Изменение кинетики препарата в месте действия

Лекарственные препараты могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или бетанидином, также приводит к повышению АД и в некоторых случаях — к полному устранению гипотензивного действия препаратов.

Влияние на медиаторы

Терапевтическое действие некоторых лекарственных средств связано не с непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а с влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на те же медиаторы. Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов. Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом нарушения метаболизма медиаторов, высвобождающихся под влиянием резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.

В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении прозерина, галантамина и других препаратов из этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.

Изменение чувствительности рецепторов

Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Физиологическое взаимодействие

Лекарственные препараты могут оказывать независимое действие на различные органы и ткани, образующие часть одной и той же физиологической системы. Примером может служить применение сердечных гликозидов и диуретиков при сердечной недостаточности или эстрогенов и прогестерона в качестве противозачаточных средств. Взаимодействие таких препаратов называют физиологическим.

Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств, оказывающих действие на различные органы или клетки, но применяемых обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или предупреждения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков, транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или назначение противогрибковых средств при длительном лечении антибиотиками.

параты, обладающие высокой биологической активностью.

Чаще всего побочное действие лекарственного средства наблюдается вскоре после начала лечения. Однако мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что делает подчас весьма трудным выяснение их истинной причины. Поэтому большое внимание уделяется экспериментальному изучению новых препаратов и результатам эпидемиологических исследований. Тератогенное действие присуще противоопухолевым средствам, глюкокортикоидам, андрогенам, фенотиазинам, алкоголю и т.д., канцерогенное — циклофосфамиду, возможно, некоторым гормональным препаратам.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС С ПИЩЕЙ, АЛКОГОЛЕМ, КОМПОНЕНТАМИ ТАБАЧНОГО ДЫМА, ФИТОПРЕПАРАТАМИ:

Алкоголь оказывает выраженное действие на биотрансформацию некоторых лекарственных средств, причем влияние его отличается при однократном и длительном приеме. Однократный прием алкоголя вызывает снижение скорости разрушения различных лекарственных веществ в печени и увеличение их эффекта. К таким препаратам прежде всего относят средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, барбитураты, фенотиазины). При одновременном приеме алкоголя с амитриптилином могут развиться экстрапирамидные расстройства. С другой стороны, сами препараты, влияющие на ЦНС, усиливают действие алкоголя. Алкоголь также повышает эффект оральных противодиабетических средств и непрямых антикоагулянтов.

При длительном употреблении алкоголя в печени увеличивается активность окислительных ферментов, участвующих в биотрансформации лекарственных средств. Эффективность их при этом снижается, что требует увеличения дозы, например, барбитуратов, бензодиазепинов, парацетамола и др.

Некоторые лекарственные препараты (метронидазол, фуразолидон, хлорамфеникол, гризеофульвин) вмешиваются в биотрансформацию алкоголя и оказывают антабусное действие. Прием таких препаратов сопровождается у алкоголиков головной болью, сердцебиением, тошнотой и может привести к тяжелым нарушениям ритма и снижению АД.

При наличии алкогольного поражения печени нарушается биотрансформация барбитуратов, бензодиазепинов, изониазида, фуросемида, пропранолола, ампициллина. В результате увеличивается их период полувыведения и клиническое действие. Такие препараты следует применять очень осторожно или заменять их средствами, выведение которых осуществляется почками.

В ряде сообщений показано влияние курения табака на биотрансформацию лекарственных средств. Никотин, бензопирен и их производные повышают или снижают активность ферментов метаболизма. Курение повышает скорость метаболизма фенацетина, пропранолола, теофиллина, имицина, ноксирона, аминазина и диазепама. Многие аспекты влияния курения табака на биотрансформацию лекарственных веществ нуждаются в дальнейшем изучении.

Лекция № 4:

Клиническая фармакология антиангинальных средств.

Стенокардия, классически описанная Геберденом в 1768 г., проявляется приступообразной кратковременной болью, локализующейся чаще за грудиной (обычно за верхней ее половиной), реже слева от грудины или за нижней ее частью или в подложечной области. Боль чаще интенсивна, имеет давящий, сжимающий характер. Чрезвычайно характерна для стенокардии иррадиация боли: чаще в левую руку, левое плечо, под левую лопатку, в нижнюю челюсть. Болевой приступ длится 1-10 мин и быстро купируется приемом нитроглицерина или при прекращении физической нагрузки.

В большинстве случаев стенокардия является одной из форм ишемической болезни сердца, в основе которой лежит атеросклероз венечных артерий сердца. Однако она наблюдается и при других заболеваниях (сифилитическое поражение аорты, стеноз устья аорты, воспалительные поражения коронарных артерий).

Лечение больных со стенокардией зависит в первую очередь от тяжести ее проявления, течения болезни и особенностей патофизиологических механизмов возникновения приступов стенокардии различных форм. При выборе медикаментозных препаратов, их дозировки, сочетаний и методики лечения для каждого конкретного больного врачу следует исходить из классификации стенокардии, принятой ВОЗ в 1979 г.

В классификации ВОЗ (1979) выделяются две формы стенокардии: стенокардия напряжения и стенокардия покоя (спонтанная стенокардия). По характеру течения различают стенокардию стабильную и нестабильную. Отличительным признаком стабильной стенокардии является стереотипный для конкретного больного характер болевых приступов. Стабильной можно считать стенокардию с давностью возникновения приступов (или нового стереотипа боли) не менее 1-3 (по мнению разных авторов) месяцев. Стенокардия может быть стабильной на протяжении многих лет. Канадская классификация стабильной стенокардии основана на оценке толерантности больного к физическим нагрузкам и включает четыре функциональных класса — от редких приступов при высоких нагрузках до тяжелой стенокардии напряжения и покоя.

Термин “нестабильная стенокардия” — собирательное понятие, включающее впервые возникшую стенокардию, прогрессирующую стенокардию напряжения и появившуюся впервые или участившиеся приступы спонтанной стенокардии. Возникновение нестабильной стенокардии чревато опасностью возникновения в ближайшее время нфаркта миокарда.

Антиангинальные средства (от angina pectoris — грудная жаба) — это группа препаратов различного механизма действия. К ним относятся нитросодержащие препараты, блокаторы b-адренергических рецепторов, антагонисты кальция (или блокаторы “медленных” кальциевых каналов). Однако в настоящее время только три группы препаратов завоевали признание специалистов: нитросодержащие препараты, блокаторы b-адренорецепторов и антагонисты кальция как высокоэффективные.

Поскольку механизм действия, скорость всасывания и выведения у различных нитросодержащих препаратов разные, для купирования приступов стенокардии используются одни, а для их профилактики другие лекарственные препараты.

Медикаментозное лечение стенокардии должно сочетаться с общими мероприятиями: соблюдение необходимой диеты, исключение вредных привычек, в первую очередь курения, устранение гиподинамии, ограничение физических нагрузок до адекватных для конкретного больного и психоэмоциональных перегрузок.