Тема 4. Синдромы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда 71

дации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролифера-

цию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кис-

лот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные

и другие процессы. В условиях патологии многие этапы, связанные с реализа-

цией генетической информации, могут быть существенно модифицированы.

При длительной (более 90—120 мин) ишемии и последующей реперфузии,

а также при различных формах кардиомиопатий выявляются изменения, кото-

рые объединяют в три группы:

— подавление процессов синтеза различных форм РНК(ядерной, транспорт-

ной, рибосомальной);

— ингибирование образования полирибосом;

— изменение активности (часто — торможение) реакций синтеза белковых

молекул.

Как правило, одновременно с этим выявляются признаки процессов, направ-

ленных на реализацию репаративных реакций. Кним относятся, в частности:

экспрессия генов, кодирующих синтез белков, в том числе входящих в состав

мембран, миофибрилл, а также осуществляющих каталитические функции (К+,

Na+-АТФаза, Са2+-АТФаза); активация генов, контролирующих процессы проли-

ферации и дифференцировки субклеточных структур кардиоцитов, а также рос-

та сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон. Так, при ишемиче-

ском и стрессорном повреждении сердца подавлен процесс синтеза информаци-

онной РНК, кодирующей синтез Са2+-зависимой АТФазы саркоплазматической

сети. Это и обусловливает, в большой мере, ингибирование процессов захвата и

выброса Са2+ ретикулумом миоцитов. В условиях ишемии и инфаркта миокарда

отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это со-

провождается нарушением синтеза различных белков, связанным, в свою оче-

редь, со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.

Длительная ишемия (60—120 мин и более) и особенно последующая репер-

фузия миокарда сопровождаются активацией программы апоптоза в по-

врежденных кардиомиоцитах. Об этом свидетельствуют четыре группы фактов.

Экспрессия в кардиомиоцитах, подвергшихся гипоксии, Fas-рецепто-

ров и рецепторов к антигиотензину II. Обе разновидности рецепторов участ-

вуют в активации реакций апоптоза.

Наличие прямых морфологических признаков апоптоза кардиомиоцитов

в первые 60 мин реперфузии уже после 30 мин ишемии миокарда крыс.

Действие в зоне ишемии и реперфузии миокарда триггерных факторов

апоптоза, таких как:

— постишемической оксигенации кардиомиоцитов (в период реперфузии

рО2 возрастает в 9—26 раз в сравнении с периодом ишемии, см. табл. 4.1);

— избытка свободных радикалов в миокарде: при ишемии их количество бо-

лее чем в 7 раз превышает фоновый уровень уже к 10 минуте коронароокклю-

зии, а при реперфузии — в 4—8 раз;

— накопления избыточного количества ионов кальция в ишемизированном

и особенно реперфузионном миокарде.

Подавление реакций апоптоза в условиях ишемии/реперфузии миокар-

да с помощью веществ, тормозящих активность каспаз — цистеинзависимых ас-

партатспецифических протеиназ (например, с помощью средства под названием

ZVAD — fmk).

В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что морфофункциональные

изменения в сердце при его ишемии и на начальном этапе реперфузии в большой

мере детерминированы изменениями на уровне генетического аппарата и/или

механизмов реализации наследственной информации. Разработка методов изби-

рательной индукции или подавления экспрессии определенных генов может

расширить возможности, с одной стороны, «купирования» патологии, а с дру-

гой — потенцирования адаптивных процессов при ее развитии.

4.4. Расстройство симпатического и парасимпатического

механизмов регуляции сердечной деятельности 16 слайд

Как правило, изменения в механизмах регуляции функции сердца в норме

и при его повреждении носят адаптивный характер. Они обеспечивают экстрен-

ную и долговременную перестройку сердечной деятельности в соответствии

с текущими потребностями организма. Вместе с тем, на определенных этапах

развития патологических процессов изменения в механизмах регуляции могут,

с одной стороны, способствовать включению и/или активации адаптивных ре-

акций, повышающих резистентность сердца к патогенным факторам, а с дру-

гой — усугубить течение патологии.

Кчислу главных модуляторов сердечной деятельности, согласующих ее ин-

тенсивность с текущими потребностями организма, относятся симпатический

и парасимпатический механизмы регуляции. Динамическая перестройка их в

норме и при развитии патологических процессов носит, главным образом, адап-

тивный характер. Симпатический и парасимпатический механизмы являются

обязательными компонентами формирующихся при этом функциональных сис-

тем, обеспечивающих достижение, как правило, полезного для организма конеч-

ного результата.

