Радиобиология / Моссэ И. Б., Морозик П. М. Генетические эффекты ионизирующей радиации

Рис. 4.15. Динамика частоты стабильных транслокаций при различных дозах облучения (культивирование 48 ч, G – дифференциальная окраска) [375]

удельной радиоактивности биологического материала с помощью техниче-

ских средств, например, с помощью гамма-спектрометра. Но если таких работ не так уж много, то определение дозовых нагрузок методом ЭПР эмали зубов уже привычно считается биодозиметрическим методом, хотя метод электрон-

ного парамагнитного резонанса – это физический метод.

Необходимо помнить, что «биодозиметрия» – это дозиметрия с помощью биологических, а не физических и химических методов.

Не менее важным является также правильное понимание возможностей биодозиметрии. Нельзя забывать, что одно и то же воздействие может вызвать существенно различающееся количество или различную степень изменений у разных представителей одного и того же вида и даже одной и той же популя-

ции, поскольку радиочувствительность особей в популяции, как мы видели, существенно различается генетически (п. 2.4.2).

4.4.1. Влияние средовых факторов

Кроме генетических различий на радиочувствительность, как и на все ко-

личественные признаки, существенное влияние оказывает внешняя среда. Пищевой рацион, двигательная активность, наличие заболеваний, нервнопсихическое состояние, гормональный баланс и другие факторы могут значи- тельно модифицировать радиочувствительность. Поэтому один и тот же чело-

век в разное время может иметь различную радиочувствительность. Экспериментатор не в состоянии учесть не только генетические особен-

ности человека, но зачастую и образ его жизни – наличие в его рационе радио-

протекторов или радиосенсибилизаторов, психологическое и гормональное состояние пациента и т. п.

При сравнении результатов цитогенетической дозиметрии с дозами, полу-

ченными ликвидаторами Чернобыльской аварии, согласно документам, часто

190

наблюдаются существенные расхождения. При этом многие исследователи склонны считать более достоверной информацию, полученную с помощью биологических методов, что вызывает сомнения [376].

Кроме всего cказанного выше о различиях в радиочувствительности надо учитывать, что индукция облучением хромосомных аберраций существенно зависит от стадии клеточного цикла, от возраста и пола человека, от концен- трации кислорода во время облучения и т. д. На результаты цитогенетическо-

го анализа влияют также скорость митотического цикла, сроки воздействия и фиксации, условия проведения опыта (например, использование стеклянной или пластиковой посуды) и многие другие факторы.

Ряд веществ могут ускорять или замедлять клеточный цикл, способство-

вать перескакиванию клеток во второй или даже в третий митоз, что резко меняет результаты биодозиметрии.

4.4.2. Влияние химических веществ

Хромосомные аберрации могут быть следствием не только облучения, но

идругих неконтролируемых мутагенных воздействий. При этом возможны

иаддитивные эффекты, и синергические, что приведет к резкому завышению оценки радиационной дозы, или протекторные взаимодействия, снижающие показатели радиочувствительности.

Например, ряд химических веществ, не обладающих мутагенным эффек- том, способны усиливать цитогенетические эффекты ионизирующих излуче-

ний. К ним относятся нитрит и нитрат натрия, которые широко используются в качестве удобрений и остаточные количества которых находятся во многих сельскохозяйственных продуктах, усиливают мутагенное действие радиации, хотя сами не являются мутагенами – наблюдается эффект сенсибилизации [36].

Наличие в пищевых продуктах остаточных количеств гербицидов также может повлиять на уровень аберраций в клетках человека. Так, исследование влияния гербицида зенкора на мутагенное действие ионизирующей радиации показало, что это вещество обладает слабой мутагенной активностью, но при сочетании зенкора с облучением наблюдается эффект антагонизма – частота мутаций оказывается ниже ожидаемой суммарной величины [377].

Вто же время многие пищевые продукты содержат антимутагены и анти-

оксиданты. Например, чай, кофе, какао, шоколад, грибы, черный виноград, черная икра и другие продукты питания содержат пигмент меланин, который эффективно снижает выход генетических повреждений, вызываемых облуче- нием в половых и соматических клетках, и в том числе в лимфоцитах челове-

ка [188]. Антимутагенными свойствами обладают и токоферол (витамин Е),

идругие природные антиоксиданты. Все они могут снижать частоту мутаций, индуцированных ионизирующей радиацией.

