4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперпластические_процессы_эндометрия_Русакевич_П_С_

Гиперпластические процессы эндометрия

связь их с альбуминами отличается непрочностью и неспецифичностью.

Способностью связываться с рецепторами того или иного органа-мишени и оказывать воздействие может только свободный, или несвязанный прогестаген. Из поступившего в организм 3-кетодезогестрела только 12–32% от общего количества связывается со специфическим глобулином, 66% – с альбумином, а 2–3% – остается свободным. Таким образом воздействие на организм может оказать только 68–70% 3-кетодезогестрела.

Поступив в организм, дезогестрел активно связывается с рецепторами прогестерона, тестостерона, минералокортикоидов, эстрогенов и оказывает свое биологическое действие. Выраженность того или иного действия препарата зависит от различного сродства прогестагена к соответствующим рецепторам. Установлено, что дезо-

гестрел оказывает выраженное гестагенное, более слабое антиэстрогенное и практически не оказывает андрогенного и эстрогенного действия [368, 383]. Доза дезогестрела для подавления овуляции составляет 60 мкг. Исследования многочисленных зарубежных авторов показали, что 3-кетодезогестрел имеет самый высокий селективный индекс [352, 376].

Несмотря на то что прогестагены нортестостеронового ряда последнего поколения (дезогестрел, гестоден) обладают очень слабой андрогенной активностью, присутствие эстрогенного компонента в КОК способствует повышению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, в частности тестостерона. Поэтому указанные препараты обладают также и антиандрогенной активностью [368].

Дезогестрел входит в состав комбинированных оральных контрацептивов мерсилон, новинет, марвелон, регулон, три-мерси [368].

Гестоден. Относится к прогестагенам III поколения. По мнению Л.А. Матыциной (2005) гестоден является стандартом безопасности среди прогестинов комбинированных оральных контрацептивов [159]. Анало-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

гичного мнения придерживаются и зарубежные исследователи [383].

Гестоден – наиболее сильный, активный и высокоселективный гестаген [380]. Двойная связь в положении С 15 увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требующим активации, не подвергается первичному метаболизму в печени, с биодоступностью близкой к 100%, что наиболее приближает его к естественному прогестерону. Другими словами, весь принимаемый гестоден активно поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки. При пероральном приеме (как липофильное соединение) гестоден быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и в интервале 48 ч

проявляет свою первичную активность в плазме крови. После его создания в 1981 г. доза гестагенного компонента в КОК была снижена до максимально низкой на сегодняшний день величины – 75 мкг/сут.

Гестоден обладает способностью связываться с рецепторами прогестерона, (подавлять овуляцию), относительно высокими прогестагенными свойствами [380] и небольшой остаточной андрогенной активностью. В современных условиях в эксперименте не выявлено различий между двумя приведенными препаратами в их способности стимулировать активность андрогензависимого фермента. В сочетании с этинилэстрадиолом дезогестрел и гестоден оказывают выраженный антиандрогенный эффект. Это связано с тем, что КОК подавляют выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ), стимулирующего синтез андрогенов в яичниках, а эстрогенный компонент (этинилэстрадиол) стимулирует выработку в печени транспортного белка крови, переносящего половые стероиды. В целом это приводит к уменьшению свободной фракции андрогенов в крови.

Гестоден по сравнению с дезогестрелом оказывает антиминералокортикоидное действие и поэтому во время

Гиперпластические процессы эндометрия

приема препарата уменьшается частота отдельных побочных эффектов (масталгии, головной боли, изменений массы тела, артериального давления). Обладая выраженными прогестагенными и антиэстрогенными свойствами, гестоден подавляет гиперпластические эффекты эстрогенов в клетках эндометрия [381] Это единственный прогестаген, который не влияет на активность эстрогенных рецепторов в этих клетках.

Таким образом, гестоден оказывает выраженное гестагенное действие, чуть меньше антиэстрогенное, практически не оказывает андрогенного и полностью отсутствует эстрогенный эффект. Гестоден входит в состав комбинированных оральных контрацептивов фемоден, логест, линдинет 20, минулет, Милване [368].

