3.3. Патогенез ишемических повреждений головного мозга

Инициальным звеном механизма повреждения мозговой ткани при инфарк-

те мозга является снижение или полное прекращение поступления крови по со-

суду, питающему участок вещества мозга. Наиболее часто это является результа-

том тромбоза или эмболии артериального сосуда. Основой развития геморраги-

ческого инсульта является разрыв сосуда или диапедезное кровоизлияние.

Механизмы повреждения нейронов при цереброваскулярных заболеваниях

носят специфический и неспецифический характер.

Кнеспецифическим механизмам относят расстройства энергетического обес-

печения; повреждение мембран и ферментов клеток; дисбаланс ионов и воды в

них; нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов нейронов; рас-

стройства регуляции функций клеток.

Кспецифическим механизмам повреждения при ишемических повреждениях

головного мозга относят звенья «ишемического каскада» (рис. 3.2).

Основными звеньями «ишемического каскада» при цереброваскулярных за-

болеваниях являются следующие:

— снижение мозгового кровотока (энергетический дефицит); — избыток глутамата и глутаматная «эксайтотоксичность»;

— внутриклеточное накопление избытка кальция;

— активация внутриклеточных ферментов;

— повышение генерации активных форм кислорода (АФК), активация сво-

боднорадикальных процессов (СРП) с развитием «оксидативного» или «окси-

дантного стресса»;

— экспрессия генов раннего реагирования;

— отдаленные последствия ишемии (реакции местного воспаления, микрова-

скулярные нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера и др.);

— некроз, апоптоз нейронов.

На начальном этапе «ишемического каскада» (рис. 3.3) при кислородном

голодании любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного

окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению коли-

чества аденозинтрифосфата (АТФ) и возрастанию содержания АДФ и АМФ

(аденозинди- и аденозинмонофосфата). Уменьшается коэффициент АТФ/АДФ +

+ АМФ, снижаются функциональные возможности клетки. При низком соотно-

шении АТФ/АДФ + АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа (ФФК).

Это позволяет увеличить интенсивность реакций анаэробного гликолиза. Клетка

расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного метабо-

лизма глюкозы. В результате этого происходит относительная адаптация нейро-

нов к гипоксии и энергообеспечение стабилизируется. Однако это сопровожда-

ется истощением запасов гликогена в клетке. Морфологически на этой стадии

процесса в клетках отмечается исчезновение гликогеновых гранул. На систем-

ном уровне в организме гипоксия провоцирует стресс и гормоны стресса — кате- Следующий этап «ишемического каскада» включает несколько типовых

патогенетических механизмов. Кчислу наиболее значимых из этих механизмов

относят: глутаматную эксайтотоксичность; кальциевый, «оксидативный стресс»;

липопероксидный; избыточный респираторный взрыв.

Важным механизмом повреждения нейронов является чрезмерная продук-

ция нейронами нейротрансмиттерных аминокислот (глутамата и аспартата)

и выделение их из аксонов, что наблюдается уже в течение первых 10—30 мин

с момента острой локальной ишемии. Установлено, что концентрация глутамата

может вернуться к исходному уровню при условии восстановления кровотока

через 30—40 мин от начала острой ишемии (глутамат — основной возбуждаю-

щий нейротрансмиттер ЦНС. Он вовлечен в большое число нейрональных

и глиальных процессов, участвует в формировании высших когнитивных меха-

низмов; в высоких концентрациях он нейротоксичен). В периишемической зоне

мозга нейроны и клетки нейроглии поглощают глутамат из межклеточного про- странства. У клеток же ишемизированной области мозга для этого недостаточно

энергии. Снижение обратного захвата глутамата и аспартата астроглией приво-

дит к перевозбуждению ионотропных рецепторов NMDA-рецептеров, метабо-

+ + 2+ –

лотропных и AMPA-рецепторов, регулирующих уровни K , Na , Са , Cl во вне-

и внутриклеточном пространстве. Это обуславливает раскрытие контролируе-

мых ими кальциевых каналов и приводит к дополнительному притоку ионов

Са2+ в нейроны из интерстиция, а также к высвобождению внутриклеточного

Са2+ из депо.