Вместе с тем, реакции регулирующих систем в ответ на действие различных

факторов нередко бывают избыточными или недостаточными по выраженности

и/или длительности. В связи с этим возможно первичное или вторичное, допол-

нительное (к действию «первичного» патогенного фактора), повреждение орга-

нов и систем, реализующееся в большой мере через эффекты регуляторных сис-

тем организма, — развиваются дисрегуляторные формы патологии.

Доказано, что в ишемизированном участке сердца увеличение содержания

норадреналина (НА) и адреналина в первые минуты коронароокклюзии имеет

в основном метаболическое значение, поскольку сократительная функция в нем

быстро прекращается.

Кроме того, учитывая непосредственное участие эффектов катехоламинов

в механизме развития ишемической контрактуры миофибрилл, в частности,

в результате увеличения под их влиянием содержания ионов кальция в гиалоп-

лазме кардиомиоцитов, высокий уровень НА и адреналина в зоне коронароок-

клюзии является одним из факторов, обеспечивающих поддержание механиче-

ской прочности и «жесткости» миокарда. Напротив, снижение концентрации НА

в ишемизированной зоне сердца при продолжительной коронароокклюзии

(до 120 мин) может способствовать, с одной стороны, уменьшению «жесткости»

миокарда и усугублению в связи с этим расстройств насосной функции сердца,

а с другой — снижению тонуса ишемизированного миокарда и тем самым умень-

шению его повреждения, в частности, в результате сокращения расхода энергии

макроэргических фосфатов.

Значительное увеличение концентрации адреналина при одновременном су-

щественном уменьшении уровня норадреналина в длительно (40 мин и более)

ишемизированном и реперфузируемом участке сердца играет в основном пато-

генную роль. Этот феномен обозначен как гормоно-нейромедиаторная диссоци-

ация соотношения катехоламинов.

Развитие феномена сопровождается потенцированием повреждения миокар-

да в дополнение к действию «первичного» патогенного фактора: постишемиче-

ской реперфузии, стресса, ишемии (схема 4.3). Это связано с тем, что, во-пер-

вых, высокие концентрации адреналина интенсифицируют повреждение мемб-

ран и ферментов кардиоцитов в связи со значительной активацией перекисного

окисления липидов (схема 4.4); во-вторых, избыток адреналина потенцирует

транспорт из межклеточного пространства в клетки миокарда ионов кальция,

способствующих активации Са2+-зависимых гидролаз, что усугубляет альтера-

цию кардиоцитов; в-третьих, вызываемая адреналином активация клеточного

метаболизма характеризуется сравнительно низкой энергопродукцией. Отчасти

это объясняется смещением лимитирующего звена гликолиза с фосфофруктоки-

назой реакции к альдолазной и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной.

Названные и другие изменения могут быть также результатом нарушения

внутриклеточного соотношения циклических нуклеотидов и, как следствие, —

активности метаболических процессов, которые они регулируют в связи с более

значительным стимулирующим влиянием адреналина (по сравнению с норадре-

налином) на активность аденилатциклазы. Эти данные позволяют заключить,

что развитие гормоно-нейромедиаторной диссоциации можно рассматривать

как один из типовых механизмов альтерации миокарда.

Увеличение концентрации ацетилхолина в ишемизированном миокарде

в первые 40 мин после начала коронароокклюзии и сохранение его в пределах

диапазона нормы в течение нескольких часов коронароокклюзии, а также на

раннем этапе периода реперфузии, после 10—40 мин ишемии миокарда, являет-

ся одним из факторов регуляторного ограничения контрактильного процессав еще жизнеспособном ишемизированном, а затем реперфузируемом участке

сердца. Косвенно об этом свидетельствуют данные о нарастании содержания

АТФ в зоне реперфузии сердца (см. табл. 4.1), а также активности АТФазы мио-

зина на фоне сохранения сниженной сократительной функции миокарда. Име-

ются и прямые доказательства регуляторной депрессии сократительной функ-

ции реперфузируемого участка сердца. Кним относят данные о восстановлении

показателей скорости реперфузируемого миокарда до фонового («доишемиче-

ского») диапазона при его электрической стимуляции либо под влиянием допа-

мина или эпинефрина.

20 слайдУвеличение содержания ацетилхолина, сочетающееся со снижением концент-

рации норадреналина в участках сердца за пределами зоны ишемии и реперфузии,

обеспечивает достижение, по меньшей мере, двух адаптивных эффектов. На «фун-

кциональном» уровне —эффекта регуляторного ограничения сократимости мио-

карда. На «метаболическом» — эффекта препятствия реализации кардиотониче-

ского и кардиотоксического действия избытка адреналина на миокард.