Норгестимат. Является производным 19-нортестосте- рона. При приеме внутрь быстро всасывается, подверга-

ется метаболизации и спустя 5 ч почти не обнаруживается в крови. Основным метаболитом норгестимата является 17-диацетат норгестимата. Он обеспечивает в организме полную реализацию гестагенных эффектов за счет сродства с рецепторами прогестерона [378]. Согласно схеме А.E.Schindler [387], норгестимат является прогестагеном, активно воздействующим на эндометрий. В дозе 8 мг/цикл норгестимат способен вызывать секреторную его трансформацию, а для подавления овуляции применяют дозу 0,2 мг/сут. Он обладает антигонадотропной, антиэстрогенной, анаболической активностью с возможным невыраженным вирилизующим эффектом. Не оказывает эстрогенного, антиандрогенного, глюкокортикоидного, антиминералокортикоидного и феминизирующего действия. Андрогенная активность препарата составляет минимальные (по сравнению с другими прогестагенами третьего поколения) значения – 0,003%.

Норгестимат входит в состав комбинированного орального контрацептива силест, используемого в клинической практике.

Гестринон (неместран). Относится к препаратам ряда 19-норстероидов третьего поколения [88, 305]. В экспе-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

рименте обладает высокой прогестативной активностью, а также проявляет некоторые антиэстрогенные свойства. Гестринон связывается с андрогеновыми и альдостероновыми рецепторами в цитозоле клеток органов-мишеней, но при этом не оказывает антиандрогенного и антиальдостеронового действия.

Антипрогестероновый эффект гестринона обусловлен блокадой взаимосвязей между эндогенным прогестероном и прогестеронсвязывающими рецепторами в тканях. Воздействие его происходит преимущественно через рецепторы к прогестерону путем блокирования, в результате чего гестринон оказывает прямое антипрогестероновое действие (снижение уровня прогестерона в крови на 70%). Препарат уже с первых месяцев лечения подавляет пиковый выброс ФСГ, ЛГ (гонадотропинов), проявляет антигонадотропный эффект, не нарушая при

этом базальной их секреции в течение менструального цикла. Подавляет рост и созревание фолликулов (снижение в 2 раза выработки эстрогенов – эстрадиола), тормозит выработку гестагенов, способствует прогрессированию атрофии мио- и эндометрия («псевдоменопауза»). В итоге эндометрий полностью блокируется от стимуляции гонадными и тропными (ФСГ, ЛГ) гормонами, в связи с чем происходит подавление пролиферации в нем [251, 379].

Гестринон является агонистом андрогенсвязывающих рецепторов. Он нарушает взаимодействие в системе анд- рогены-рецепторы и оказывает проандрогенный и антиандрогенный эффект (подавляет продукцию тестостерона и андростендиона соответственно на 40 и 50%).

В результате сложного механизма действия (рис. 5.9) гестринон (препарат неместран) обладает выраженными клиническими эффектами (прекращение кровотечений из-за наступления аменореи, боли из-за неактивности эктопических эндометриоидных имплантатов вне матки). Выключение менструальной функции после начала применения препарата зависит от используемой дозы и исходных характеристик менструального цикла.

Гиперпластические процессы эндометрия

Гестринон используют у больных:

1)с сочетанными поражениями мио- и эндометрия (лейомиома матки, генитальный эндометриоз), сопровождающимися аномальными маточными кровотечениями, болевым синдромом и выраженными гиперпластическими процессами эндометрия (аденоматозные изменения в возрасте от 19 до 40–45 лет);

2)имеющих железистую или железисто-кистозную гиперплазию, полипы эндометрия в позднем репродуктивном возрасте и в постменопаузе (от 46 до 55 лет) [379, 382].

Прогрессирующая атрофия эндометрия «псевдоменопауза» и эндометриоидных гетеропий

Рис. 5.9. Механизм биологической активности гестринона [251]

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [283] гестринон (неместран) данному контингенту больных назначают внутрь по 2,5 мг (1 капсула) в 1-й и 4-й дни менструации. В дальнейшем прием продолжают по установленным дням – 2 раза в неделю в дозе 2,5 мг (1 капсула) в течение 6 мес. При этом курсовая доза препарата составляет 120 мг. Если пропущен при-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

ем очередной дозы, ее следует принять как можно быстрее и далее продолжить лечение по той же схеме (2,5 мг 2–3 раза в неделю). Если имеется пропуск двух и более капсул (доз), то курс лечения прерывают и возобновляют вновь только в 1-й день восстановившегося менструального цикла. Следует запомнить, что гестринон не предохраняет от беременности и требует строгого соблюдения схемы лечения.

