Патофизиология. Литвицкий. 2013

Трансглутаминаза 1 (*190195, фибринолигаза, КФ 2.3.2.13, 14q11.2–14q11.2, ген

TGM1). При мутациях ( ): ихтиоз ламеллярный (242300), эритродермия ихтиозиформная врождённая (242100).

Трегалаза (*275360, КФ 3.2.1.28) расщепляет трегалозу (содержится в грибах). При мутациях фермента непереносимость сахара, рвота, диарея.

Триметиламин оксигеназа (*136131, флавин-содержащая монооксигеназа 2, КФ 1.5.99.7; 1q, ген FMO2). При н. ( ) рыбный запах тела, повторяющиеся респираторные инфекции, гепатоспленомегалия, анемия, нейтропения, депрессия.

Триозофосфат изомераза (триозофосфат мутаза, фосфотриозоизомераза, *190450, КФ 5.3.1.1, 12p13, ген TPI1, не менее 7 дефектных аллелей). При н. фермента ( ): гемолитическая анемия, дегенеративного характера неврологические расстройства, отставание в развитии, кардиомиопатия, желтуха, спленомегалия, холелитиаз, подверженность инфекциям. Лабораторно: in vitro аутогемолиз, не корректируемый добавлением глюкозы.

Трипсин 1 (*276000, КФ 3.4.21.4, 7q32, ген PRSS1) — сериновая протеаза 1. При н.

фермента (полезна замещающая терапия панкреатином per os) — наследуемый панкреатит.

Тромбоксан A синтетазы н. (*274180, КФ 5.3.99.5 , 7q34, ген TBXAS1). При н.

геморрагический диатез ( ) с многообразными проявлениями, включая желудочно-кишечные кровотечения и гематурию. Лабораторно: нормальное содержание тромбоцитов.

Урат оксидазы н. (*191540; уриказа, КФ 1.7.3.3, 1p22, ген UOX, ). Развивается гиперурикемия и подагра, включая неврологическую симптоматику типа наблюдаемой при синдроме Леша–Найена.

Gm(3)-Уридилдифосфат-N-ацетил-галактозаминил трансферазы н., см. «Ганглиозидозы».

Уридилдифосфат-глюкуронозилтрансфераза (УГТ, КФ 2.4.1.17, *191740: 1q21– q23 [семейство UGT1, минимально 4 формы]; 4q13 [семейство UGT2, минимально 15 форм]) катализирует в микросомах реакцию: уридилдифосфат-глюкуронат + акцептор = уридилдифосфат + акцептор -D-глюкуронозид. В качестве акцепторов выступают многие соединения (в том числе фенолы, спирты, амины, билирубин, токсические соединения, эстрогены, жирные кислоты, андростерон). Так, UGT2B7 специфична для 3,4-катехоловых эстрогенов и эстриола (также UGT2B8). Мутации генов УГТ — причина развития синдромов Криглера–Найара, Жильбера.

Примечания • Активности ферментов с кодами КФ 2.4.1.42, .59, .61, .76, .77, .84,

.107, .108 отнесены к УГТ. • Для всех форм УГТ применён временный код (КФ

2.4.1.17).

Уридилдифосфат галактозо-4-эпимераза, см. «Галактоземия».

Уроканаза (276880, КФ 4.2.1.49). При н. фермента ( ) тяжёлая умственная отсталость; эпизоды агрессивного поведения, низкорослость, светлые волосы, голубые глаза.

Фенилаланин 4-монооксигеназа (КФ 1.14.16.1; синонимы: фенилаланин 4-

гидроксилаза, фенилаланиназа; ген PAH [PKU1], 12q24.1). Реакция: L- фенилаланин + тетрагидробиоптерин + O2 = L-тирозин + дигидробиоптерин + H2O; кофактор: железо. При н. фермента развивается фенилкетонурия (*261600, не менее 65 аллелей).

Феррохелатазы н. Фермент (*177000, КФ 4.99.1.1, 18q21.3, ген FECH, около десятка дефектных аллелей, , ) катализирует реакцию: протопорфирин + Fe2+ = протогем + 2H+. Н.ф. ведёт к развитию эритропоэтической протопорфирии.

1731

Фитаноил-КоА гидроксилаза (*602026, КФ 6.2.1.24), при н. развивается болезнь

Рефсума.

Флавопротеин-убихинон оксидоредуктазы н., см. «Глутарацидурия».

