4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластические_процессы_эндометрия_Русакевич_П_С_

Гиперпластические процессы эндометрия

Контроль за эффективностью терапии:

Эхография через 1, 3, 6, 12 мес. ГС и РДВ матки через 3– 6 мес.

Диспансерное наблюдение:

Не менее 1 года после стойкой нормализации м. ц.

Препарат:

Депопровера Состав препарата:

Медроксипрогестерона ацетат

Контроль за эффективностью терапии:

Эхография через 1, 3, 6, 12 мес. ГС и РДВ матки через 3 и 6 мес.

Диспансерное наблюдение:

Не менее 1 года после стойкой нормализации м. ц.

Контроль за эффективностью терапии:

Эхография через 3, 6, 12 мес. АЦ через 3 мес. Гистероскопия и РДВ матки через 6 мес.

Диспансерное наблюдение:

Не менее 1 года после стойкой нормализации м. ц.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Контроль за эффективностью терапии:

Эхография через 3, 6, 12 мес. АЦ через 3 мес. Гистероскопия и РДВ матки через 6 мес.

Диспансерное наблюдение:

Не менее 1 года после стойкой нормализации м. ц.

Примечание: м. ц.– менструальный цикл; АЦ – аспирационная цитодиагностика эндометрия; ГС – гистероскопия; РДВ – раздельное диагностическое выскабливание матки;

в/м – внутримышечный путь введения; 17-ОПК – оксипрогестерона капронат; EE2 – этинилэстрадиол

Прогестагены (ПГ)

Ими обозначают различные препараты, оказывающие действие, подобное эффекту гормона желтого тела прогестерона [405]. В современной литературе наиболее ши-

роко распространены термины «истинные прогестагены», «прогестины», «гестагены» [379].

Под термином «гестагены» подразумевают соединения, вызывающие секреторную трансформацию эндометрия ранее подготовленного эстрогенами. Термином «прогестины» чаще называют химические соединения, оказывающие гестагенное действие на органы-мишени репродуктивной системы опосредованным путем – через воздействие на другие структуры организма. Фактически рассматриваемые термины являются синонимами и их употребляют для всех стероидов, используемых в клинической гинекологии для замещения недостатка эндогенного прогестерона [245].

По химической структуре наиболее распространена следующая классификация прогестагенов и гестагенов [383, 385].

I. Прогестерон и прогестероноподобные соединения:

а) прогестерон; б) дериваты (производные) 17α-оксипрогестерона

(«чистый» гестаген):

•пероральные (мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, метенмадинона ацетат, хлорметенмадинона ацетат);

Гиперпластические процессы эндометрия

•парентеральные (17α-оксипрогестерона капронат);

•парентеральные и пероральные (медроксипрогестерона ацетат);

в) дериваты ретропрогестерона: дидрогестерон (дюфастон), тренастон; г) ципротерона ацетат.

II. Производные (дериваты) 19-нортестостерона (норстероиды): норэтистерона ацетат, норэтинодрел, этиндиола диацетат, линестренол (оргаметрил), норгестрел, дезогестрел, аллилэстренол (туринал), гестаден, норгестимат.

III. Производные тестостерона: этистерон, даназол, диметистерон, цианокетон.

Основным свойством прогестагенов является способность вызывать секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия (нивелирование пролиферации). Антипролифератив-

ный эффект прогестагенов [245, 379] на орган-мишень (эндометрий) обусловлен снижением синтеза ДНК и митотической активности, торможением эстрогеннвых рецепторов и активацией фермента 17α-гидроксистероид- дегидрогеназы, а также стимуляцией экспресии белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИПФР- I). Доказано, что главным в механизме действия является подавление продукции лютеинизирующего гормона (ЛГ), без изменения уровня фолликулостимулирующего гонадотропина (ФСГ) [305].

Установлено, что синтетические прогестагены действуют не непосредственно на аденогипофиз, а управляют продукцией гипоталамусом рилизинг-факто- ров. При этом все прогестагены активно связываются с эcтроген- и прогестеронсвязывающими рецепторами в тканях-мишенях (эндометрий) с одновременным высвобождением рецепторов к андрогенам. В результате указанные препараты оказывают прямое антиэстрогенное и антипрогестероновое действие [354, 355]. В.И. Краснопольским и соавт. [101] было подтверждено мнение об относительном преобладании рецепторов прогестерона при гиперпластических процессах эндометрия, что яв-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