Таким образом, результаты определения радиационных нагрузок с помо- щью цитогенетических методов могут быть искажены как в сторону завыше-

ния, так и в сторону занижения в зависимости от рациона питания человека.

191

Безусловно, и прием лекарственных препаратов, и многие другие факторы, воздействующие на организм, могут существенно изменить результаты оцен-

ки дозовых нагрузок.

При хроническом облучении анализ осложняется различными процесса- ми, происходящими в популяциях клеток, например, элиминацией перестро-

ек хромосом в ходе обычного обновления клеточного состава крови, причем преимущественно элиминируются клетки с нарушениями. Исследователи по-

старались учесть элиминацию повреждений при хроническом облучении, рассчитав специальные калибровочные кривые.

Однако в популяциях могут случаться разнонаправленные процессы. С одной стороны, происходит адаптация – отбор и размножение клеток с бо- лее резистентным генотипом, что приводит к снижению радиочувствитель-

ности популяции лимфоцитов. Эти процессы хорошо известны для всех типов популяций клеток и организмов. С другой стороны, возможно возникновение генетической нестабильности, приводящей к возрастанию частоты цитогене-

тических нарушений.

Таким образом, даже при использовании специальных калибровочных кривых мы не можем быть застрахованы от серьезных ошибок при определе-

нии дозовых нагрузок.

4.4.3. Индивидуальный характер репарации ДНК

Эффективность восстановления повреждений ДНК, вызванных ИР, может быть весьма различной у разных людей. Индивидуальная чувствительность к ИР- и радиомиметическим препаратам (блеомицин, неокарциностатин и др.) является частью клинической картины врожденных нарушений ответа на по-

вреждение ДНК, таких как атаксия-телеангиэктазия, синдром Неймегена и др. [378–381]. Однако даже среди клинически здоровых индивидуумов реак-

ция на повреждение ДНК может значительно варьировать. В настоящее время считается, что индивидуальная радиорезистентность определяется целым рядом факторов, включая специфику генетического фона, физиологии клеток и тканей, которые получили облучение, и факторов окружающей среды

[382, 383].

Носительство полиморфизма в гене XPC, кодирующем основной белок

распознавания и восстановления повреждений ДНК, связано с повышенной чувствительностью к блеомицину [384]. Этот и другие полиморфизмы в генах репарации ДНК (XPD Lys751Gln, XPG Asp1104His, XRCC1 Arg399Gln и XRCC3 Thr241Met) ассоциированы с повышенным уровнем хромосомных аберраций у здоровых людей [385]. Хорошо известно, что ткани с быстрым обновлением клеток, такие как костный мозг и эпителий, значительно более уязвимы к воз-

действию ионизирующей радиации, чем ткани, содержащие долгоживущие клетки, которые редко (если вообще) заменяются, например, ткань нейронов. Последнее, как полагают, связано с принципом экономии механизмов репара-

192

ции ДНК, что обеспечивает восстановление только транскрибируемой ДНК [386–388]. Действительно, клетки, которые, как предполагается, не делятся, могут не подвергаться проверкам целостности генома, которые обычно вы- полняются в делящихся клетках [389, 390]. Этот механизм, по-видимому, обе- спечивает продолжительность жизни нейронов, примерно равную продолжи- тельности жизни организма. В любом случае оценка уровня повреждений, вы- званных облучением, может резко различаться, когда она проводится в радио-

чувствительных или радиорезистентных типах клеток и тканей [391]. Генетический фон играет важную роль в формировании индивидуальной

радиочувствительности. Так, носительство полиморфизмов в генах, кодирующих белки, связанные с повреждением и/или репарацией ДНК, может обу- славливать дифференциальную реакцию на лучевую терапию [392, 393]. Низ-

кие уровни мРНК белков, участвующих в репликативном синтезе ДНК (ERCC1, RRM1), и гетерозиготное носительство однонуклеотидного полимор- физма ERCC1 T19007C могут быть связаны с повышенными шансами на пода-

вление опухоли средствами антираковой лучевой терапии [394–397]. В то же время модификация гена TP53 в опухолевых клетках обычно соотносится с неблагоприятным прогнозом для пациента [398, 399]. По крайней мере в не- которых опухолях потеря локуса TP53 может быть связана с повышенной ра- диорезистентностью [400]. В опухолях человека, связанных с ВИЧ, присут- ствие вирусной ДНК в опухолевой ткани может быть ассоциировано с луч-

шим прогнозом для пациентов [401], а присутствие ДНК вируса папилломы человека в образцах опухоли также способствует с повышенной радиочув-

ствительности [402, 403].