21 слайдВ конечном итоге, доминирование парасимпатических влияний на сердце

как при его продолжительной регионарной ишемии, так и в период последую-

щей реперфузии может способствовать достижению нескольких адаптивных эф-

фектов:

— снижение степени и скорости развития ишемических повреждений мио-

карда в зоне коронароокклюзии в связи с регуляторной депрессией его сократи-

тельной функции;

— уменьшение альтерации миокарда вне зоны ишемии/реперфузии вследст-

вие регуляторного ограничения его функции, а также препятствие реализации

кардиотоксического действия на него избытка катехоламинов;

— потенцирование восстановительных процессов в реперфузируемом мио-

карде и окружающих его участках в результате прямой или опосредованной ак-

тивации под влиянием ацетилхолина пластических процессов и репаративной

регенерации в кардиоцитах.

Это может быть следствием стимуляции нейромедиатором процессов синтеза

РНКв клетках.

Доминирование симпатических эффектов на сердце на раннем этапе его ло-

кальной ишемии и смена их преобладанием парасимпатических эффектов при

длительной коронароокклюзии обеспечивает развитие адаптивных реакций так-

же и на уровне сердечно-сосудистой системы в целом.

22 слайдУказанная динамика регуляторных влияний на сердце совпадает во времени

с закономерной сменой гиперкинетической кардиальной реакции, развиваю-

щейся на раннем этапе периода его ишемии, гипокинетической, регистрируемой

при длительной коронароокклюзии и на начальном этапе реперфузии. Сопо-

ставление изменений содержания нейромедиаторов в различных зонах сердца

с динамикой показателей его функции при транзиторной коронарной недоста-

точности свидетельствует о существенной зависимости последних от симпатиче-

ских и парасимпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. Изменение

реактивных свойств системы в указанной зависимости играет меньшую роль,

так как направленность и степень отклонений адрено- и холинореактивности

сердца и сосудов при транзиторной коронарной недостаточности в значитель-

ной мере близки.

Гиперкинетическая реакция сердца в условиях локальной ишемии может но-

сить адаптивный характер для организма в целом. Она направлена на экстрен-

ную компенсацию нарушений центральной и органно-тканевой гемодинамики

в результате выпадения из контрактильного процесса участка ишемизированно-

го миокарда и снижения в связи с этим сердечного выброса.

Развитие гипокинетической кардиальной реакции, характеризующейся про-

грессирующим снижением частоты сокращений сердца, скорости повышения си-

столического и снижения диастолического давления в его желудочках, а также

падением величины интегративного показателя его функции, является следстви-

ем прогрессирующего снижения содержания в миокарде НА и одновременно —

сохранения сравнительно высокой концентрации ацетилхолина (особенно

в участках сердца вне зоны его ишемии и реперфузии). Гипокинетическая реак-

ция имеет адаптивный характер с «позиции» сердца, так как она обеспечивает

снижение нагрузки на него и тем самым может предотвращать развитие острой

сердечной недостаточности или уменьшать ее выраженность.

Таким образом, степень повреждения миокарда и расстройство его сократи-

тельной функции при транзиторной коронарной недостаточности зависят не толь-

ко от прямого воздействия патогенных факторов ишемии и реперфузии, но и от

нарушения соотношения эффектов симпатических и парасимпатических регуля-

торных влияний на сердце. Существенно, что подобная ситуация, как правило,

наблюдается у тех пациентов, у которых в остром (ишемическом) периоде ин-

фаркта миокарда отмечаются симптомы значительной активации симпатико-ад-

реналовой системы.

Действие патогенных факторов на сердце и повреждение его, как правило,

сопровождается активацией реакций, направленных на устранение или умень-

шение степени альтерации миокарда и ее последствий.

Совокупность этих реакций обеспечивает более или менее длительное при-

способление поврежденного сердца к меняющимся условиям его функциониро-

вания.

При исследовании механизмов развития адаптивных реакций в условиях ло-

кальной ишемии и реперфузии миокарда выявлен феномен обратимого регуля-

торного ограничения метаболических реакций и функций отдельных участков

миокарда, а также сердца в целом, при его длительной локальной ишемии и на

начальном этапе периода реперфузии. При этом выявляется совпадение во вре-

мени периода обратимой «реперфузионной» депрессии сократительной функ-

ции сердца с периодом преходящего увеличения зоны миокарда со сниженной

активностью реакций оксидоредукции (по уровню НАД _ Н2) на начальном этапе

постишемической реперфузии. Однако впоследствии интенсивность этих реак-

ций начинает возрастать и нормализуется к исходу 10-х суток после прекраще-

ния 40- и 120-минутной коронароокклюзии. Такое временное «оглушенное» со-

стояние поврежденного миокарда характеризуется переходом его на понижен-

ный уровень функционирования и активности метаболизма. Это создает

условия для сохранения или пролонгирования жизнедеятельности обратимо по-

врежденных кардиомиоцитов. На последующих этапах периода реперфузии это

может потенцировать восстановление в них метаболизма, сократительной функ-

ции, а также поврежденных или утраченных субклеточных структур.