Фосфатаза 1. При н. (регуляторная СЕ [*601792, 19q13.3, ген GYS1, 138570) существует предрасположенность к развитию ИЗСД.

Фосфатаза кислая (171650, 171660, 11p12–p11, гены ACP). При н. лизосомной кислой фосфатазы (#200950, ) рвота, геморрагический диатез.

Фосфатаза щелочная, см. «Гипофосфатазия».

3-Фосфоглицерат дегидрогеназа (*601815, КФ 1.1.1.95, ген PGD) — первый фермент в цепи синтеза серина. При н. фермента ( ): врождённая катаракта, микроцефалия, отставание психомоторное и в росте, гипогонадизм, судорожные припадки, в СМЖ уменьшено содержание глицина и серина.

Фосфоглицерат киназы н. (*311800, КФ 2.7.2.3, [Xq13, ген PGKА, не менее 8

аллелей]; также [хр. 19, ген PGKВ]). Клинически: отставание в умственном развитии, гемолитическая анемия, мышечная слабость, эпизоды миоглобинурии.

Фосфоглицерат мутаза (*261670, КФ 5.4.2.1, 7p13–7p12, ген PGAM2). При дефекте M-СЕ фермента ( ) развивается врождённая миопатия (мышечные усталость и боли при нагрузке, возможно развитие почечной недостаточности, миоглобинурия, увеличена активность КФК сыворотки).

6-Фосфоглюконолактоназа (*172150, КФ 3.1.1.31). Н. фермента может рассматриваться как клинический вариант н. глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, основное проявление — гемолитическая анемия.

Фосфоманномутаза (*601785 и 601786, КФ 5.4.2.8, 2 формы, 16p и 22q13, гены

PMM1 и PMM2). При дефектах фермента ( ) — тяжёлая патология новорождённости (смертность до 20% в течение года): энцефалопатия, выраженное отставание психомоторного развития, множественная неврологическая симптоматика, повторяющиеся инфекции, печёночноклеточная недостаточность, кардиомиопатия, гипогонадизм.

Фосфоенолпируват карбоксикиназа 1 (*261680, КФ 4.1.1.32, 20q13.2, ген

PEPCK1). При н. ( ): гипогликемия; ожирение печени и почек с развитием их недостаточности.

Фосфолипаза A2 (*172411, КФ 3.1.1.4). При носительстве некоторых аллелей предрасположенность к развитию колоректальной карциномы, артритов.

Фосфорибозил пирофосфат синтетазы 1 н. (*311850, КФ 2.7.6.1, Xq22–q24, ген

PRPS1, ): отставание в умственном развитии, судорожные припадки, мегалобластный эритропоэз, гипоурикемия, оротурия.

Фосфорибозил пирофосфат синтетаза 2 (*311860, КФ 2.7.6.1, Xp22.3–p22.2, ген

PRPS2). При н. ( ): глухота, атаксия; умственная отсталость, полиневропатия; кардиомиопатия; мочекислый нефролитиаз, почечная недостаточность, артриты, СД, характерный внешний вид (выступающий лоб, эпикантус; широкий рот, глазной гипертелоризм), внутримозговые петрификаты.

Фосфофруктокиназа (*171860, КФ 2.7.1.11, 21q22.3, ген PFKL). При н:

гемолитическая анемия, гликогеноз VII.

Фруктозо-1,6-дифосфатаза 1 (*229700, КФ 3.1.3.11, 9q22.2–q22.3, ген FBP1) в ходе глюконеогенеза катализирует превращение фруктозо-1,6-дифосфата в d-фруктозо- 6-фосфат и неорганический фосфат; н. фермента ( ) приводит к гипогликемии, молочнокислому ацидозу, кетозу, гепатомегалии, желтухе, судорожным припадкам, коме.

1732

Фруктокиназа (*229800, КФ 2.7.1.3, 2p23.3–p23.2, ген KHK). При н. ( ) —

доброкачественного течения фруктозурия.-L-Фукозидаза, см. «Фукозидоз».

Фумараза (*136850, фумарат гидратаза, КФ 4.2.1.2, 1q42.1, ген FH). Мутация гена ( ) этого фермента цикла Кребса ведёт к тяжёлой энцефалопатии в сочетании с экскрецией молочной, пировиноградной и фумаровой кислот.

Фумарилацетоацетаза, см. «Тирозинемия».