При исследовании механизмов ишемического некробиоза нейронов подтвер-

ждена концепция о ключевой роли избытка ионизированного внутрикле-

точного кальция (как последующего этапа «ишемического каскада») в этом

процессе, особенно на его глубоких стадиях. Кальций в данном случае выступает

не просто как электролит, а как мощный модулятор клеточных функций, избы-

ток которого токсичен для клетки. Внутриклеточная концентрация кальция под-

держивается на уровне 10–7 М, что в 10 000 раз меньше, чем в межклеточной

жидкости. При функционировании здоровых клеток прием внешних химиче-

ских или электрических сигналов сопровождается кратковременным обратимым

повышением внутриклеточной концентрации кальция, что необходимо для от-

вета на стимул. Кальций проникает внутрь через потенциал-зависимые входные

кальциевые каналы. Кроме того, раздражение кальций-мобилизующих рецепто-

ров ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточных

посредников — диацилглицерина и инозитолтрифосфата. Последний взаимо-

действует с мембранами митохондрий и вызывает выход депонированного там

кальция в цитоплазму. Цитоплазматический кальций переходит в активную

форму путем взаимодействия со своим белковым внутриклеточным рецепто-

ром — кальмодулином. Комплекс кальций—кальмодулин активирует кальмоду-

линзависимые протеинкиназы, которые, вместе с протеинкиназой С, активизи-

руемой диацилглицерином, регулируют активность клеточных ферментов.

При избытке кальция (рис. 3.4) нарушается синтез АТФ и усиливается про-

дукция активных кислородных радикалов в митохондриях. Длительный избы-

ток кальция в цитоплазме ведет к прогрессирующему цитоплазматическому про-

теолизу. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтег-

рации клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления —

производных арахидоновой кислоты. Этот механизм вносит существенный

вклад в развитие перифокального воспаления в очаге некробиоза.

При необратимом повреждении клеток митохондрии захватывают значитель-

ные количества кальция. Это приводит к инактивации их ферментов, денатурации

белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении

притока кислорода. Наряду с набуханием митохондрий, обусловленным проник-

новением в них избытка ионов калия, фосфата и воды, эти процессы приводят

к развитию тканевой гипоксии. Эта стадия некробиоза уже не может быть обра-

щена при восстановлении притока кислорода или реперфузии. Поврежденные при

этом митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Из-за

неспособности митохондрий окислять жирные кислоты их ацилы остаются в ци-

топлазме, где и формируют эндогенные амфифильные соединения с натрием и

кальцием. Это приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, кото-

рый, в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны.

Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации

активного кальция — это центральное звено клеточной гибели. Из-за этого на-

рушения активируются описанные выше патогенные механизмы, актуальные На следующем этапе «ишемического каскада» выявляются отдаленные по-

следствия ишемии — отсроченные во времени существенные изменения в ткани

мозга. Кним относятся процессы местного воспаления, аутоагрессивные иммун-

ные реакции, расстройства микроциркуляции, повреждения гематоэнцефаличе-

ского барьера и другие.

Активированные ишемией микроглия, астроциты, нейроны усиливают секре-

цию провоспалительных цитокинов. Развивается вторичная реакция локального

воспаления, опосредованная также экспрессией генов, кодирующих соответству-

ющие факторы. Воспаление приводит к микроциркуляторным расстройствам,

тромбообразованию и расширению зоны инфаркта мозга. Провоспалительные

цитокины повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, интенсив-

ность миграции активированных лейкоцитов из сосудистого русла в очаг ише-

мии, что усиливает реакцию местного воспаления.

Уже через несколько минут после начала локальной ишемии наблюдается

повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Неадекватно

повышенная проницаемость ГЭБ способствует проникновению нейроспецифи-

ческих белков в кровь.

Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за

собой развитие аутоагрессивных иммунных реакций. Аутоантитела, в свою оче-

редь, могут проникать в мозг через нарушенный ГЭБ и дополнительно нарушать

жизнедеятельность клеток мозга, формируя, таким образом, «порочный круг».

Аутоагрессивные иммуноглобулины оказывают патогенное влияние как на ме-

таболизм нервных клеток, так и на формирование специфических функций нерв-

ной системы в целом. Проникающие в мозговую ткань иммуноглобулины рас-

пространяются в интерстиции и далее транспортируются аксональным током

в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантиге-

ны, что потенцирует повреждение нервной ткани.

В крови молодых здоровых людей отсутствуют свободно циркулирующие

антитела к нейроантигенам. Это обусловлено «забарьерной» локализацией моз-

га, предотвращающей возможность контакта нейроантигенов с иммуннокомпе-

тентными клетками с образованием антител. С возрастом частота выявления

свободно циркулирующих антител к антигенам мозга увеличивается, отражая

появление фоновых деструктивных процессов ГЭБ и ткани мозга. Развитие им-

мунной аутоагрессии стимулирует хроническое и прогредиентное течение пато-

логического процесса в ЦНС. Длительное сохранение антител к нейроантигенам

в крови свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений.

В основе неврологических расстройств у больных с инфарктом мозга лежат

гипоксические, ишемические и постишемические поражения головного мозга,

обусловленные снижением церебрального кровотока, нормальный уровень ко-

торого в мозге составляет не менее 60 мл на 100 г мозгового вещества в мин.