Поэтому не удивительно, что известные радиобиологи К. Мазерсилл и К. Сеймур считают, что «генетическая предрасположенность является ре-

шающей и может быть даже более важной, чем доза» [192].

4.4.4. Влияние адаптивного ответа

Существенное влияние на результаты биодозиметрии может оказывать адаптивный ответ. Этот феномен является неспецифическим, т. е. слабое хи-

мическое воздействие делает организм более устойчивым к последующему воздействию ионизирующей радиации и наоборот. Радиоадаптивный ответ может быть вызван самыми разнообразными факторами, включая вирусные инфекции, стрессы, пищевые добавки и т. д. При этом адаптирующий агент не вызывает цитогенетических эффектов. Следовательно, если перед облучени-

ем организм испытал на себе адаптирующее воздействие, то регистрируемая частота хромосомных аберраций, вызванных радиацией, может оказаться в два раза ниже, чем если бы этого воздействия не было. Проконтролировать такие артефакты практически невозможно.

Положение осложняется еще и тем, что проявление адаптивного ответа также зависит от других влияющих на организм факторов. Так, обнаружено,

193

что если перед адаптирующей дозой ввести в организм меланин, то адаптив-

ный ответ не проявляется [404].

Известно, что адаптивный ответ связан со стимуляцией репарационных процессов в клетке адаптирующим агентом. При этом действие повреждающей дозы приходится на состояние повышенной радиорезистентности клет-

ки. Выступая в роли буфера, меланин снимает действие малой дозы радиации, предотвращая адаптивный ответ. Если же ввести меланин между адаптирующей и повреждающей дозами, то проявляется и защитный эффект меланина, и радиоадаптивная реакция, в результате чего частота генетических наруше-

ний снижается практически до контрольного уровня [404].

Маскировать адаптивный эффект способен и токоферол, но в отличие от меланина его действие основано на стимуляции репарационных процессов в клетке, т. е. он влияет на те же системы, что и адаптирующая доза. Поэтому их совместное действие не приводит к усилению эффекта [405].

В то же время слабые мутагены, такие как гербицид зенкор, подавляют проявление радиоадаптивной реакции, возможно ингибируя репарационные процессы [404].

4.4.5. Возможна ли в принципе биологическая дозиметрия?

Из всех биологических показателей наименее подвержены модификациям генетические параметры, но и разные генетические тесты отличаются по ла- бильности. Понимая несовершенство цитогенетических методов, исследова- тели разрабатывают способы анализа генных мутаций у человека, однако ген- ные мутации могут быть микроаберрациями. Менее зависимыми от различ- ных факторов являются точковые (точечные) мутации, индукция которых об- лучением (в отличие от хромосомных перестроек) не зависит ни от стадии га- метогенеза [36, 40], ни от мощности дозы [51, 52], ни от концентрации кисло-

рода [47, 49] и т. д.

Тем не менее даже повреждения на уровне ДНК не всегда полностью адекватны поглощенной дозе радиации, поскольку возможна миграция энергии с ДНК на протектор, если он находится на расстоянии не более 100 ангстрем. На уровне хромосомы радиационный эффект зависит от ее конденсации, белково-нуклеиновых взаимодействий, соотношения эу- и ге-

терохроматина и т. д.

В клетке работают такие мощные модификаторы, как репарационные фер- менты и радиоадаптивный ответ. Происходит амплификация генов, ответ- ственных за радиоустойчивость, включение мобильных генетических элемен- тов и пр. На уровне ткани радиационные эффекты модифицируются элимина-

цией поврежденных клеток (апоптоз), явлениями адаптации и генетической нестабильности.

Огромное количество факторов влияет на результаты радиационных воз-

действий на уровне организма, многие из которых описаны выше. Можно

194

добавить отбор на уровне гамет и на уровне зигот, ранние не диагностируемые выкидыши. На уровне популяции эффекты зависят от колебаний числен-

ности (при снижении численности частота мутаций падает, а при возрастании количества особей – увеличивается), от сезонных изменений, от миграции особей, происходит выбраковка неполноценных особей естественным отбо-

ром и т. д.