В соответствии с формальной логикой, возобновление кровотока в ранее

ишемизированном участке сердца и тенденция к восстановлению в нем уровня

АТФ должны были бы приводить к быстрой нормализации показателей конт-

рактильного процесса после кратковременной и, по крайней мере, к прекращению

снижения их после длительной коронароокклюзии. Однако этого не происходит.

В связи с этим сохранение показателей сократимости сердца на сниженном уров-

не в период его локальной постишемической реперфузии в определенной мере

можно рассматривать как результат регуляторного ограничения контрактильно-

го процесса еще жизнеспособного кратковременного ишемизированного, а затем

реперфузируемого миокарда, а также миокарда за пределами участков ишемии

и реперфузии.

Аргументами в пользу такого допущения являются результаты эксперимен-

тальных и клинических работ о восстановлении сократимости реперфузируемо-

го участка миокарда сердца в целом до фонового («доишемического») диапазона

при его электрической стимуляции спаренными импульсами, воздействии ино-

тропных лекарственных средств — допамина, адреналина, а также при блокаде

холинергических влияний на сердце атропином. Отсюда следует, что миокард,

находящийся как в зоне постишемической реперфузии, так и за ее пределами,

обладает определенным «резервом сократимости», который при необходимости

может быть мобилизован с помощью различных воздействий, в том числе, ока-

зывающих положительное инотропное действие. Указанный резерв формирует-

ся, в определенной мере, благодаря регуляторному (и, как свидетельствуют при-

веденные выше данные, в большей степени холинергическому по своей приро-

де) ограничению сократительной функции сердца.

Кроме того, повышенная концентрация ацетилхолина может препятствовать

кардиотоксическому действию избытка катехоламинов в связи с торможением

их высвобождения из симпатических нервных волокон, а также ингибировани-

ем стимулируемого ими трансмембранного тока ионов кальция из межклеточно-

го пространства в кардиомиоциты.

Помимо прямого регуляторного ограничения сократительной функции мио-

карда при его локальной ишемии и последующей реперфузии в связи с повыше-

нием в различных его участках содержания ацетилхолина выявляется также

снижение адрено- и холинреактивных свойств сердца. Это способствует умень-

шению нагрузки на сердце и повышению устойчивости его функции в условиях

повреждения. Реперфузия ранее ишемизированного участка миокарда обуслов-

ливает постепенную нормализацию или тенденцию к ней прямых гипер- и гипо-

динамической реакций сердца на нейромедиаторы. Это сочетается с восстанов-

лением до диапазона близкого к контрольному содержания катехоламинов

и ацетилхолина, прежде всего вне зоны реперфузии. Указанные изменения обес-

печивают соответствие функциональных резервов сердца динамике симпатиче-

ских и парасимпатических регуляторных влияний на него.

Повреждение миокарда при его локальной ишемии и на начальном этапе ре-

перфузии характеризуется также закономерным развитием феномена ограниче-

ния вовлечения сердца и в рефлекторные реакции системы кровообращения в от-

вет на побуждающие и тормозные стимулы адрен- и холинергической природы.

Об этом свидетельствует уменьшение коэффициента чувствительности барореф-

лекса. Выраженность феномена «ограничения» нарастает по мере увеличения

длительности коронароокклюзии. На начальном этапе периода реперфузии реги-

стрируется также дополнительное уменьшение или сохранение сниженной хроно-

тропной реакции сердца в ответ на острую гипер- или гипотензию. В основе раз-

вития этого феномена лежит изменение электрофизиологических свойств (сниже-

ние чувствительности) нейронов кардиовазомоторного центра, симпатических

и парасимпатических ганглиев (ограничивающее поступление дополнительной

стимулирующей или тормозной импульсации в синусовый узел сердца), а также

гипосенститизация рецепторного аппарата кардиомиоцитов.

23 слайдВ целом, есть основания говорить о наличии общей закономерности, заклю-

чающейся в регуляторном ограничении функций органов и физиологических

систем на разных этапах развития патологических процессов, сопровождающих-

ся значительным или необратимым повреждением. В таких условиях патогенное

действие альтерирующего фактора может быть локализовано, ослаблено или

даже заблокировано, в том числе медикаментозными средствами. В последую-

щем это может способствовать потенцированию репаративных процессов,

направленных на устранение последствий повреждения.