При снижении уровня мозгового кровотока до 70—80 % (менее 50—55 мл на

100 г в мин) возникает угнетение белкового синтеза. Дальнейшая редукция кро-

вотока до 50 % (до 35 мл) сопровождается активацией анаэробного гликолиза,

увеличением концентрации лактата с развитием лактат-ацидоза и тканевого ци-

тотоксического отека. Снижение кровотока до 20 мл приводит к снижению

уровня аденозинтрифосфата, формированию энергетической недостаточности и

дисфункции каналов ионного транспорта, дестабилизации мембран нейронов и

избыточному выбросу из них возбуждающих медиаторов (глутамата). Когда

мозговой кровоток достигает 20 % от нормальной величины (10—15 мл на

100 г/мин), развиваются необратимые повреждения клеток и их апоптоз. 3.5. Тактика лечения церебрального инсульта

Лечение церебрального инсульта складывается из комбинации специализи-

рованных методов лечения (дифференцированных: тромболизис в первые 3 часа

от дебюта ишемического инсульта; нейрохирургических — при геморрагическом

инсульте) и общих (недифференцированных или базисных).

Тромболитическая терапия. В условиях окклюзии артерии тромбом вы-

свобождается эндогенный тканевой активатор плазминогена, который связыва-

ется с фибринсвязанным плазминогеном и активирует его. Это способствует ли-

зису тромба и реканализации артерии. Однако часто такой спонтанной реперфу-

зии не возникает.

Целесообразность ранней реперфузии путем экзогенной тромболитической

терапии обусловлена возможностью лизиса свежих тромбов (эмболических или

in situ) с последующим восстановлением мозгового кровотока (проводить тром-

болизис у больного с инсультом, вызванным прекращением кровотока, органи-

зованным тромбом, кальцинатами, эмболами бактерий, частей опухолей не толь-

ко бесполезно, но и противопоказано).

Показаниями для тромболитической терапии при церебральном инсульте

являются:

— возраст от 18 до 80 лет;

— точное знание времени начала заболевания (до нескольких минут);

— первые 3 ч (Россия) — 4,5 ч (Европа) от начала ишемического инсульта;

— отсутствие каких-либо оперативных вмешательств в последние 3 месяца;

— АД не выше 185/105 мм рт. ст.

Список противопоказаний к тромболизису значительно шире:

— малый неврологический дефицит или значительное клиническое улучше-

ние перед началом терапии;

— тяжелый инсульт (более 25 баллов по шкале NIHSS);

— наличие судорожного синдрома;

— систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст. и/или диасто-

лическое артериальное давление выше 105 мм рт. ст.;

— более 3 ч от начала заболевания или если точное время заболевания неиз-

вестно (например, инсульт во сне);

— применение антикоагулянтов в предшествующие 48 ч до начала инсульта;

— инсульт любого генеза и сопутствующий суб- и декомпенсированный

сахарный диабет в анамнезе;

— гликемия менее 2,8 или более 22,5 ммоль/л;

— недавнее или имеющееся выраженное кровотечение;

— количество тромбоцитов менее 100 000;

— геморрагический синдром в анамнезе;

— травмы головы в последние 3 мес.;

— оперативные вмешательства последние 3 мес.;

— наличие менструации или беременность в настоящее время; — обострения язвенной болезни за последние 3 месяца или желудочно-

кишечные кровотечения;

— гепатит, острый панкреатит, эндокардит в настоящий момент;

— объемное образование головного мозга, аневризмы, артерио-венозные

мальформации;

— почечная или печеночная недостаточность.

С целью тромболитической терапии вводят рекомбинантный тканевой акти-

ватор плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator — rt-PA) — альтеп-

лазу (препарат актилизе) из расчета 0,9 мг/кг, но не более 90 мг. При этом 10 %

дозы вводят болюсно (чаще внутривенно струйно) в течение 1 мин, а остальные

90 % препарата — внутривенно капельно в течение последующих 60 мин. По

окончании тромболизиса дезагреганты и антикоагулянты назначаются не ранее

чем через сутки. Через 24 ч проводят контрольные КТ или МРТ для выявления

геморрагической трансформации. В дальнейшем проводят лечение инсульта по

утвержденной схеме.

Хирургическое лечение инсульта. Удаление внутримозговой гематомы

и другие хирургические методы лечения острой обструктивной гидроцефалии

относятся к дифференцированным нейрохирургическим методам лечения

геморрагического инсульта. При этом по своей сути эти методы позволяют так-

же нормализовать внутричерепные объемы и гомеостаз интракраниальных жид-

костей.

Целями нейрохирургического вмешательства является удаление внутримоз-

говой гематомы (оказывающей объемное и токсическое действие на мозговые

структуры), устранение острой обструктивной гидроцефалии и прорыва крови

в желудочковую систему.