Установлено, что увеличение дозы способствует повышению частоты побочных эффектов (29–42%). По своему характеру их подразделяют на три группы:

1)андрогенные (акне, себорея, прибавка массы тела, гирсутизм, изменения тембра голоса);

2)гипоэстрогенные (изменение объема молочных желез, приливы, пигментация кожи);

3)общего характера (головная боль, тошнота, судороги

вногах).

Однако частота побочных эффектов у гестринона в сравнительном аспекте ниже, чем у даназола.

При этом следует помнить о потенциальной атерогенности препарата. Он способен поышать уровень холестерина липопротеидов с низкой плотностью (на 13%) и снижать (на 40%) холестерин липопротеидов с высокой плотностью.

Гестринон, по данным цветового допплеровского картирования, у каждой третьей больной с эндометриозом способен вызвать коррекцию нарушенных гемодинамических параметров (скорости кровотока) в маточных и яичниковых артериях [251, 356].

После прекращения лечения гестриноном нормальный менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед. Восстановление репродуктивной функции зависит от времени наступления менструации. Если первые месячные приходят через 21 день от окончания лечения препаратом, то восстановление фертильности наступает уже в течение первого месяца у 15% больных, а к концу второго года наблюдения – у 60% пациенток [145].

Гиперпластические процессы эндометрия

Дроспиренон

В антагонистическом взаимодействии с минералокортикоидными рецепторами представляет собой новый класс прогестагенов, сходных с натуральными прогестагенами (прогестерон) [353]. Н.М. Пасман (2005) назвал

дроспиренон гестагеном XXI века с антиминералокортикоидной активностью [187]. Фармакология и фармакокинетика дроспиренона как уникального прогестагена детально изучена R.Krattenmacber (2000).

Большинство используемых в современной клинической практике КОК обладает способностью задерживать в организме женщины натрий и воду. Это в свою очередь вызывает повышение массы тела (отечный синдром) женщин, артериального давления и заставляет в ряде случаев отказываться от их применения [384]. Указанные изменения связаны с прямым влиянием эстрогенов (натуральных

и синтетических) контрацептива на ренин-ангиотензин- альдостероновую систему, регулирующую водно-солевой гомеостаз и артериальное давление в организме. Прогестерон, входящий в состав КОК, за счет связи с альдостероновыми рецепторами противодействует побочным эффектам (задержка жидкости) эстрогенов. Другие же прогестагены КОК такой активностью не обладают. Ренин является энзимом (вырабатывается в почках), превращающим ангиотезиноген в ангиотензин I и далее в ангиотензин II. Последний метаболит стимулирует секрецию альдостерона в надпочечниках, влечет задержку натрия и выведение калия из организма. Кроме того, он является мощным вазоконстриктором, повышающим артериальное давление.

Стероид дроспиренон очень близок по химическому составу к естественному прогестерону. Его получают из 17α-спиронолактона. После перорального (единичного) приема 2–3 мг препарата максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, всасывание в кишечнике происходит спустя 4–7 ч. После ежедневного приема такой дозы концентрация дроспиренона в плазме крови становится постоянной примерно через 10 дней. В настоящее время выделено около 20 метаболитов пре-

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

парата, образующихся без участия энзимов цитохрома P-450. К основным метаболитам относятся кислотное вещество, образующееся при открытии лактонного кольца, и 4,5-дроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита гормонально активны и выводятся почками [11].

Как прогестерон, дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. В отличие от прогестерона препарат не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. В современных условиях доказано, что прогестерон и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов. В то же время это сильные антагонисты минералокортикоидных рецепторов и минимальные антагонисты глюкокортикоидных. Степень антагонизма у обоих стероидов по отношению

к прогестерону и минералокортикоиду почти одинакова. По отношению к андрогеновому рецептору оба стероида проявляют полный антагонизм.

