Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при длительном лечении гипертонической болезни представлен ниже.

1. Ингибиция циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой системы.

2. Ингибиция тканевой и сосудистой РАС.

3. Снижение освобождения норадреналина в терминальных нейронах.

4. Увеличение образования брадикинина и сосудорасширяющих простагландинов.

5. Уменьшение задержки натрия в результате снижения секреции альдостерона и увеличение почечного кровотока.

Особенно важны показанные при длительном лечении ИАПФ эффекты на гипертоническое сердце (связанные с AII) в виде улучшения податливости и уменьшения

Ингибиторы АПФ, вызывая вазодилатацию и перестройку кровообращения, оказывают благоприятный эффект при сердечной недостаточности.

Применение ИАПФ после инфаркта миокарда значительно уменьшало выраженность изменений, характерных для ремоделирования сердца у больных со сниженной фракцией выброса. Это подтверждено в многоцентровых исследованиях SOLVD (уменьшено число госпитализаций и выраженность сердечной недостаточности).

Несмотря на положительную в целом оценку действия ИАПФ при сердечной недостаточности, существует и ряд трудных аспектов.

ИАПФ нередко ухудшают клубочковую фильтрацию и функцию почек при сердечной недостаточности, причем частота этих изменений увеличивается при продолжительной терапии.

В некоторых сосудах AII активирует также эндотелиновую вазопрессорную систему, что также имеет значение в механизме действия ИАПФ.

Тем не менее ХИБС на фоне гипертонии и поражения миокарда с сердечной недостаточностью после инфаркта является показанием для длительного лечения ИАПФ.

Непосредственный и отдаленный эффект лечения сказывается на изменении свойств миокарда и (в меньшей степени) улучшении коронарного кровотока. Признается все более важным улучшение структуры сосудов на различном уровне, включая благоприятное влияние на молекулярную биологию клеток.

Имеются основания и небольшой опыт применения ИАПФ также при легочной гипертонии у больных пороками сердца, особенно после операции на сердце с коррекцией внутрисердечной гемодинамики, а также при синдроме Рейно, в том числе при системной склеродермии, нефритах.

Ингибиторы АПФ сравнительно редко дают побочные эффекты. Помимо аллергических реакций (включая ангионевротический отек), нарушений циркуляции с гипотонией (с ухудшением функции почек), наиболее известным является появление сухого кашля. Существует предположение, что причиной этого может быть чрезмерная деградация брадикинина в слизистой бронхов с ростом ее чувствительности или повышение реактивности бронхов в результате стимуляции гистамином тучных клеток и базофилов в их слизистой. Кашель отмечают у 8% больных, длительно принимающих ИАПФ. Частота и выраженность кашля оказалась значительно ниже при лечении фозиноприлом по сравнению с остальными ИАПФ. В связи с возможностью гипотонии важно начинать лечение при сердечной недостаточности с малой дозы препарата, назначая, например, каптоприл по 6 мг или даже 3 мг на прием.

Из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в клинической практике применяют каптоприл, эналаприл малеат, лизиноприл, являющийся метаболитом эналаприла, рамиприл, цилазаприл, периндоприл и др.

Выделяют препараты короткого действия (менее 24 ч) и длительного действия (более 24 ч), которые при однократном применении активно блокируют АПФ на это время. К первой группе относится каптоприл, который при приеме внутрь оказывает максимальный эффект через 2-4 ч (снижение системного АД, изменение гемодинамики) и продолжительность его действия равна 6-8 ч. Ко второй группе относят эналаприл, лизиноприл, при однократном приеме которых эффективно блокируется активность АПФ более чем на 24 ч с соответствующими изменениями гемодинамики.

Каптоприл (капотен) ингибирует фермент, превращающий неактивный ангиотензин I в активный прессорный ангиотензин II и разрушающий вазодепрессор брадикинин. Каптоприл снижает АД при любом исходном уровне ренина, но в большей степени при повышенном. Каптоприл повышает сердечный выброс, уменьшает конечное диастолическое давление в левом желудочке и снижает сосудистое сопротивление. Помимо этого, каптоприл снижает давление в легочных венах и артериях, в правом предсердии. Он не изменяет или несколько уменьшает ЧСС, не влияет на почечный кровоток. Каптоприл способствует повышению уровня калия в сыворотке крови. Гипотензивный эффект потенцируется одновременным применением диуретиков.

Фармакокинетика. Каптоприл быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Побочное действие. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, кожная сыпь и нарушение вкусовой чувствительности. После прекращения лечения эти симптомы исчезают. Описаны случаи развития тубулопатии и лейкопении.

Противопоказания. Каптоприл противопоказан больным с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией.

Эналаприл малеат (ренитек) также снижает активность ангиотензинпревращающего фермента, уровень ренина и ангиотензина II в плазме крови.

Фармакокинетика. Эналаприл малеат при приеме внутрь гидролизуется и превращается в эналаприлат. Биодоступность его около 40%. Фармакокинетика эналаприла у больных с сердечной недостаточностью и артериальной гипертонией существенно не меняется.

Лизиноприл относится к активным метаболитам эналаприла. Он на длительное время блокирует активность ангиотензинпревращающего фермента, способствует подавлению активности ангиотензина II и уменьшает освобождение альдостерона. Кроме того, лизиноприл вызывает накопление в крови вазодилататоров — брадикинина и простагландинов. Биодоступность лизиноприла составляет 25-50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. После однократного приема препарата концентрация в крови достигает максимума через 6-8 ч и совпадает с максимальным гипотензивным эффектом. Выделяется он в неизмененном виде с мочой

Фармакокинетического взаимодействия между лизиноприлом и глибенкламидом, нифедипином, пропранололом, гидрохлортиазидом и дигоксином не выявлено. Лизиноприл взаимодействует с нитратами, однако клинических проявлений такого взаимодействия не обнаружено. Может задерживать элиминацию лития.

ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

Лозартан (козаар) относится к ингибиторам рецепторов ангиотензина II типа ATI. Блокада рецепторов ангиотензина II предупреждает все фармакологические эффекты этого пептида: симпатическую активацию, вазоконстрикцию, увеличение объема циркулирующей жидкости, обусловленное стимуляцией ангиотензином синтеза альдостерона.

Фармакокинетика. После всасывания в желудочно-кишечном тракте подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени с образованием активного метаболита Е-3174. Биодоступность составляет 33%.

Показания к применению. Мягкая и умеренная артериальная гипертония.

Козаар может назначаться вместе с другими гипотензивными средствами, принимают независимо от приема пищи.

Противопоказания. Козаар противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов данного препарата. У пациентов с дегидратацией (например, получавших лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая гипертензия. Необходимо проводить коррекцию таких состояний до назначения козаара или начинать лечение с более низкой дозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Клинически значимого взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами отмечено не было. В фармакокинетических клинических исследованиях использовались гидрохлортиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и фенобарбитал.

Побочные эффекты. В большинстве случаев козаар хорошо переносится, побочные эффекты носят слабый преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов козаара сравнима с плацебо. При проведении контрольных клинических испытаний препарата у пациентов с эссенциальной гипертензией единственным отмеченным побочным эффектом было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо, и возникало у 1 % пациентов или более. Помимо этого, у менее чем одного процента пациентов отмечались ортостатические реакции, зависевшие от дозировки препарата.