Все это делает определение доз, полученных природными популяциями, обитающими в радиационных районах, еще более ненадежным, чем биодози-

метрия человека.

Таким образом, на организм влияют самые разнообразные неконтролируе- мые факторы, которые изменяют результаты биодозиметрического исследова-

ния и усугубляют различия между особями, обусловленные генетически. Важно иметь в виду, что влияние всех этих факторов усредняется в попу-

ляции. Поэтому данные методы могут с успехом использоваться при сравне- нии уровня генетических нарушений в разных когортах населения (при усло-

вии достаточно репрезентативных выборок) для определения популяционных рисков, но не для оценки индивидуальных доз.

4.5.Гормезис

Впоследние годы сформировалось прочное убеждение о высокой опасно- сти облучения вне связи с дозой и без сравнения с уровнем риска при дей- ствии других вредных факторов. В течение нескольких десятилетий суще- ствуют два направления в радиобиологии, спор между которыми никак не за-

кончится чьей-либо победой. Причина – разные подходы к оценке влияния на биоту малых доз радиации.

Первый подход постулирует, что проблемы малых доз не существует и все закономерности больших доз можно экстраполировать на малые. Второй – ма- лые дозы по эффекту принципиально отличаются от больших, поэтому мето- дология их изучения должна отличаться от общепринятой в современной ра-

диобиологии.

Отсутствие мутаций можно ожидать только при полном отсутствии ради-

ационного фона. Однако средняя годовая эффективная эквивалентная доза от естественных источников радиации составляет 2 мЗв, причем в разных райо-

нах земного шара эта величина варьирует от 0,3 мЗв в Европе и Японии до 250 мЗв в Бразилии, недалеко от Сан-Паулу [406]. Для сравнения, дозы радиа- ции, излучаемой источниками, используемыми в медицине, составляют ос-

новную часть излучений техногенных источников радиации – около 0,4 мЗв

вгод.

Доминирующая среди биологов точка зрения, что ионизирующее излуче- ние оказывает только отрицательное воздействие на организм, объясняет поч- ти полное отсутствие внимания или отрицание стимулирующего эффекта об-

лучения в малых дозах [253].

195

Небольшое увеличение дозы радиации, которое меньше, чем колебания величин радиационного фона в различных местах земного шара, должно быть безвредным или по крайней мере приемлемым. Количество раковых заболева- ний, которые могли бы быть вызваны естественным фоном, определить труд-

но. Как уже указывалось, изучение частоты рака было проведено в районах мира с необычайно высоким радиационным фоном и явного влияния радиации не выявлено. Если существует влияние радиационного фона на часто-

ту рака, то нужны обширные исследования, чтобы это установить. Кроме того, при воздействии малых доз мы не можем предсказать число смертей от рака, поскольку нет различий между раком, вызванным или не вызванным ра-

диацией.

Хотя существует много неопределенностей в вычислении радиационных рисков, важно оценить значение этих рисков в перспективе. Некоторые специ-

алисты утверждают, что эффекты малых радиационных доз гораздо выше, чем рассчитанные путем экстраполяции с высоких доз. Однако необходимо учитывать, что эволюция на нашей планете проходила в условиях естествен- ного радиационного фона, уровень которого сильно варьировал. Следователь-

но, малые дозы радиации не должны быть вредны для человека.

Об этом свидетельствуют и приведенные выше результаты исследования популяций, проживающих в условиях повышенного радиационного фона. Бо- лее того, есть доказательства, что малые дозы не только не вызывают негатив-

ных эффектов, но даже оказывают стимулирующее действие на организм – явление, получившее название «гормезис». Согласно гипотезе гормезиса, об-

лучение в малых дозах может индуцировать положительные биологические процессы и оказывать стимулирующее действие на клетки и на организм в це-

лом [329, 407].

Гипотеза гормезиса предполагает, что облучение, являясь при больших дозах губительным для живого фактором, в малых дозах может индуцировать положительные биологические процессы и оказывать стимулирующее дей-

ствие на организм [408].