ляется теоретическим обоснованием к гестагенотерапии рассматриваемой патологии. При последующем изучении свойств рецепторных молекул авторами был пересмотрен постулат о неизменности физико-химических свойств рецепторов половых стероидов при гиперплазии эндометрия и доказано, что сами гиперпластические процессы слизистой матки сопровождаются изменением связывающих свойств указанных рецепторов как к самому прогестерону, так и его синтетическим аналогам, применяемым с лечебной целью в клинической пратике. При этом афинность рецепторов неоднозначно варьирует в зависимости от химической структуры гестагена и нозологической формы пролиферативного патологического процесса. Так как аффинитет стероидных рецепторов тесно и положительно коррелирует с фармакологической активностью препаратов, появляется возможность про-

гнозировать их эффективность при лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Под влиянием гестагенов в гиперплазированном эндометрии последовательно происходят:

•торможение пролиферативной активности;

•развитие децидуоподобной реакции стромы;

•атрофические изменения эпителия желез и стромы (ВОЗ, 1991).

Кроме того, прогестагены имеют и другие свойства (эстрогенный, антиэстрогенный, андрогенный, антиандрогенный, глюкокортикоидоподобный, АКТГ-стимули- рующий эффекты). Фармакологическая характеристика основных прогестагенов представлена в табл. 5.12.

Прогестагены связываются со специфическими рецепторами в органах-мишенях репродуктивной системы женщины, оказывают положительные и отрицательные эффекты (табл. 5.13).

В.Н. Прилепская и соавт. [223] со ссылкой на журнал «Гинекологический форум» (Vol.9, №2б, 2004) дает образное сравнение биологических эффектов прогестагенов в виде «прогестеронового дерева» (рис. 5.8).

Гиперпластические процессы эндометрия

Рис. 5.8. «Прогестероновое дерево» биологических эффектов современных прогестагенов [223]

При проведении лечения гиперпластических процессов эндометрия прогестагенами (создание секреторной трансформации эндометрия) целесообразно руководствоваться типами, дозами и продолжительностью приема прогестагенных препаратов, которые также используются и для защиты эндометрия (профилактика указанных гиперпластических процессов) при проведении заместительной гормональной терапии. При этом установлено, что с увеличением длительности терапии прогестагенами возрастает благотворное тормозящее их влияние на пролиферативный потенциал эндометрия [305].

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Примечание: (+) – наличие эффекта; (–) – отсутствие эффекта; Па – прогестероновая активность; Эа – эстрогенная активность; Аа – андрогенная активность; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; Га – глюкокортикоидная активность

Таблица 5.13.

Биологическая активность прогестагенов [130, 315, 376]

Окончание таблицы 5.13. на след. странице

Гиперпластические процессы эндометрия

Таблица 5.13. (окончание)

Примечание:

(«–») – отсутствие активности;

(+) – ничтожная активность при лечении терапевтическими дозами; (++) – умеренная активность;

(+++) – выраженная активность

Сравнение фармакологической эффективности производных С 21-гестагенов (прогестерон) и 19-норстероидов

представлены в табл. 5.14.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Таблица 5.14.

Сравнение фармакологической эффективности и биологического действия гестагенов [88]

Фармакологическая группа гестагенов

При лечении патологических процессов эндометрия прогестагенами не следует забывать о возможности развития у больных побочных эффектов (табл. 5.15).

Гиперпластические процессы эндометрия

При этом Я.З. Зайдиева [87] рекомендует следующие мероприятия по профилактике их возникновения и развития:

•назначать прогестагены в низких, но эффективных дозах;

•индивидуализировать выбор и использовать различные группы препаратов (эквивалентная замена) по системе чередования;

•уменьшать число дней приема;

•рекомендовать пролонгированные схемы заместительной гормональной терапии, когда прогестаген добавляют каждые 3 мес;

•использовать натуральные прогестагены вместо синтетических;

•применять альтернативные способы введения гестагенов (например, ВМК с прогестином).

Прогестерон и прогестероноподобные соединения

Прогестерон. Специфичность биологического действия прогестерона на матку проявляется в его антиэстрогенном (антипролиферативном) эффекте. Он осуществляется двумя механизмами. Первый механизм состоит в уменьшении количества цитозольных рецепторов эстрадиола путем торможения их синтеза, второй – направлен на метаболическое превращение (фермент 17β-гидрок- систероиддегидрогеназа) активного эстрадиола в менее активный эстроген. В результате прогестерон предотвращает индуцируемое эстрогенами клеточное деление, создавая таким путем условия, при которых эндометрий из пролиферативного превращается в секреторный [363].