Холестерин десмолазы н. приводит к тяжёлой потере соли. Выраженный дефицит минерало- и глюкокортикоидов, а также андрогенов приводит к смерти в раннем детском возрасте, несмотря на заместительную терапию стероидными гормонами.

Холинэстеразы н. (*177400, КФ 3.1.1.8, псевдохолинэстераза, 3q26.1–q26.2, ген

CHE1, множество аллелей) — наследственный дефект ( ) в виде гиперчувствительности (развивается апноэ, особенно к суксаметонию [чувствительность к суксаметонию, постанестетическое апноэ, остановка дыхания при введении миорелаксантов, лекарственное апноэ] к препаратам, обычно гидролизуемым сывороточной х. Синонимы: ацилхолинацилгидролаза, бутирилхолинэстераза, неспецифическая х., бензоилхолинэстераза, х.II. Апноэ развивается у гомозигот, носительство дефектного гена (гетерозиготы) в мировой популяции низко, кроме европейцев (до 3%).

Хондроитинсульфатаза, см. «Мукополисахаридозы». Цереброзид сульфатаза (арилсульфатаза А), см.

метахроматическая».

Циклооксигеназа 1 (*176805, простагландин-эндопероксид 1.14.99.1, 9q32–q33.3, ген COX1). При н. фермента геморрагический диатез.

-Цистатионаза (*219500, цистатион -лиаза, КФ 4.4.1.1, хр. 16). При дефектах фермента ( ): цистатионурия умственная отсталость; судорожные припадки, тромбоцитопения, уролитиаз.

Цистатион -синтетазы н., см. «Гомоцистинурия».

Эпоксид гидролаза микросомная, см. «Синдром гидантоиновый плода».

Этаноламин киназа (*227150, КФ 2.7.1.82). При н. фермента развивается этаноламиноз ( ). Клинически: кардиомегалия, энцефалопатия, смерть в раннем детстве.

Недостаточность ферментов дыхательной цепи. Дыхательная цепь

(фосфорилирующая система), переносящая электроны от восстановленных пиридиновых и флавиновых нуклеотидов к кислороду, встроена во внутреннюю мембрану митохондрий. Выделено 5 комплексов фосфорилирующей системы: • I (NADH-Ко Q редуктаза, или NADH дегидрогеназа, 161015) • II (сукцинат-Ко Q редуктаза • III (Ко Q H2-цитохром с редуктаза • IV (цитохром с оксидаза, 220111) • V (АТФ синтетаза, 516060). Каждый комплекс состоит из многих полипептидов, кодируемых ядерным или митохондриальным геномом. Клиническое значение имеют дефекты некоторых полипептидов.

Комплекс 1 дыхательной цепи состоит из 25 полипептидов (7 кодируются митохондриальной ДНК). Н. NADH дегидрогеназы (*252010, 11q13, несколько дефектных аллелей комплекса, ). Клинически: кардиомиопатия, миопатия, непереносимость алкоголя, гипогликемия, респираторный дистресс-синдром новорождённых. Лабораторно: возрастание содержания лактата и пирувата в крови при физической нагрузке, кольцевидная структура митохондрий миокарда и скелетных мышц.

1733

Комплекс 2 состоит из 4 или 5 полипептидов. При дефектах полипептидов зарегистрированы прогрессирующая энцефаломиопатия, деменция, миоклонические судороги.

Комплекс 3 (митохондриальное кодирование) содержит цитохром b (КФ 1.10.2.2, ген MTCYB), дефекты гена которого приводят к развитию атрофии зрительного нерва.

Комплекс 4 имеет 13 СЕ (3 из них кодированы митохондриальной ДНК). При недостаточности цитохром c оксидазы (*123997, хр. 14, ген COX7A3, ) зарегистрировано 3 клинических фенотипа: мышечная форма (миопатия, мышечная слабость), синдром Лея (нейродегенеративные изменения ствола мозга и мозжечка), атрофия зрительного нерва леберовского типа.

Комплекс 5 содержит не менее 16 компонентов. 2 полипептида кодируются геномом митохондрий, в том числе АТФ синтетаза (СЕ 6, *516060, нуклеотиды 8527–9207, ген MTATP6). При дефектах гена развивается синдром NARP (см.

Синдром Лея).