Известно, что прогестерон является слабым антагонистом глюкокортикоидных рецепторов. Дроспиренон не является антагонистом глюкокортикоидов, так как не обладает связывающими свойствами и отличается неактивностью. Он обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при полном отсутствии у него глюкокортикоидных свойств. Вместе с тем антиандрогенная активность дроспиренона в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но меньше, чем у ципротерона ацетата [353]. Как и прогестерон, дроспиренон не имеет андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активности. Проведенные экспериментальные исследования позволили установить, что гестагенная активность дроспиренона сходна с активностью норэтистерона ацетата, а антиминералокортикоидные свойства превышают спиронолактон в 8 раз [329].

Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона (отношение экскреции Na+/K+) в настоящее время доказаны, они преобладают над минералокортикоидным эффектом альдостерона. В результате

Гиперпластические процессы эндометрия

•отсутствие нарушений метаболизма липидов;

•не повышают массу тела женщины;

•минимальный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;

•являются адекватными средствами контроля менструального цикла;

•малая частота менструальной дисфункции. Различая внутри самой группы прогестагенов третьего

поколения не столь существенны (см. табл. 5.19).

Внизкодозированных современных комбинированных оральных контрацептивах ( КОК) содержание эстрогенного компонента колеблется от 20 до 35, а прогестагенного – от 50 до 150 мкг. КОК с более высокой (свыше 50 мкг) дозой эстрогенов

внастоящее время чаще применяют не для контрацепции, а с лечебнойцельюприцеломрядегинекологическихзаболеваний (в том числе и при гиперпластических процессах эндометрия).

Взависимости от вида и дозы компонентов К0К оказывает преимущественно эстрогенное, гестагенное либо андрогенное (анаболическим) действие. Поэтому структура побочных реакций у различных препаратов разная (эстроген- и гестагензависимые).

К комбинированным оральным контрацептивам с превалирующим эстрогенным компонентом относят монофазные препараты – овидон, нон-овлон и бифазный – антеовин. К КОК с преимущественно гестагенным влиянием на организм относят минизистон, ригевидон, микрогинон, марвелон, регулон, логест, линдинет 20 и др. К комбинированным оральным контрацептивам со сбалансированным содержанием эстрогенов и гестагенов относят триквилар, тризистон, три-регол, три-нордиол, тримерси (трехфазные эстроген-гестагенные препараты).

Комбинированные оральные контрацептивы в организме женщины оказывают действие на четырех уровнях – прямое на ЦНС и опосредованное – на яичники, цервикальную слизь и эндометрий. В настоящее время систематизировано влияние КОК на репродуктивную систему [254]. В гипоталамусе и гипофизе уровень ЛГ и ФСГ снижается до цифр, соответствующих ранней фолликулярной фазе менструального

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

цикла с отсутствием предовуляторных пиков. Уже в течение первых 6 мес приема КОК яичники уменьшаются в размерах, а макроструктура их соответствует периоду постменопаузы. В структуре доминируют атретические фолликулы и фиброзные изменения стромы, а сами яичники не способны отвечать на введение экзогенных гонадотропинов.

В шейке матки наблюдаются повышение метапластической активности, гиперсекреция и изменения физикохимических свойств эндоцервикальной слизи (профилактика пенетрации сперматозоидов и микроорганизмов). Иногда может развиваться ятрогенная пролиферативная активность призматического эпителия («микрожелезистая гиперплазия»), не требующая лечения. Влагалищный эпителий претерпевает преобразования, идентичные прогестероновой фазе менструального цикла.

Наибольшие изменения происходят в эндометрии.

При монофазной контрацепции в слизистой оболочке тела матки наблюдается быстрая регрессия пролиферативных изменений с преждевременным (на 10-й день) развитием неполноценной секреции (отек стромы с децидуальной трансформацией). Степень секреторных изменений прямо зависит от дозы прогестагенного компонента препарата. Длительный прием КОК может вызывать развитие атрофии в эндометриальных железах. Многофазные КОК обеспечивают циклические изменения эндометрия, характерные для поздней стадии секреции нормального менструального цикла. За счет более полноценной пролиферации и развития спиральных артерий реже встречаются «кровотечения прорыва». Установлено, что КОК уменьшают митотическую активность клеток, количество и диаметр желез, уменьшают отек стромы. Супрессия пролиферации эндометрия, с уменьшением обильности и длительности менструации, во время приема КОК имеет большое значение не только для лечения, но и для профилактики гиперпластических процессов в органе-мишени.