Явление гормезиса обычно наблюдают при дозах облучения меньше 10 сГр, когда происходит активация ряда биологических процессов, отражающихся на повышении уровня выживания клеток, репарации ДНК, уровне роста. Одновременно происходит снижение частоты регистрации различных нару- шений до спонтанного уровня или меньше его [409]. Эффект гормезиса на-

блюдается в ограниченной степени и обычно не отличается от контроля более чем на 30–60 % [410].

Рассматривают наличие двух компонентов гормезиса: один обусловлен естественным радиационным фоном и отражается на всех живых организмах Земли, другой наблюдается после облучения в дозах, незначительно превы-

шающих фоновые [411]. Считают, что явление гормезиса универсально для живой природы и может наблюдаться как у клеточных культур, так и у при-

родных популяций [407, 411].

196

В формировании эффектов гормезиса в основном задействованы те же внутриклеточные механизмы, что и при адаптивном ответе. Это прежде всего репарация повреждений ДНК и система белков клеточного ответа на неблаго-

приятное воздействие [411].

Важным доказательством радиационного гормезиса является феномен ра- диоадаптивного ответа, заключающийся в повышении устойчивости различ- ных биологических объектов к воздействию поражающих доз радиации в слу- чае предварительного облучения в малой (порядка 0,01 Гр) дозе. Явление ра- диоадаптивного ответа (п. 4.2) свидетельствует о стимулирующей или защит-

ной роли малых доз ионизирующей радиации. При радиоадаптивном ответе адаптирующая (малая) доза индуцирует активацию биологических процессов, отвечающих за радиорезистентность, и в первую очередь репарационных си- стем. При этом повышается уровень выживания клеток, происходит сниже-

ние частоты различных нарушений не только до спонтанного уровня, но даже и ниже его.

4.5.1. История исследования радиационного гормезиса

Вскоре после открытия в 1895 г. ионизирующего излучения В. К. Рентге-

ном стали появляться данные, что наряду с поражающим действием больших доз радиации иногда обнаруживаются и стимулирующие эффекты при облу-

чении биологических объектов в меньших дозах.

Благоприятный эффект низкоуровневого облучения был обнаружен более столетия назад в Университете штата Mиссури. Профессор В. Шрадер в 1896 г. делал прививку морским свинкам бацилл дифтерии [412]. Необлученные кон-

трольные животные пали в течение 24 ч. Когда же перед прививкой свинок подвергали воздействию рентгеновского излучения, то они выживали.

Однако подобные сообщения были немногочисленны, и основное внима- ние радиобиологических работ было приковано к поражающему действию ио- низирующих излучений. В основу рекомендаций МКРЗ была положена ли-

нейная беспороговая концепция, предполагающая опасность любого, даже самого малого превышения естественного радиационного фона [263].

В 1961 г. был поставлен, однако, кардинальный вопрос «Всякое ли ядерное излучение вредно?» Однако до настоящего времени данный вопрос так и не по- лучил однозначного научного разрешения, и дискуссии относительно право-

мерности линейной беспороговой концепции продолжаются уже почти полвека. При попытке установить количественные закономерности формирования

значимых радиобиологических эффектов при облучении в малых дозах иссле- дователи столкнулись со значительными трудностями. Эти трудности связа- ны как со слабой выраженностью наблюдаемых изменений, так и с ограни- ченностью чувствительности используемых методов исследования. В настоя-

щее время линейная беспороговая концепция подвергается массированной критике.

197

Основанием для сомнений в правомочности принятия линейно-беспоро-

говой теории радиационного эффекта в качестве основы для гигиенического нормирования допустимых пределов дозы облучения послужили следующие факты:

1)признание эффекта гормезиса;

2)обнаружение и изучение закономерностей радиоадаптивного ответа при облучении в малых дозах;

3)установление роли метаболически продуцируемых активных форм кис-

лорода в повреждении ДНК;

4)формирование представлений о механизмах защиты от этих повреждений. По мнению многих авторов, количество повреждений ДНК, вызываемых

эндогенными факторами, настолько велико по сравнению с ничтожным при-

ростом их за счет радиационно-образуемых радикалов, что нет никакого смысла следовать линейно-беспороговой теории.

Вто же время данные относительно благоприятных, стимулирующих эф- фектов низкоуровневого ионизирующего излучения, поддерживающие право- мерность теории гормезиса, к настоящему времени насчитывают тысячи ис-

точников (несмотря на непопулярность таких исследований) и охватывают молекулярные, клеточные, организменные и популяционные уровни. Недостаточная согласованность экспериментальных результатов, используемых для количественного описания гормезиса, в большой степени обусловливает от-

сутствие консенсуса в дискуссии по данной проблеме.

