Тема 4. Синдромы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда 67

обозначен как «делипидизация мембран»), а с другой — увеличения содержания

в липидной фазе мембран продуктов СПОЛ (гидроперекисей липидов). Послед-

ние образуют крупные мицеллы в толще мембран. Гидроперекиси липидов вы-

полняют роль своеобразных транспортных каналов для органических соедине-

ний и ионов (действуют как ионофоры). Это расстраивает регулируемый транс-

порт субстратов обмена веществ в клетку и метаболитов из нее, формирование

потенциала покоя, потенциала действия и поверхностного заряда мембран, меж-

клеточные взаимодействия, а также нарушает упорядоченное расположение

вмембранах молекул высших жирных кислот, фосфолипидов, липопротеидов

и их комплексов (последнее обусловлено большей полярностью липидных ми-

целл, подвергшихся пероксидации в сравнении с интактными липидами).

2. Модификация физико-химических свойств белковых молекул (выполняю-

щих структурную и ферментную функции в клетке). Кчислу наиболее значимых

эффектов альтерации белков в процессе реакций липопероксидации относят:

— конформационные изменения белковых молекул в результате образова-

ния дополнительных жестких соединений в виде «поперечных сшивок» между

их различными локусами. Они являются результатом необратимого взаимодей-

ствия вторичных продуктов СПОЛ (в частности, альдегидов) с аминогруппами

аминокислот. Накапливающиеся в результате этого неметаболизирующиеся

продукты уже не способны участвовать в биохимических реакциях клеток. Кта-

кому же результату приводит и образование ковалентных связей в молекуле

белка. Этот процесс индуцируется кислородными и липидными радикалами;

— нарушенение кинетических свойств молекул белков-ферментов в резуль-

тате их обратимого или необратимого окисления, восстановления, дезаминиро-

вания и других модификаций в связи с интенсификацией реакций СПОЛ. След-

ствием указанных выше (и других) процессов является нарушение конформа-

ции, функциональной активности и топографии белково-липидных комплексов

клеточных мембран.

Изменение физико-химических свойств, конформации и места положения

молекул липидов, белков, а также их комплексов в мембранах носят, как прави-

ло, стадийный характер. В частности, кинетическая активность ряда ферментов

в условиях нарастающей интенсификации липопероксидного процесса в начале

(в первые 10—15 мин после начала коронароокклюзии) возрастает и лишь затем

начинает снижаться, вплоть до ее депрессии, в том числе необратимой. Такая

стадийность изменений активности характерна для К+, Na+-АТФазы, кальциевой

и магниевой АТФаз, лактатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, аденилат-

циклазы.

Продукты липопероксидного процесса существенно повышают проницае-

мость мембран кардиоцитов. Это является результатом, с одной стороны, вы-

полнения гидроперекисями липидов роли ионофоров, с другой — формирования

с их участием сквозных трансмембранных каналов, с третьей — образования

микроразрывов в сарколемме и мембранах органелл.

Существенная активация мембраносвязанных, солюбилизированных

и лизосомальных гидролаз. Этот патогенный механизм представляет собой

стереотипную реакцию на ишемическое и реперфузионное повреждение сердца.

Объектом воздействия гидролаз являются, главным образом, фосфолипиды

мембран, триацилглицериды гиалоплазмы, ферментные и структурные белки

кардиоцитов.

Основными общими причинами активации гидролаз при ишемии и реперфу-

зии миокарда являются: нарастающий ацидоз в клетках ишемизированного ми-

окарда, способствующий высвобождению и активации лизосомных гидролаз;

накопление ионизированного кальция в гиалоплазме клеток миокарда (особен-

но реперфузируемого). Избыток Са2+ активирует, главным образом, солюбили-

зированные и мембраносвязанные протеазы, липазы и фосфолипазы; высокая

концентрация в ткани поврежденного миокарда катехоламинов (преимущест-

венно адреналина) в период постишемического возобновления коронарного

кровотока; повышенное содержание в кардиоцитах высших жирных кислот; ин-

тенсификация СПОЛ и накопление избытка продуктов этого процесса, активи-

рующих фосфолипазы.

Внедрение избытка амфифильных соединений (высших жирных кис-

лот, гидроперекисей липидов и др.) в мембраны клеток с развитием де-

тергентного эффекта. Интенсификация процессов СПОЛ, ферментного гид-

ролиза белков и липидов при ишемии и последующей реваскуляризации мио-

карда, помимо их прямого альтерирующего действия, оказывает «вторичный»

повреждающий эффект на мембраны кардиоцитов (в связи с накоплением в

них продуктов указанных процессов: гидроперекисей липидов, высших жир-

ных кислот, лизофосфолипидов и других). Эти соединения легко внедряются в

липидную фазу мембран, нарушая их физико-химические свойства и структу-

ру, вплоть до формирования микроразрывов («микробрешей»), что сочетается

с расстройством биологических функций мембран. Чрезмерная активация гид-

ролаз имеет ряд патогенных последствий. Наиболее значительным среди них

является потенцирование процессов делипидизации и депротеинизации мемб-

ран кардиоцитов в зоне ишемии и реперфузии миокарда в связи с разрушением

молекул белка, фосфолипидов, их комплексов с другими соединениями.

Нарушение конформации белков и липопротеидов биомембран кар-

диоцитов в сочетании с торможением процессов ресинтеза и репарации

поврежденных молекул. Изменение физико-химического состояния мембран

клеток миокарда в период их ишемии, а также при возобновлении коронарно-

го кровотока, обусловлено также патогенными изменениями конформации их

белковых и липопротеидных молекул. Причиной этого являются «деэнергиза-

ция» (дефосфорилирование) указанных молекул в связи с нарушением процес-

сов энергообеспечения кардиоцитов, а также прямое повреждение мембран

в связи с чрезмерной активацией СПОЛ. При этом отмечается изменение вто-

ричной и третичной структуры белков, конформации липопротеидов; сниже-

ние каталитической активности ферментов; снятие белкового «прикрытия»

фосфолипидов, которые становятся доступными действию фосфолипаз и сво-

бодных радикалов; нарушение энергозависимых процессов ресинтеза макро-

молекул мембран.

Перерастяжение и микроразрывы мембран кардиоцитов. Ишемическое

и реперфузионное повреждение мембран вызывает набухание кардиоцитов и их

органелл в связи с гипергидратацией. Значительное увеличение объема клеток

миокарда и их субклеточных структур (особенно при постокклюзионном возоб-

новлении тока крови!) обусловливает перерастяжение сарколеммы, мембран

других органелл и их разрывы. Причиной этого является увеличение интрацел-

люлярного осмотического и онкотического давления, связанного с избыточным

поступлением в клетки миокарда катионов (натрия, кальция и др.), а также на-

копление в них гидрофильных молекул органических соединений, образующихся

в результате нарушенного метаболизма. Увеличение содержания внутриклеточ-

ной жидкости сочетается с появлением электронномикроскопических признаков