Внутримозговую гематому удаляют открытым, стереотаксическим или эндо-

скопическим методом. Аспирацию гематомы часто дополняют введением фиб-

ринолитиков. По показаниям проводят вентрикулярное дренирование и вентри-

кулярный тромболизис. Оптимальными методами лечения острой обструктив-

ной гидроцефалии являются установка вентрикулярного дренажа в боковые

желудочки мозга, удаление гематомы, декомпрессия задней черепной ямки.

Терапия антиагрегантами и антикоагулянтами. Кусловно специфиче-

ским методам лечения инфаркта мозга относят применение антиагрегантов. До-

казано, что применение аспирина способствует значительному снижению пост-

инсультной летальности и инвалидизации. Поэтому в остром периоде ишемиче-

ского инсульта всем пациентам (за исключением случаев аллергических реакций

или же при тромболитической терапии) целесообразно назначение ацетил-

салициловой кислоты (аспирина) в дозе 125—300 мг/сут в течение 10—14 дней,

с последующим снижением дозы до 1 мг/кг в сутки.

Терапия антикоагулянтами (гепарин, клексан, фраксипарин) оправдана

с точки зрения снижения постинсультных осложнений (тромбоза глубоких вен

и др.) и снижения риска повторного инсульта, однако при этом нельзя забывать

о риске геморрагических осложнений.

У пациентов с кардиоэмболическим вариантом инсульта, возникшим на фо-

не мерцательной аритмии, «золотым» стандартом является назначение непря-

мого антикоагулянта варфарина в дозе 2,5—5 мг/сут (под контролем МНО, ко-

торое должно быть в интервале 2—3) с 3—14 сут от дебюта заболевания. Паци-

ентам с относительно небольшим инфарктом мозга и удовлетворительно

контролируемым уровнем АД назначение варфарина в ранние сроки инсульта

является высокоэффективным и безопасным методом лечения.

Базисная терапия инсульта. Кбазисным, т. е. применяемым практически

у всех больных, относятся мероприятия по поддержанию гомеостаза:

— обеспечение адекватной оксигенации;

— своевременная коррекция артериального давления до цифр, позволяющих

поддерживать церебральную перфузию;

— своевременное устранение отека мозга;

— профилактика и коррекция соматических осложнений;

— купирование судорожного синдрома;

— обеспечение сбалансированного питания;

— мероприятия по уходу.

Эффективную нейропротективную терапию можно определить как своевре-

менное воздействие на все факторы патогенеза, нарушающие нейрогенный

гомеостаз.

Коррекция субстратной перфузии. Основой истинной нейропротекции

является поддержание функций сердечно-сосудистой системы. Саногенетиче-

ское влияние оказывает оптимизация артериального давления, на цифрах, под-

держивающих церебральную перфузию. Уровень церебральной перфузии (или

церебрального перфузионного давления — ЦПД) определяется по формуле:

ЦПД = диастолическое АД + 1/3 пульсового АД —

внутричерепное венозное давление.

Это непосредственно указывает на самый прямой путь к поддержанию адек-

ватной церебральной перфузии, способной обеспечивать жизнедеятельность

ткани мозга, т. е. на поддержание стабильного системного (систолического и

диастолического) АД без эпизодов гипотонии и гипертензии, сопровождающей-

ся последующим сосудистым спазмом.

Уровень АД, который позволяет поддерживать адекватную церебральную

перфузию в остром периоде инсульта, должен быть не ниже 160/90 мм рт. ст.,

если пациент страдал артериальной гипертонией, и 140/90, если до цереброва-

скулярной катастрофы он был нормотоником. Снижение АД ниже указанных

показателей в остром периоде инсульта снижает церебральную перфузию и яв-

ляется фактором, провоцирующим вторичную ишемию.

Для поддержания адекватной церебральной перфузии необходимо проведе-

ние инфузионной коррекции в объеме 15—25 мл/кг веса в сутки. Объем суточ-

ной инфузии должен регулироваться в зависимости от показателей гемоглобина,

гематокрита, центрального венозного давления (10—20 мм вод. ст.). Суточная

инфузия должна быть сбалансирована по соотношению коллоидных и кристал-

лоидных растворов, объем которых должен составлять 50/50 (например, препа-

раты ацесоль, хлосоль, нормосоль, инфукол и др.).

Немаловажную роль в терапии острого инсульта играют мероприятия по

коррекции сопутствующих соматических висцеральных осложнений (синдрома

диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, флеботромбозов,

назокомиальных пневмоний, острых язв желудочно-кишечного тракта, синдро-

ма полиорганной недостаточности).

Для коррекции вторичных гнойно-септических осложнений целесообразно при-

менять антибиотики широкого спектра действия наряду с иммуномодуляторами.