Недостаточность ферментов цикла мочевины приводит к гипераммониемии и отравлению аммиаком. К ферментам ц.м. отнесены карбамоилфосфат синтетаза, орнитин карбамоил трансфераза, аргининосукцинат синтетаза, аргининосукцинат лиаза, аргиназа. Клинически сюда же относятся некоторые дефекты обмена орнитина. Суммарная частота всех энзимопатий цикла мочевины — 1 на 40 000 новорождённых.

Аргиназа (*207800, КФ 3.5.3.1, 6q23, ген ARG1, известно не менее 24 мутаций, ). Изоформа A-I (ген ARG1) этого фермента цикла мочевины составляет 98% активности аргиназы печени, именно A-I отсутствует при н. аргиназы. Проявления: спастическая пара-, тетраплегия, судорожные припадки, атаксия, тяжёлое поражение функций ЦНС, отставание в развитии, микроцефалия, рвота, аргининемия.

Аргининосукцинат лиаза (*207900, КФ 4.3.2.1, 7cen–q11.2, ген ASL, )

катализирует расщепление N-(l-аргинино)сукцината до l-аргинина и фумарата; при наследуемом нарушении (аргининосукцинатная ацидурия) повышена экскреция аргининянтарной кислоты, наблюдаются эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поражения печени.

Аргининосукцинат синтетаза. Н. а.с. (цитруллинемия, *215700, КФ 6.3.4.5, 9q32– q34, ген ASS, , сложные гетерозиготы) характеризуется высоким содержанием цитруллина в крови, СМЖ, моче, отравлением аммиаком. Тяжёлая форма заболевания ( , тип I, в половине случаев смерть наступает в периоде новорождённости) манифестирует от рождения. Реже встречается позднего начала цитруллинемия (тип II, этиология не очень понятна, активность фермента уменьшена в печени, но не в других органах). Проявления: рвота, диарея, тяжёлая реакция на белки per os, значительное отставание умственного и физического развития, выраженная симптоматика со стороны ЦНС, включая расстройства поведения. Лабораторно: цитруллинурия, цитруллинемия, гипераммониемия.

• Аминокислота цитруллин названа по имени водяного арбуза Citrullus vulgaris, содержащего много цитруллина.

Карбамоилфосфат синтетаза I (КФ 6.3.4.16, 237300, 2q35, ген CPS1,: ) —

фермент цикла мочевины, превращающий 2ATФ, NH3, CO2 и H2O в 2AДФ и карбамоилфосфат, активируется N-ацетилглутаматом, н. этого фермента приводит к гипераммониемии. Проявления развёртываются при рождении (летальная форма) или позже (более мягкое течение): гипотрофия; рвота, боли в животе,

1734

мышечная слабость, угнетение функций ЦНС (в том числе атаксия, судорожные припадки, гипераммониемическая кома), отставание в развитии, возможен респираторный дистресс-синдром. Лабораторно: гипераммониемия, низкое содержание в плазме крови цитруллина, аргинина, азота мочевины; в моче — оротовой кислоты. Примечание. Карбамоилфосфат синтетаза II (114010, КФ 6.3.5.5, 2p21, ген CAD) — часть трифункционального белка, катализирующего первые 3 реакции синтеза пиримидинов. Продукт экспрессии имеет активность карбамоилфосфат синтетазы (КФ 6.3.5.5), аспартат транскарбамоилазы (КФ

2.1.3.2) и дигидрооротазы (КФ 3.5.2.3).

Орнитин карбамоилтрансфераза (*311250, также 311241, КФ 2.1.3.3, Xp21.1, ген

OCTD, доминантное) катализирует образование l-цитруллина и ортофосфата из l-oрнитина и карбамоилфосфата. Н. фермента приводит к гипераммониемии и отравлению аммиаком. Для коррекции в диете следует увеличить содержание аргинина при низком содержании белка. У гемизигот (мальчики) развёртывается полная картина болезни, у гетерозиготных девочек — частичная н.: дополнительно зарегистрирована повышенная чувствительность плода к вальпроату. Синонимы: цитруллин фосфорилаза, орнитин транскарбамилаза.

Орнитин транслоказа (*238970, синдром HHH, 13q34, ген HHH, ). При н.

фермента: гиперорнитинемия-гипераммониемия-гомоцитруллинурия. Клинически: умственная отсталость; прогрессирующий спастический парапарез, эпилепсия миоклоническая; пирамидные знаки. Примечание: HHH — от Hyperornithinemia- Hyperammonemia-Homocitrullinuria.