Для лечения гиперпластических процессов эндометрия препаратами выбора являются монофазные комбинированные

Гиперпластические процессы эндометрия

оральные контрацептивы с прогестагенами третьего поколения (гестоден, дезогестрел, норгестимат). Выбор обусловлен тем, что комбинированные оральные контрацептивы данной категории в значительной мере более селективны и менее андрогеничны, чем препараты с прогестагенами предыдущих поколений. При этом положительный сочетанный морфологическиий (децидуальный некроз гиперплазии эндометрия) и клинический результат лечения отмечен у 95,74% пациенток [288].

Комбинированный бифазный оральный контрацептив антеовин содержит постоянную дозу эстрогена и меняющуюся в разные фазы менструального цикла дозу гестагена. С лечебной и контрацептивной целью его используют

уженщин с повышенной чувствительностью к гестагенам, при клинических проявлениях невыраженной гиперандрогении, экстрагенитальных заболеваниях. Из-за повышения (на 43%) содержания липопротеидов высокой

плотности антеовин не оказывает атерогенное действие. Препарат оказывает позитивное влияние на многослойный плоский эпителий (улучшение дифференцировки) измененной шейки матки (эрозия, эктропион), сопутствующей гиперпластическим процессам эндометрия.

Комбинированные трехфазные оральные контрацептивы с прогестагенами второго и треьего поколений (триквилар, тризистон, три-регол, тринордиол, тримерси) по своей надежности уступают монофазным, но не должны противопоставляться им. Их рекомендуют применять с лечебной целью при различных формах дисфункциональных маточных кровотечений, дисменорее у молодых, нерожавших женщин, а также в возрасте старше 35–40 лет, имеющих гисперпластические процессы эндометрия. Они являются препаратами выбора

укурящих пациенток и страдающих ожирением. Тем не менее при кистозной дегенерации яичников («мультилакунарные яичники»), сочетании нейроэндрокринного синдрома с эндометриозом, мастопатией использовать данную группу КОК нежелательно. Препаратами выбора при этом являются оральные монофазные комбинированные контрацептивы.

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

При планировании и проведении лечения гиперпластических процессов эндометрия оральными комбинированными контрацептивами следует учитывать следующие факторы [223]:

•возраст женщины;

•характер морфологических изменений эндометрия и их повторяемость;

•наличие сопутствующей генитальной патологии;

•количественные характеристики препаратов (общее содержание эстрогенов и гестагенов);

•биологическую активность прогестагенов (табл. 5.15; рис. 5.8);

•различия в женском конституционно-биологичес- ком характере (фенотипе);

•категорию приемлемости (по ВОЗ).

Критерии оценки женского фенотипа в зависимости от

гормональной доминации достаточно хорошо разработаны в 70-х годах. Общепринято выделять 3 вида женского фенотипа (табл. 5.22):

1)с преобладанием эстрогенов;

2)сбалансированный;

3)с преобладанием гестагенов (андрогенов). Женщинам эстрогенного типа показаны комбини-

рованные оральные контрацептивы с усиленным гестагенным компонентом (ригевидон, минизистон, гестагены III поколения, микрогинон и др.). Пациенткам гестагенного типа используют КОК с усиленным эстрогенным компонентом (нон-овлон, овидон, антеовин). При наличии у женщины признаков андрогенизации, в зависимости от выраженности гирсутизма, более показаны КОК с дополнительным антиандрогенным эффектом. При легкой и умеренной андрогении применяют КОК с гестагенами третьего поколения (три-мерси, новинет, регулон, марвелон, логест, фемоден), жанин, «Ярина» либо бифазные (антеовин). При выраженной андрогенизации наиболее предпочтительны КОК, содержащие в качестве прогестагена ципротерона ацетат (Диане35).

Глава 5. Лечение фоновых (доброкачественных) и...

339

Гиперпластические процессы эндометрия

338