Коррекция гомеостаза интрацеребральных жидкостей. Первым этапом

при коррекции гомеостаза интракраниальных жидкостей (цитотоксического и

вазогенного отека мозга) должна быть сбалансированная суточная инфузия

с использованием энергокорректоров, позволяющая стабилизировать арте-

риальное давление. Первым шагом в лечении постишемического и посткомпрес-

сионного отека мозга, который обычно достигает пика на 2—3-и сутки и начинает регрессировать к 7—10-м суткам, является проведение адекватной гемодилюции

(до цифр гематокрита не менее 33 %), поскольку она обеспечивает поддержание

адекватного объема циркулирующей крови и нормализацию ее текучести. Вто-

рым шагом при сохранении явлений отека мозга и вторичного стволового синд-

рома должно быть применение осмотических диуретиков. Наиболее широко ис-

пользуемым из них является маннитол, суточная доза которого составляет от 0,5

до 2 г/кг массы тела. Доза варьирует в зависимости от выраженности вторично-

го стволового синдрома.

Коррекция энергетического гомеостаза и оксидантного стресса. Исхо-

дя из патогенеза ишемического и геморрагического инсульта, важная роль в их

лечении принадлежит таким мероприятиям по поддержанию нейронального го-

меостаза, как купирование оксидантного стресса. Коррекция оксидантного

стресса, который дестабилизирует нейрональный гомеостаз, позволяет умень-

шить перифокальный отек и поддержать жизнеспособность клеток. Антиокси-

данты и антигипоксанты позволяют эффективно корригировать энергетический

метаболизм мозга за счет нормализации функций дыхательной цепи митохонд-

рий, осуществляющих окислительное фосфорилирование, и других метаболиче-

ских путей, поставляющих энергетические субстраты. В настоящее время широ-

ко применяются аскорбиновая кислота, витамины Е, К, коэнзим Q, а также пре-

параты на основе янтарной кислоты (цитофлавин, мексидол).

Нейропротекция может быть эффективной только при одновременном

применении комплекса мероприятий, обеспечивающих сохранение нейрональ-

ного гомеостаза. Следует отметить, что более тяжелое течение инсульта требует

более активных комплексных мероприятий по стабилизации как системного, так

и нейронального гомеостаза. Дифференцированный подход относится при тера-

пии инсульта и к характеру, и к тяжести патологического процесса. При стабиль-

ном состоянии больному для эффективной нейропротекции необходимы анти-

оксиданты для коррекции энергетического метаболизма и нейромедиаторы для

коррекции рецепторной активности. При тяжелом течении инсульта с нестабиль-

ной гемодинамикой, отеком мозга, дыхательной недостаточностью комплексная

нейропротекция должна быть расширена за счет одновременной активной кор-

рекции церебральной перфузии, системной гемодинамики, энергетического ме-

таболизма, отека мозга и гомеостаза нейромедиаторов, которая проводится по-

сле стабилизации жизнеобеспечивающих функций.

Коррекция нейромедиаторных расстройств проводится стимулирующими

нейрональный обмен препаратами. При остром инсульте такая коррекция мо-

жет дать эффект только при одновременной стабилизации жизнеобеспечиваю-

щих функций (нормализация перфузионного и системного АД, частоты сердеч-

ных сокращений, объема и характера дыхания для поддержания оксигенации,

показателей реологии крови и других параметров гомеостаза).

Коррекция нейромедиаторного гомеостаза при инсульте проводится препа-

ратами, обладающими корригирующим, прежде всего, стимулирующим действи-

ем на те или иные медиаторные системы. Так, для коррекции уровня ацетилхо-

лина применяется центральный холиномиметик глиатилин или его отечествен-

ный аналог препарат церепро; для нормализации соотношения

гаммоаминомасляной кислоты (ГАМК) и глутаматергических систем применя-

ются ноотропил, пирацетам, мемотропил, фенотропил; для нормализации уров-

ня гистамина, вызывающего синдромы головокружений, используются бетасерк,

Ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда.

Изменение физико-химических свойств и структуры мембран, активности ферментов, баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиомиоцитов

Расстройство симпатического и парасимпатического механизмов сердечной деятельности

4.Ремоделирование сердца. Механизмы развития феномена «no-reflow», «оглушенного» – станнированного миокарда

СИНДРОМЫ ИШЕМИЧЕСКОГО

И РЕПЕРФУЗИОННОГО

ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА

2слайд.\3слайдВысокий уровень заболеваемости и смертности от болезней системы крово-

обращения в значительной мере определяется широкой распространенностью

ишемической болезни сердца (ИБС). Основой развития многих ее форм являет-

ся транзиторная коронарная недостаточность, которая характеризуется сменой

периода ишемии миокарда более или менее выраженным возобновлением коро-

нарного кровотока в нем.

Постишемическая реперфузия миокарда развивается также после хирургиче-

ского (например, в результате стентирования, аортокоронарного шунтирования,

баллонной ангиопластики, тромбэктомии) или медикаментозного (например,

вследствие фибринолиза, дезагрегации форменных элементов крови) возобнов-

ления кровотока в магистральных ветвях коронарных артерий.