Орнитин- -аминотрансфераза (*258870, КФ 2.6.1.13, 10q26, ген OAT, множество дефектных аллелей, ). При н. (начало в детском возрасте) развиваются поражения сетчатки, приводящие к слепоте в возрасте 30–40 лет. Лабораторно: повышенное содержание орнитина во всех средах организма, орнитинурия, гипераммониемия. При пиридоксин-чувствительной форме содержание орнитина в средах организма уменьшается под влиянием пиридоксаль фосфата.

Недостаточность фолиевой кислоты. Фолиевая кислота — водорастворимый витамин, содержащийся в продуктах растительного и животного происхождения, участвующий в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований; при н. развивается анемия. Источники витамина — свежие овощи (салат, шпинат, помидоры, морковь), печень, почки, яйца, сыр. Синтезируется микрофлорой кишечника. Физиологическая роль. В печени ф.к. превращается в активную форму. Её основная функция — присоединение и перенос одноуглеродных групп: формильной (тетрагидрофолиевая кислота — фактор роста бактерий Leuconostic citrovorum, известна под названием цитроворум-фактор, или фолиновая кислота), метильной, оксиметильной и метиленовой. Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе пуринов, пиримидинов, в превращениях ряда аминокислот, в обмене гистидина, синтезе метионина, обмене холина. Необходима для нормального эритропоэза, при н. ф.к. происходит задержка трансформации мегалобластной формы кроветворения в нормобластическую. Суточная потребность — 0,1–0,2 мг. Н. ф.к проявляется развитием фолиеводефицитной анемии. Также характерны поражения ЖКТ: глоссит, стоматит, язвенный гастрит, энтерит.

Нейромедиаторы — низкомолекулярные вещества, поступают из синаптических пузырьков в синаптическую щель и связываются со своими рецепторами в постсинаптической мембране. Взаимодействие н. с рецептором активирует лигандзависимые каналы или систему G-белка. Большинство н. — аминокислоты и их производные. Одни нейроны модифицируют аминокислоты с образованием аминов

1735

(норадреналин, серотонин, ацетилхолин), другие — н. пептидной природы (эндорфины, энкефалины). Лишь небольшое количество н. образовано не аминокислотами. Некоторые нейроны могут синтезировать более одного н. Наиболее распространённые н. перечислены в табл. п–12.

Таблица п-12. Нейромедиаторы.

Химия н. Один из критериев классификации нейронов — синтез, накопление в синаптических пузырьках и экскреция в синаптическую щель конкретного н. При этом к имени н. добавляют ергический. Иногда в качестве критерия применяют тип мембранного рецептора, регистрирующего наличие н. (в этом случае добавляют цептивный).

Холинергические. Н. — ацетилхолин (например, двигательные нейроны передних рогов спинного мозга, иннервирующие скелетные мышечные волокна; парасимпатические нейроны блуждающего нерва, иннервирующие сердце, ГМК и железы желудка, некоторые нейроны ЦНС).

Адренергические. Н. — норадреналин (например, постганглионарные нейроны симпатического отдела вегетативной нервной системы, иннервирующие сердце, ГМК сосудов и внутренних органов, некоторые нейроны ЦНС).

Дофаминергические (например, некоторые нервные клетки базальных ядер мозга). Недостаточная секреция дофамина приводит к развитию паркинсонизма.

Синтез н. Ферменты, необходимые для образовании, н., синтезируются в перикарионе и транспортируются к синаптической терминали по аксонам, где взаимодействуют с молекулярными предшественниками н.

Хранение н. Н. накапливается в нервной терминали, находясь внутри синаптических пузырьков вместе с АТФ и некоторыми катионами. В пузырьке находится несколько тысяч молекул н., что составляет квант.

Квант н. Величина кванта не зависит от импульсной активности, а определяется количеством поступившего в нейрон предшественника и активностью ферментов, участвующих в синтезе н.

Секреция н. Когда потенциал действия достигает нервной терминали, в цитозоле резко повышается концентрация Ca2+, синаптические пузырьки сливаются с пресинаптической мембраной, что приводит к выделению квантов н. в синаптическую щель. Незначительное количество н. постоянно (спонтанно) секретируется в синаптическую щель.

Взаимодействие н. с рецептором. После выброса в синаптическую щель молекулы н. диффундируют в синаптической щели и достигают своих рецепторов в постсинаптической мембране.

