоксифена в 20 мг максимальная концентрация его в крови наблюдается че-

рех 5 ч, а период полувыведения из организма составляет около 4 дней.

Показания к назначению антиэстрогенов:

1)стойкие гиперпластические (эстрадиолзависимые) процессы эндометрия;

2)гиперпластические процессы эндометрия с явлениями аденоматоза (предрака) в разные возрастные периоды жизни женщины, особенно в постменопаузе [397].

Применяют монотерапию тамоксифеном и комбинацию с другими препаратами (чаще прогестагенами).

Впервом варианте (монотерапия аденоматоза эндометрия) тамоксифен назначают в дозе 30 мг/сут в непрерывном режиме в течение 3 мес. До назначения препарата и спустя 3 нед после его отмены изучают состояние эндометрия (гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием матки), выполняют УЗИ малого таза (по показаниям) и оценивают гормональный профиль. Во время приема препарата, как правило, не наблюдается побочного действия. Менструальная реакция при этом может быть сохранена (регулярные или редкие регулы) у 52,9% женщин либо отсутствовать (47,1%). Исчезновение аденоматоза после полного курса лечения наблюдается

Гиперпластические процессы эндометрия

в 90,2% случаев, а его сочетание с любой формой гиперпластического процесса эндометрия – у 56,8% женщин (полный морфологический эффект). В случае сохранения гиперпластического процесса эндометрия, но исчезновения только аденоматоза морфологический эффект оценивают как неполный [211].

У пациенток, принимающих тамоксифен, в случаях отсутствия на фоне лечения месячных, полный эффект (нормализация эндометрия) отмечен в 75% случаев. В группе женщин с регулярными или редкими месячными в период лечения стойкий эффект в 2 раза меньше, чем в первом случае. Сохранение очагового аденоматоза (14,8%) после 3-месячной терапии является показанием к ее продолжению еще 3 мес либо пересмотру тактики ведения в пользу операции. Данные гистологического исследования соскобов эндометрия свидетельствуют, что

отсутствие менструации в процессе лечения является наиболее благоприятным прогностическим критерием эффективности терапии.

Установлено, что реализация антиэстрогенного эффекта тамоксифена в большинстве случаев обусловлена [397]:

•блокирующим действием препарата рецепторов эстрогенов в ткани эндометрия, что не позволяет эстрогенам вызывать пролиферативный эффект;

•повышением уровня в крови Т, Е2, стероидсвязывающего глобулина, избыточным связыванием эстрогенов со снижением активных (свободных) их фракций, воздействующих на органы-мишени;

•уменьшением концентрации простагландинов;

•стимуляцией синтеза рецепторов прогестерона, активацией естественных киллеров, блакадой синтеза факторов роста в эндометрии.

Комплексную терапию тамоксифеном с дополнительным включением гестагенов, гепатотропных и антиагрегантных средств применяют при любых формах гиперпластических процессов эндометрия и предрака органа-мишени у женщин в постменопаузе. Основанием

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

для назначения гестагенов данному контингенту женщин является: 1) возможность развития эстрогенного влияния тамоксифена на эндометрий при длительном применении и склонность к рецидивам процесса [173, 216];

2)доказанность целесообразности их применения в зависимости от содержания в тканях эндометрия рецепторов эстрадиола (Е2) и прогестерона (П).

Из гестагенов используют 17-оксипрогестерона капронат. Его назначают в/м по 250 мг 2 раза в неделю непрерывно в течение 6 мес. Тамоксифен применяют внутрь по 20 мг 2 раза в течение 40 дней. В процессе гормонотерапии в качестве протекторов используют гепатотропные (гепатил, гептрал, карсил, гепатофалк, эссенциале, рибоксин, сплат), ангиопротекторные и антиагрегантные (пентоксифилин, детралекс, флебодиа 600, цикло-3 форт, троксерутин) средства [397]. Предложенная методика лечения

наиболее эффективна у пациенток в постменопаузе при наличии в эндометрии железистой или железисто-кистоз- ной гиперплазии и однотипных полипов. Это обусловлено повышением уровня цитозольных рецепторов (Е2, П) стероидных гормонов в эндометрии, концентрацией эстрадиола (гиперэстрадиолемия) и высокой относительной связывающей способностью тамоксифена с рецепторами эстрадиола.

Использование тамоксифена в комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе позволяет оптимизировать гормонотерапию больных и в ряде случаев избежать хирургического лечения.

Тамоксифен, в случае выявления доброкачественной гиперплазии эндометрия у женщин в постменопаузе, используют предварительно либо вместе с гестагенами при рецидивирующих и/или резистенстных к гормональной терапии формах патологии. Тамоксифен не применяют для лечения гиперплазий эндометрия у больных с метаболическим синдромом из-за опасности утяжеления сахарного диабета, усугубления дислипидемий, повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний с тромбоэмбо-

лическими осложнениями [50].