2.Реоксигенация миокарда после его гипоксии наблюдается и при устранении

различных форм патологии систем дыхания (дыхательная недостаточность) или

крови (анемический синдром), в условиях проведения сеансов нормо- или ги-

пербарической оксигенации (при состояниях, сопровождающихся общей гипок-

сией), после эпизодов значительной физической нагрузки или выраженной

стрессорной реакции.

Таким образом, самые разнообразные состояния у человека сопровождаются

сменой преходящего снижения коронарного кровотока и развитием ишемиче-

ского синдрома, последующей его реперфузией и реоксигенацией с развитием

реперфузионного синдрома.

4.1. Ишемическое и реперфузионное повреждения миокарда

Начиная с первых клинических и экспериментальных исследований причин

и механизмов развития ИБС, считалось, что основным повреждающим факто-

ром ее является ишемия миокарда. Прекращение ишемического периода расце-

нивалось как завершение действия на миокард повреждающих факторов и нача-

ло репаративного периода.

Вместе с тем, во время интенсивной разработки и внедрения в клинику хи-

рургических и медикаментозных способов восстановления коронарного крово-

обращения накапливались факты, свидетельствующие о существенных наруше-

ниях сердечной деятельности и системного кровообращения не только в услови-

ях ишемии и/или гипоксии миокарда, но и во время и на раннем этапе после

восстановления перфузии миокарда, либо проведения сеансов нормо- или ги-

пербарической оксигенации у пациентов с ИБС. Воспроизведение у животных

экспериментальных моделей различных вариантов ИБС с обратимым наруше-

нием коронарного кровотока показало также, что важными звеньями механизма

дополнительного реперфузионного повреждения сердца являются патогенные

факторы кальциевого и кислородного «парадоксов».

В целом, результаты анализа и сопоставления клинических и эксперименталь-

ных данных свидетельствуют о факте пролонгирования и даже потенцирования

степени повреждения сердца в условиях его коронарогенной постишемической ре-

перфузии. Этот феномен, обозначаемый как реперфузионный кардиальный синд-

ром, представляет собой реальное и весьма распространенное явление в кардиопа-

тологии человека. Кроме того, накопились факты, свидетельствующие о том, что

при регионарной ишемии сердца и при последующем восстановлении кровотока

в нем активируются ряд общих как патогенных, так и адаптивных механизмов.

5 слайдВыделение закономерностей повреждения и адаптации сердца при его регио-

нарной ишемии и реперфузии возможно в связи с тем, что их материальная

основа — клеточные и молекулярные механизмы — едины и взаимосвязаны.

При этом ведущее значение среди них имеют нарушения:

— процессов энергетического обеспечения клеток миокарда;

— физико-химического состояния и структуры их мембран, активности фер-

ментов, баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов;

— генетической программы клеток миокарда и/или процессов ее реализации;

— механизмов нейрогуморальной регуляции сердца (схема 4.1).

Определенная комбинация и последовательность реализации указанных

и других механизмов обуславливают специфику и неповторимость течения па-

тологического процесса у каждого конкретного пациента с транзиторным сни-

жением коронарного кровообращения.

Нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов. Расстройство

энергоснабжения клеток миокарда является инициальным («стартовым») и од-

ним из основных механизмов их альтерации как при ишемии, так и в период во-

зобновления коронарного кровотока в сердце. При этом нарушения развиваются

на всех основных этапах процесса энергообеспечения:

— ресинтеза аденозинтрифосфата (АТФ);

—транспорта его энергии от мест продукции к эффекторным структурам клеток;

— утилизации последними энергии АТФ (схема 4.2).6 слайд

)8 слайд

Важно, что при ишемии миокарда расстройства энергообеспечения домини-

руют на этапе ресинтеза АТФ. Его содержание в миокарде снижается двухфаз-

но — быстро в первые 10 мин ишемии и медленнее — с 40-й по 120-ю минуту.

Начальное уменьшение содержания АТФ обусловлено, главным образом, паде-

нием в миокарде рО2 (табл. 4.1). Вторая фаза уменьшения содержания АТФ

в зоне ишемии обусловлена, в основном, подавлением гликолитического пути

его ресинтеза.