Биосинтез прогестерона в организме в норме начинается в яичниках (фолликул перед овуляцией) и более интенсивно продолжается там же (яичники) в желтом теле в течение второй половины менструального цикла. Одновременно его выработка происходит и в надпочечниках, но в значительно меньшем количестве. Метаболизируется гормон, в основном, в печени и гормонозависимых органах (матка, яичники, плацента), а экскретируется почками и кишечником в конъюгированном состоянии

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

с глюкуроновой кислотой в виде прегнандиола и других метаболитов.

Прогестерон достигает клетки-мишени с помощью транспортной системы крови и межтканевой жидкости. Далее гормон реализует свое биологическое действие. Проникая в цитозоль, он связывается со специфическими рецепторными белками, уменьшая их количество, и одновременно увеличивает количество одноименных рецепторов в ядре. Рецепторы прогестерона и эстрадиола можно определять радиолигандным методом. Уровень прогестероновых рецепторов в клетке варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Наибольшая концентрация рецепторов прогестерона и эстрадиола выявлена при повышенном содержании эстрадиола в плазме крови. Контролирует уровень прогестероновых рецепторов в клет- ке-мишени эстрадиол (стимулирует синтез в 2–15 раз), а

также сам прогестерон (усиление транспорта рецепторов

вядро, уменьшение их в цитоплазме). Обладая высоким сродством к своему рецептору, прогестерон-рецепторный комплекс относительно быстро диссоциирует до своих метаболитов (имеют меньшее сродство с рецептором). В этом состоит главный его недостаток при осуществлении лечения.

При пролиферативных процессах эндометрия содержание цитозольных рецепторов прогестерона варьирует в широких пределах. В среднем оно близко к концентрации

впролиферативную фазу менструального цикла. В случаях железистой гиперплазии (50%) и полипов (95%) эндометрия в постменопаузе имеется их сравнительно высокий уровень, что следует учитывать при планировании терапии [233].

Для лечения гиперпластических процессов эндометрия используют натуральные и синтетические препараты прогестерона. Последние применяют достаточно редко из-за отсутствия у них сопутствующей андрогенной активности и быстрой метаболизации в организме (через 24 ч от введенной дозы экзогенного прогестерона в организме остается только 2%) [128, 290].

Гиперпластические процессы эндометрия

В современной фармакологии препараты натурального прогестерона представлены масляными растворами (ампулы) для внутримышечных инъекций и в виде других форм (капсулы, свечи, таблетки, гели) для перорального, сублингвального, ректального, интраназального, трансдермального и вагинального применения [290].

Натуральный прогестерон при пероральном применении плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Гормон имеет короткий период полураспада (менее 1 ч). Максимум его концентрации в крови наблюдается спустя 1–4 ч после приема препарата. Это следует учитывать при проведении фармакотерапии [300, 363]. При патологии эндометрия (железистая, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, полипы слизистой оболочки) у молодых пациенток в возрасте от 12 до 18 лет прогестерон (1% масляный раствор) вводят внутримышечно

(в/м) по 1 мл (10 мг) с 18-го по 25-й день цикла на протяжении 3–6 мес (курсовая доза составляет 240–480 мг). У больных в возрасте до 40 лет препарат используют на первом этапе лечения в суточной дозе 5–10 мг с 16-го по 25-й день менструального цикла. Такую терапию проводят в течение 6–9 мес. У женщин в возрасте от 40 до 45 лет прогестерон вводят в/м на первом этапе терапии в том же режиме (16–25-й день цикла) в суточной дозе 10 мг, но в течение 9–12 мес [224].

С момента появления в 80-х годах препаратов микронизированного натурального прогестерона они заняли лидирующее положение в лечении различной эндокринной патологии. Микронизированный прогестерон для перорального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 и 200 мг прогестерона в арахисовом масле) впервые синтезирован во Франции в 1980 г. под торговым названием «Утрожестан» (фирма «BesinsIscovesco»). В настоящее время препарат применяют с лечебной целью в 35 странах под запатентованными названиями «Утрожестан», «Прожестан», «Прометриум», «Лугестерон». 90% перорально введенного препарата элиминируется в печени.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Для перорального применения препарат используют в суточной дозе 200–300 мг во второй половине менструального цикла. Его назначают женщинам:

1)с достаточной или избыточной эндогенной секрецией яичниками эстрадиола при короткой или недостаточно длительной лютеиновой фазе (дизовуляторные циклы с неполноценной лютеиновой фазой, обусловленные самой разнообразной эндокринной патологией) [300];

2)при неполном созревании фолликула, пролиферативном эндометрии и железисто-кистозной гиперплазии слизистой оболочки матки, сопровождающихся клинически дисфункциональными (аномальными) маточными кровотечениями [249];

3)при наличии вторичной аменореи, связочной с дефицитом прогестерона [371].