1736

Электрогенез в постсинаптической мембране. Взаимодействие н. с рецептором приводит к изменению мембранного потенциала (деполяризация или гиперполяризация) постсинаптической мембраны.

Возбуждающие синапсы. При деполяризации возбуждение по плазмолемме распространяется до аксонного холмика, где генерируются потенциалы действия.

Тормозные синапсы. При гиперполяризации возбудимость мембраны уменьшается, и потенциалы действия не генерируются.

Удаление н. из синаптической щели происходит двояко: инактивация ферментом, захват терминалью.

Инактивация н. Кратковременность взаимодействия н. с рецептором достигается разрушением н. специальными ферментами (например, ацетилхолина — ацетилхолинэстеразой).

Захват н. В большинстве синапсов передача сигналов прекращается вследствие быстрого захвата н. пресинаптической терминалью.

Характеристика отдельных н.

•Ацетилхолин секретируется из терминалей соматических мотонейронов (нервномышечные синапсы), преганглионарных волокон, постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон вегетативной нервной системы и разветвлений аксонов многих нейронов ЦНС (базальные ганглии, двигательная кора). Синтезируется из холина и ацетил-КоА при помощи холинацетилтрансферазы, взаимодействует с холинорецепторами нескольких типов. Кратковременное взаимодействие лиганда с рецептором прекращает ацетилхолинэстераза, гидролизующая а. на холин и ацетат.

Болезнь Альцхаймера. При этом заболевании происходит гибель нейронов (в том числе холинергических) в коре мозга и гиппокампе.

Отравления

Ботулизм. Токсин Clostridium botulinum угнетает секрецию а. Фосфорорганические соединения ингибируют ацетилхолинэстеразу, что

приводит к увеличению количества а. в синаптической щели. При отравлении пралидоксим способствует отделению соединения от фермента, атропин защищает холинорецепторы от взаимодействия с избыточным количеством н.

Бледная поганка. Токсины Amanita phalloides не только ингибируют активность ацетилхолинэстеразы, но и блокируют холинорецепторы.

•Дофамин (не рекомендуется — допамин) — 4-(2-аминоэтил)пирокатехол — н. в окончаниях некоторых аксонов периферических нервов и многих нейронов ЦНС (чёрное вещество, средний мозг, гипоталамус). Вырабатывается в симпатических нейронах и хромаффинных клетках (как предшественник норадреналина и адреналина). После секреции и взаимодействия с рецепторами д. активно захватывается пресинаптической терминалью, где его расщепляет моноаминоксидаза. Д. метаболизирует с образованием ряда веществ, в том числе гомованилиновой кислоты.

Шизофрения. При этом заболевании наблюдается повышенная реактивность

дофаминергической системы, что связывают с увеличением количества D2- рецепторов дофамина. Антипсихотические средства снижают активность дофаминергической системы до нормального уровня.

Хорея наследственная — нарушение функции нейронов коры и полосатого тела, сопровождается повышенной реактивностью дофаминергической системы.

1737

Болезнь Паркинсона — патологическое уменьшение количества нейронов в чёрном веществе и других областях мозга с уменьшением уровня дофамина и метионин-энкефалина, преобладанием эффектов холинергической системы. Применение L-ДОФА увеличивает уровень дофамина, амантадин стимулирует секрецию дофамина, бромокриптин активирует рецепторы дофамина. Антихолинергические препараты уменьшают активность холинергической системы мозга.

•Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина — 2-амино-1- (3,4-дигидроксифенил)этанол. Секретируется из большинства постганглионарных симпатических волокон и является н. между многими нейронами ЦНС (например, гипоталамус, голубоватое место). Образуется из дофамина путём гидролиза при помощи дофамин- -гидроксилазы. Н. хранится в синаптических пузырьках, после высвобождения взаимодействует с адренорецепторами, реакция прекращается в результате захвата н. пресинаптической частью. Уровень н. определяется активностью тирозин гидроксилазы и моноаминоксидазы. Моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза переводят н. в неактивные метаболиты (норметанефрин, 3-метокси-4-гидрокси-фенилэтиленгликоль, 3-метокси-4- гидроксиминдальная кислота).

Н. — мощный вазоконстриктор, эффект происходит при взаимодействии н. с ГМК стенки кровеносных сосудов.