Для клинической практики важно, что подавление реакций гликолиза явля-

ется маркером начала периода необратимого ишемического повреждения мио-

карда. Известно, что гликолиз ингибируется избытком ионов водорода, которые

тормозят активность одного из его ключевых ферментов — глицеральде-

гид-3-фосфатдегидрогеназы. В эксперименте и клинике выявлено двухфазное

увеличение содержания НАД _ Н2 (и соответственно развития ацидоза): пер-

вое — с 1-й по 10-ю минуту ишемии миокарда (на 30—40 % в сравнении с нор-

мой), второе — между 40-й и 80-й минутой ишемии (более чем на 40 %). Первая

волна повышения содержания НАД _ Н2 является следствием угнетения процесса

его окисления, главным образом, в малат-аспартатном челночном механизме

митохондрий в результате дефицита кислорода, вторая — преимущественно

в дегидрогеназной реакции «пируват-лактат» вследствие ацидотического подав-

ления активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Увеличение содер-

жания НАД _ Н2 в кардиомиоцитах совпадает во времени с двумя этапами сни-

жения концентрации АТФ в зоне ишемии миокарда (см. табл. 4.1). При этом не-

обходимо отметить, что первый этап снижения содержания АТФ сочетается

с депрессией сократительной функции миокарда в зоне ишемии и в связи

с этим — сократимости сердца в целом, а второй — с переходом обратимых по-

вреждений миокарда в необратимые. 9 слайдСущественно, что подавление гликолити-

ческой «продукции» АТФ потенцируется нарушением нейроэффекторной регу-

ляции функции миокарда. Это обусловлено существенным снижением содержания

норадреналина в поврежденном миокарде, начиная, как правило, с 15—20-й минуты

ишемии. Известно, что норадреналин является одним из важных факторов акти-

вации фосфорилазы.

В ишемический период транзиторной коронарной недостаточности (ТКН)

повреждаются также механизмы транспорта и использования энергии АТФ

(см. схему 4.2). Об этом свидетельствует увеличение в плазме крови (уже в пер-

вые 40—120 мин после начала коронароокклюзии) уровня миокардиоцитарного

фермента, участвующего в транспорте энергии АТФ — изоэнзима молекулярная

фракция креатинфосфокиназы (МФ КФК) (см. табл. 4.1).

Одновременно с этим наблюдается прогрессирующее значительное снижение

показателей сократительной функции сердца, происходящее на фоне сравнительно

небольшого уменьшения содержания АТФ в зоне ишемии (на 0,8—0,9 мкмоль/г

за первые 110 мин после начала коронароокклюзии при практически неизмен-

ной концентрации АТФ в участках сердца, отдаленных от зоны ишемии). Этот

факт подтверждается положением о подавлении активности АТФазы миозина

по мере развития ишемии миокарда.

10 слайдВ период реперфузии восстановление адекватного энергообеспечения миокар-

да наблюдается после его ишемии, не превышающей по длительности 10 мин (см.

табл. 4.1). Реперфузия же после более длительной (20, 40 и особенно 120 мин)

коронароокклюзии характеризуется потенцированием расстройств процессов

энергетического снабжения миокарда в зоне постокклюзионного возобновления

кровотока. Отчасти это обусловлено отсутствием признаков восстановления

кровотока в отдельных областях реперфузируемого миокарда (этот феномен

обозначен как «ишемия миокарда при реперфузии» или no-reflow). Развитие

этого феномена является результатом действия многих факторов. Кчислу наи-

более значимых относят необратимую агрегацию форменных элементов крови,

тромбоз микрососудов и отек их стенки. Вместе с тем, нарастание степени нару-

шений энергоснабжения реперфузируемого миокарда после длительной ишемии

миокарда свидетельствует о включении дополнительных факторов его альтера-

ции. Это происходит за счет дальнейшего повреждения митохондрий, главным

образом — в результате нарушения процессов транспорта энергии АТФ из мито-

хондрий к эффекторным структурам кардиомиоцитов (сарколемме, миофибрил-

лам и др.) и использования ими энергии. Электронно-микроскопическое иссле-

дование миокарда показало, что его 10- и 40-минутная реперфузия после 40 и

120 мин ишемии вызывает набухание и интенсивную деструкцию митохондрий.

11 слайдПри этом степень реперфузионного повреждения органелл более выражена

в сравнении с предшествующим периодом ишемии, а также в сопоставлении

с продолжающейся ишемией той же длительности. Это обусловлено накоплени-

ем в кардиомиоцитах избытка Са2+, значительная часть которого фиксируется

в митохондриях в виде комплекса с фосфатами и липидами. Транспорт Са2+

в митохондрии, в свою очередь, способствует накоплению в них жидкости

(по осмотическому градиенту), их набуханию и разрушению. Кроме того, репер-

фузионное повреждение органелл потенцируется патогенным действием избытка

свободных радикалов и продуктов свободнорадикального перекисного окисления

липидов (СПОЛ). Известно, что интенсивность липопероксидации в период ре-

перфузии существенно увеличивается. Реперфузия миокарда сопровождается так-

же дальнейшим увеличением содержания в нем НАД _ Н2 (см. табл. 4.1) и сниже-

нием концентрации норадреналина.