Вагинальные формы микронизированного прогестерона наиболее распространены в клинической гинекологии [319, 333]. Это обусловлено с первичным прохождением утрожестана через матку и эндометрий («феномен локального эффекта»), максимальной концентрацией препарата

воргане-мишени и низкой в общем кровотоке, а также отсутствием элиминации в печени. Как и натуральный прогестерон, микронизированный быстро абсорбируется

ворганизме и оказывает резервирующий эффект на влагалище [128, 300].

Утрожестан применяют перорально или интравагинально (перед сном) в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней с 15-го по 25-й день менструального цикла. Длительность лечения составляет 6 мес. Эффективность курса терапии оценивают путем контрольного исследования биоптата эндометрия. Вместе с тем, существует мнение, что для продолжительной терапиипри гиперпластических процессах эндометрия использование микронизированного прогестерона (утрожестан) интравагинально нежелательно и не всегда приемлемо. Препарат более предпочтителен для проведения краткосрочных курсов лечения гормональной патологии [290].

Гиперпластические процессы эндометрия

Результаты многоцентровых исследований эффективности применения утрожестана позволили установить, что в оптимальных дозах препарат не оказывает отрицательного воздействия на обмен липидов, толерантность к глюкозе, свертываемость крови, массу тела, уровень АД. При пероральном приеме отмечен также седативный эффект.

17-оксипрогестерона капронат (17-ОПК). Относится к синтетическим гестагенам с пролонгированным действием. Действующим началом в препарате является химическое вещество 17αоксипрогестерона капронат. После однократного внутримышечного введения масляного раствора препарата (17-ОПК, ментен, гормофорт) действие его продолжается в течение 1–2 нед. Наиболее широкое использование препарата в клинической гинекологии и онкологии наблюдалось в 80-е годы, когда были изучены его фармакодинамика и клинические ре-

зультаты. Позднее, в связи с использованием в клинической практике 19-норстероидов интерес к применению 17-ОПК несколько снизился. Ранее [35] было установлено, что при непрерывном применении 17-ОПК для лечения женщин с верифицированным гиперплазированным эндометрием прпарат вызывает в нем следующие последовательные морфологические изменения:

•торможение пролиферативной активности;

•наступление секреторной трансформации;

•развитие децидуальной реакции в строме;

•возникновение атрофических изменений эпителия в железах и строме.

Выраженные секреторные изменения в эпителии гиперплазированного эндометрия обычно имеют место только спустя 3–6 мес лечения. Для торможения пролиферативной активности требуется доза не менее 250 мг, вводимая в каждом цикле лечения (циклическое применение). Гистохимические процессы в эндометрии, отражающие проявления секреции (накопление гликогена в цитоплазме, клетках стромы, просвете желез), как правило, значительно опережают аналогичные морфологические. За счет избирательного изменения активности отдельных

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

ферментов секреторные преобразования прослеживаются уже через 2–3 цикла лечения и наиболее выражены к 6-му месяцу.

Функциональная и структурная нормализация слизистой оболочки полости матки в процессе циклического лечения 17-ОПК в репродуктивном периоде сопровождается также снижением митотической активности железистого эпителия. Препарат, кроме местного действия, вызывает одновременное торможение выброса гипофизом гонадотропинов, положительно влияет на клиническую симптоматику (приливы, потливость, артериальная гипертензия) патологически протекающей перименопаузы.

Противопоказания к назначению 17-ОПК идентичны другим гестагенам (см. табл. 5.11). Терапия 17-ОПК, особенно в постменопаузе, может вызывать ухудшение реологических и коагуляционных свойств крови, что требует

соответствующей параллельной коррекции. Изменения эти чаще преходящие (восстановление наступает через 2 мес после окончания приема гормонов) и могут усугубляться наличием сопутствующих экстрагенитальных заболеваний (ожирение, холециститы, гепатиты, артериальная гипертензия). Поэтому всем больным одновременно с 17-ОПК рекомендуют прием дезагрегантов (см. раздел 5.4.3).