Транспортёры. Захват н. в межклеточном пространстве (синаптической щели) осуществляют специфические Na+- и Cl–-транспортирующие белки (например, норадреналин-транспортирующий белок 1. Эти белки — мишени трициклических антидепрессантов (например, дезипрамин и имипрамин). Система захвата биогенных аминов — точка приложения антидепрессантов и таких препаратов, как кокаин и амфетамины. Дефекты транспортёров н. и серотонина — кандидаты на роль первопричины при психиатрических расстройствах, таких как маниакально-депрессивные состояния.

•Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется в тромбоцитах и других клетках из 5-окситриптофана в результате его декарбоксилирования неспецифической декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Сосудосуживающее вещество, ингибитор секреции желудочного сока, стимулятор сокращения ГМК; присутствует в относительно высоких концентрациях в некоторых областях ЦНС (с. — нейромедиатор многих центральных нейронов, например ядра шва), многих периферических тканях и клетках, а также в опухолях. Расщепляется с. моноаминоксидазой с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

Депрессия характеризуется снижением количества двух н. (норадреналина и с.) и увеличением экспрессии их рецепторов. Антидепрессанты уменьшают число этих рецепторов.

Маниакальный синдром. При этом состоянии увеличивается уровень норадреналина на фоне снижения количества с. и адренорецепторов. Литий снижает секрецию норадреналина, образование вторых посредников и увеличивает экспрессию адренорецепторов.

Аутизм. Гиперсеротонинемия, но в 30–50% случаев без явных нарушений обмена с. в мозге.

•-Аминомасляная кислота (ГАМК) — тормозный н. в ЦНС (базальные ганглии, мозжечок). Образуется из глутаминовой кислоты под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты, захватывается из межклеточного пространства пресинаптической частью и деградирует под влиянием трансаминазы ГАМК.

1738

Эпилепсия — внезапные синхронные вспышки активности групп нейронов в разных областях мозга. Их связывают со снижением тормозного действия - аминомасляной кислоты. Фенитоин стабилизирует плазмолемму нейронов и снижает избыточную секрецию н., фенобарбитал повышает связывание - аминомасляной кислоты с рецепторами, вальпроевая кислота увеличивает содержание н.

Состояние тревоги — психическая реакция, связанная с уменьшением тормозного эффекта ГАМК. Бензодиазепины стимулируют взаимодействие н. с рецептором и поддерживают ингибиторное действие ГАМК.

•-Эндорфин — н. полипептидной природы многих нейронов ЦНС (гипоталамус, миндалина мозжечка, таламус, голубоватое место). Проопиомеланокортин транспортируется по аксонам и расщепляется пептидазами на фрагменты, одним из которых является -эндорфин. Н. секретируется в синапсе, взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, а затем гидролизуется пептидазами. Вместе с энкефалинами образуют группу эндогенных опиатов.

•Метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин — небольшие пептиды (5

аминокислотных остатков), присутствующие во многих нейронах ЦНС (бледный шар, таламус, хвостатое ядро, центральное серое вещество). Как и эндорфин, образуются из проопиомеланокортина. После секреции взаимодействуют с пептидергическими (опиоидными) рецепторами. Обладают обезболивающим действием; предполагается, что они являются эндогенными нейромедиаторами и анальгетиками, к которым не возникает привыкания.

•Динорфины. Эта группа н. состоит из 7 пептидов близкой аминокислотной последовательности, которые присутствуют в нейронах тех же анатомических областей, что и энкефалинергические нейроны. Образуются из продинорфина, инактивируются путём гидролиза.

•Вещество Р — н. пептидной природы в нейронах центральной и периферической нервной системы (базальные ганглии, гипоталамус, спинномозговые узлы). См. также «Вещество P».

Боль. Передача болевых стимулов реализуется при помощи вещества Р и опиоидных пептидов.

•Глицин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты. Эти аминокислоты в некоторых синапсах являются н. (глицин во вставочных нейронах спинного мозга, глутаминовая кислота — в нейронах мозжечка и спинного мозга, аспарагиновая кислота — в нейронах коры). Глутаминовая и аспарагиновая кислоты вызывают возбуждающие ответы, а глицин — тормозные.

Глутамат и аспартат, накапливаясь в межклеточном пространстве ЦНС, могут оказывать цитотоксический эффект. Кодируемый геном SLC1A2 белокпереносчик транспортирует эти аминокислоты в цитоплазму нейронов и глиоцитов.