12 слайдВ совокупности указанные механизмы обусловливают низкий уровень ре-

синтеза АТФ и его дефицит в зоне реперфузии миокарда. Одновременно с этим

усиливается повреждение механизмов транспорта, а также использования энер-

гии АТФ эффекторными структурами клеток миокарда. При этом указанные

факторы в период реперфузии становятся доминирующими. Об этом свидетель-

ствует факт прогрессирующего увеличения активности в плазме крови кардио-

миоцитарного изофермента МФ КФК (см. табл. 4.1). Следует отметить также,

что реперфузия миокарда после 40 и 120 мин коронароокклюзии обусловливает

более чем в 2 раза большую потерю клетками миокарда МФ КФК, чем продол-

жающаяся ишемия (длительностью соответственно 80 и 160 мин) без реперфу-

зии. Это наблюдение свидетельствует о том, что на раннем этапе постокклюзи-

онной реперфузии миокард (прежде всего его мембранный аппарат и фермент-

ные системы) повреждается не в меньшей степени, чем при ишемии той же

длительности.

Подтверждением факта существенной роли реперфузионной альтерации ме-

ханизмов транспорта и утилизации энергии АТФ в кардиомиоцитах на началь-

ном этапе возобновления коронарного кровотока являются также данные о том,

что увеличение содержания АТФ в зоне реперфузии и незначительное его сни-

жение в отдаленных от нее участках сердца не предотвращают прогрессирующе-

го подавления сократимости сердца в целом при его регионарной реперфузии

после 40 мин ишемии. Такая ситуация в большой мере обусловлена тем, что не

вся энергия АТФ на начальном этапе постишемической реперфузии доставляет-

ся КФК-транспортной системой к эффекторным структурам клеток миокарда

и не вся доставленная энергия утилизируется ими.

13 слайд

Таким образом, в условиях ишемии миокарда процесс энергообеспечения

кардиомиоцитов расстраивается в результате как подавления процессов ресин-

теза АТФ, так и повреждения механизмов транспорта и усвоения его энергии.

При реперфузии ишемизированного миокарда потенцируется нарушение транс-

порта энергии АТФ (в связи со значительной потерей КФК), а также использо-

вания его энергии эффекторными структурами (в результате подавления актив-

ности АТФаз), что имеет существенное патогенное значение.

Важно, что принципиально сходные изменения процесса энергетического

обеспечения кардиоцитов на этапах ресинтеза АТФ, транспорта и усвоения его

энергии наблюдаются при повреждении миокарда и другого генеза: при стрессе,

миокардиодистрофиях, ряде интоксикаций, инфекционных и аллергических

процессов. Это дает основания относить описанные выше механизмы рас-

стройств энергоснабжения клеток миокарда к числу типовых звеньев патогенеза

нарушений сердечной деятельности.

4.2. Изменение физико-химических свойств и структуры

мембран, активности ферментов, баланса ионов

и электрофизиологических параметров кардиоцитов 14 слайд

Мембраны кардиоцитов существенно модифицируются как во время ише-

мии, так и при реперфузии миокарда. Существенной особенностью этого меха-

низма является то, что степень изменения мембран во многом определяет обра-

тимый или необратимый характер повреждения кардиоцитов в целом.

Имеется несколько общих и взаимосвязанных механизмов физико-химиче-

ской и структурной альтерации мембран клеток миокарда при его ишемии и по-

следующей реперфузии. Кчислу наиболее значимых относятся:

— чрезмерная интенсификация липопероксидных реакций;

— значительная активация мембраносвязанных, солюбилизированных и ли-

зосомальных гидролаз;

— накопление избытка и внедрение продуктов указанных выше процессов

(высших жирных кислот, гидроперекисей липидов, других амфифильных соеди-

нений) в мембраны клеток с развитием ими детергентного эффекта;

— нарушение конформации молекул белка и липопротеидов, торможение

процессов репаративного ресинтеза поврежденных мембран и ферментов, а так-

же синтеза их компонентов заново;

— перерастяжение и микроразрывы мембран в результате набухания кардио-

цитов и их органелл.

Указанные механизмы прямо или опосредованно обусловливают поврежде-

ние, изменение конформации и/или кинетических свойств ферментов миокарда

(многие из которых связаны с мембранами).

Чрезмерная интенсификация липопероксидных реакций. Эти реакции

являются общим звеном патогенеза и ишемии и последующей реперфузии мио-

карда, а также многих форм кардиопатологии. Интенсификация СПОЛ как при

коронароокклюзии, так и при возобновлении коронарного кровотока обуслов-

ливает развитие ряда эффектов.

1. Изменение физико-химических свойств липидной фазы мембран кардио-

цитов. Это является результатом, с одной стороны, уменьшения в мембранах об-

щего количества фосфолипидов, фосфоэтаноламина, фосфатидилхолина, поли-

ненасыщенных высших жирных кислот в связи с «включением» их в реакции

свободнорадикального перекисного окисления липидов (указанный процесс