Циклическое применение препарата для нормализации структуры и функции патологически измененного эндометрия требует использования достаточно высоких (не менее 250 мг) доз и адекватной (не менее 6 мес.) длительности лечебного курса. Как правило, при этом для купирования железистой, железисто-кистозной гиперплазии эндометрия 17-ОПК вводят внутримышечного в дозах от 125 до 250 мг при одно-, двухлибо трехкратном применении за один цикл лечения.

Применение препарата в постоянном режиме введения (2–3 раза в неделю длительностью 3–6 мес и более) приводит к возникновению и развитию атрофических изменений слизистой оболочки матки у женщин в постменопаузе уже к концу 3–4-го месяца терапии. При этом

Гиперпластические процессы эндометрия

на первом этапе терапии больная получает 19 г чистого вещества 17-ОПК.

К концу 6-го месяца осуществляют гистероскопию, РДВ матки с гистологическим исследованием эндометрия. При наличии атрофических изменений без признаков атипии эпителия приступают ко второму этапу лечения. Цель – восстановление цикличности работы яичников и двухфазного менструального цикла. Для этого последовательно в первой фазе менструального цикла назначают эстрогены в дозе 0,5 мг, а во второй – вводят внутримышечно 250 мг (2 мл 12,5% раствора) 17-ОПК на 15–16-й день менструального цикла. Такую терапию осуществляют на протяжении 6 мес. Полное восстановление функции яичников (цикличности в них) наблюдается в 86,4±5,3% случаев, а у 13,6% пациенток выполняют хирургическое вмешательство из-за

отсутствия эффекта.

И.Д. Хохлова и соавт., 1996 [283] для лечения аденоматозных изменений эндометрия у больных в возрасте от 12 до 45 лет применяют несколько иную схему: 17-ОПК (ментен, Гормофорт) вводят внутримышечно по 2 мл (500 мг) 12,5% раствора 2 раза в неделю на протяжении 6 мес (курсовая доза составляет 24–48 г). Эхографический контроль выполняют через 1 (возраст больных от 12 до 18 лет), 3, 6 и 12 мес (возраст пациенток от 12 до 45 лет). Раздельное диагностическое выскабливание матки с гистероскопическим контролем осуществляют через 3 и 6 мес. При аденоматозе эндометрия у больных в возрасте 46–55 лет терапию проводят большими дозами 17-ОПК (500 мг вводят в/м 2–3 раза в неделю в течение 6 мес).

Эхографию гениталий применяют в качестве контроля спустя 3, 6, 12 и 24 мес, а РДВ – идентично вышеописанному варианту. В постменопаузе 17-ОПК вводят по 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 9–12 мес [224].

Общий план лечения больных с аденоматозом эндометрия в разные возрастные периоды жизни женщины представлены в табл. 5.17.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

Медроксипрогестерона ацетат (МПА). Относится к прогестагенам (производное 17α-оксипрогестерона). В клинической фармакологической практике при лечении гиперпластических процессов эндометрия его используют в таблетках по 5, 10, 100, 500 мг (препарат провера) для перорального и по 150, 500, 1000 мг (препарат депо-провера) для парентерального применения.

Механизм действия. Гестагенный эффект препарата намного превосходит эффект самого прогестерона, а его комплекс с рецептором диссоциирует медленне, чем соответствующий с прогестероном. Сам синтетический прогестин (медроксипрогестерона ацетат) индуцирует синтез фермента 17-гидроксистероид-де- гидрогеназы в клетках эндометрия. Под влиянием фермента происходит местное превращение активного

эстрадиола в менее активный эстроген и, таким образом, возникает ослабление гиперэстрогении. Являясь активным прогестагеном (время полураспада составляет 30 ч), он лишен андрогенной и эстрогенной активности, обладает контрацептивным и противоопухолевым действием. Кроме того, МПА ингибирует секрецию гонадотропинов гипофизом, предотвращает созревание фолликула и возникновение овуляции, способствует истончению эндометрия. В высоких дозах при нормальном или повышенном содержании эстрогенов вызывает секреторную трансформацию пролиферативного эндометрия.

В ряде случаев также возможно проявление андрогенного и анаболического эффектов. Оно находит свое выражение в патологической прибавке массы, развитии «кушингоидного синдрома» с появлением акне, алопеции, галактореи, усилением гирсутизма и других симптомов [323].

Лечение медроксипрогестерона ацетатом (провера) и депо-медроксипрогестерона ацетатом (депо-провера) гиперпластических процессов эндометрия проводят в разных режимах.