•Другие н. (VIP, адреналин, бомбезин, брадикинин, вазопрессин, карнозин, нейротензин, соматостатин, холецистокинин). Их роль для синаптической передачи остаётся неясной. В синаптической передаче, возможно, участвует прион.

Нейропептид Y, см. «Пептид», «Нейромедиаторы».

Нейротензин — нейропептид, нейромедиатор и нейромодулятор в ЦНС. Нейрофиброматоз (*162200, ). Под термином понимают минимум две группы

наследуемых болезней с предрасположением к развитию опухолей (преимущественно нейрального генеза); устаревшие названия — периферический н.

1739

и центральный н.; ныне именуются н. типа 1 и н. типа 2. Небольшие, отдельно лежащие, пигментированные участки поражения кожи (пятна цвета кофе с молоком, типа пигментного невуса) развиваются в множественные, медленно-растущие нейрофибромы, обычно подкожные, вдоль следования периферических нервов; иногда сочетаются с невриномами слуховых нервов или другими внутричерепными опухолями. Синонимы: нейроматоз, множественный нейрофиброматоз, нейромезодерматодистрофия.

Тип 1 (периферический) н. — н. типа 1 (периферический), частота — 1:3000, комбинация участков гиперпигментации кожи с кожными и подкожными опухолями разной величины — нейрофибромами (опухоли по ходу любых нервов). Небольшие гамартомы радужной оболочки встречаются практически у всех больных. Ген NF1 н. типа 1 (нейрофибромин) локализован в проксимальной части хромосомы 17q, продукт экспрессии имеет цитоплазматическую локализацию (активирующий ГТФазу белок). фон Реклингхаузена болезнь.

Тип 2 (центральный) — н. типа 2 (центральный): частота — 1:37 000, кожные проявления редки, характерны: билатеральные (реже односторонние) акустические невромы, вызывающие глухоту; часты сопровождающие невриному шванномы, менингиомомы, эпендимомы, глиомы. Ген NF2 н. типа 2 локализован в дистальной части хромосомы 22q, иногда наблюдается моносомия хромосомы 22, описано множество мутаций, продукт экспрессии гена — белок Мерлин, он же шванномин (в честь Теодора Шванна) с Mr 66 кД, гомологичен цитоскелетным белкам полосы 4.1 эритроцитов. Примечание. Мерлин — персонаж раннесредневекового англо-саксонского эпоса о короле Артуре, маг и провидец, имевший уродливое лицо.

Нейтропения — снижение абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов. Возникает либо как симптом поражения костного мозга (например, при остром лейкозе, а также при наследуемых дефектах), либо развивается вторично. Для пациентов с нейтропенией характерно возникновение инфекционных осложнений, особенно часто обусловленных грамотрицательными бактериями и грибами (Candida, Aspergillus), а также вирусами (Herpes). Подробнее см. «Агранулоцитоз».

Нейтрофил — зрелый лейкоцит гранулоцитарного ряда, развивающийся из миелопоэтической ткани костного мозга и попадающий в циркулирующую кровь. Имеет дольчатое ядро с грубой сетью плотного хроматина и цитоплазмой, содержащей многочисленные узкие гранулы нескольких типов.

Гранулы н.

Азурофильные г.н. содержат различные белки, разрушающие компоненты внеклеточного матрикса и обладающие антибактериальной активностью. В г. присутствуют катепсины, эластаза, протеиназа 3 (миелобластин), азуроцидин, дефензины, катионные белки, лизоцим, арилсульфатаза. Главный фермент а.г. — миелопероксидаза. Этот белок составляет 2–4% массы нейтрофила, катализирует образование хлорноватистой кислоты и других токсических агентов, значительно усиливающих бактерицидную активность нейтрофила.

Специфические г.н. значительно мельче азурофильных, но вдвое многочисленнее. Г. содержат белки, обладающие бактериостатическими свойствами: лактоферрин, витамин B12-связывающие белки. Кроме того, в г. присутствуют лизоцим, коллагеназа, щелочная фосфатаза, катионные белки.

Функции н. Н. обладают выраженной фагоцитарной активностью и участвуют в острой воспалительной реакции. Главная функция — фагоцитоз тканевых обломков и уничтожение опсонизированных микроорганизмов. Фагоцитоз и

1740