Одним из наиболее известных мировых исследователей гормезисных эф-

фектов радиационного воздействия являлся член-корреспондент РАН А. М. Кузин, который еще в 1977 г. издал монографию «Стимулирующее действие ио- низирующего излучения на биологические процессы» [413]. Позднее он про- должил публикацию соответствующего цикла экспериментальных и обзор-

ных работ [414, 415].

В1977 г. ученый отмечал вездесущность и всеобъемлемость явления ра- диационного гормезиса, его обязательную общебиологическую широту: «Ос-

новным выводом, имеющим принципиальное значение, будет утверждение, что для любого биологического объекта, начиная с вирусов и одноклеточных и, кончая высшими растениями, млекопитающими и человеком, существуют такие условия облучения (рентгеновское, γ-, β-излучение), при которых появ-

ляется стимулирующее действие, ускоряющее рост и развитие, повышающее сопротивляемость организма к неблагоприятным условиям внешней среды. Стимулирующее действие радиации в малых дозах является не случайным явлением, а общей закономерностью» [413].

Параллельно с работами А. М. Кузина проводились фундаментальные обобщающие исследования другого автора – профессора Т. Д. Лаки. К 1979 г. им было собрано более 1200 ссылок по стимулирующему эффекту малых доз радиации [416]. В последующем усилиями этого автора соответствующая база данных пополнялась [417].

198

Интенсивную пропаганду благоприятных, гормезисных эффектов ионизи- рующего излучения пытается осуществлять два с лишним последних десяти- летия профессор Л. Е. Файнендеген в соавторстве с профессором М. Поллико-

вым [418].

ВРоссии в последние годы значительный вклад в популяризацию стиму-

лирующих эффектов облучения в малых дозах внесли академик РАМН Л. А. Булдаков и профессор В. С. Калистратова, опубликовавшие в 2005 г. мо- нографию «Радиационное воздействие на организм – положительные эффек-

ты» [419].

Один из авторитетных исследователей фундаментального клеточного за-

кона – феномена альтруистической клеточной гибели (апоптоза), который ныне приобрел широкую известность, профессор С. Кондо из Японии рассма-

тривал свое открытие как некий вклад в возможный механизм радиационного гормезиса применительно к противораковому эффекту облучения в малых до- зах [420]. Необходимо отметить, что он являлся одним из ведущих исследова-

телей состояния здоровья пострадавших в Хиросиме и Нагасаки, и именно эти результаты сделали его сторонником гормезиса.

Бывший председатель НКДАР профессор З. Яворовски (Польша), также является сторонником гормезисных эффектов облучения. В 1994 г. он смог до- биться обсуждения НКДАР проблемы благоприятного эффекта малых доз ра- диации с публикацией соответствующего документа [421], однако дальнейше-

го развития данная концепция применительно к официальной политике НКДАР и МКРЗ так и не получила.

З. Яворовски известен своими многочисленными обзорами по гормезис- ным эффектам радиационного воздействия и по радиофобии, опубликован- ным в том числе в русскоязычной литературе. Он пропагандирует соответ-

ствующую научную парадигму до последнего времени [422].

Активными исследованиями гормезиса в рамках токсикологии и проблем окружающей среды занимается уже два десятилетия профессор Э. Дж. Кала- брезе из Массачусетского университета, причем данный феномен рассматри-

вается им шире, чем применительно только к радиационному воздействию

внизких дозах. Он изучает гормезисные эффекты и химических токсикантов, и химиотерапии [423].

Внастоящее время в России гормезисными эффектами облучения на мо-

делях дрожжей и бактерий занимается группа авторов из Медицинского радиологического научного центра (Обнинск) во главе с профессором В. Г. Пе-

тиным.

Остальные же специалисты в области радиобиологии в России и странах СНГ придерживаются юридической парадигмы МКРЗ и НКДАР, основанной на линейной беспороговой концепции, хотя и признают существование радио-

адаптивного ответа.

Э. Дж. Калабрезе и Л. А. Балдвин отмечали, что одной из главных причин того, что положительные эффекты малых доз химических соединений

199