16.2. Адаптивные реакции миокарда в ответ

на ишемию-реперфузию

Гибернация миокарда. Полная ишемия миокарда обладает исключительно

высокой патогенностью и неизбежно приводит к гибели кардиомиоцитов.

С другой стороны, в условиях неполной ишемии миокард способен формировать

компенсаторный ответ, позволяющий сохранить жизнеспособность за счет рез- кого ограничения сократительной функции. Этот механизм получил название

гибернации миокарда.

Гибернация миокарда — стойкое угнетение сократимости жизнеспособного

миокарда левого желудочка, возникающее вследствие его гипоперфузии. Термин

«гибернация» заимствован из зоологии и обозначает адаптивное снижение по-

требления энергии в условиях сниженного ее поступления. В 1982 году амери-

канский исследователь С. Рахимтула, проанализировав результаты реваскуляри-

зации миокарда у больных с ИБС, пришел к выводу, что у ряда больных имев-

шаяся сократительная дисфункция левого желудочка не являлась проявлением

необратимого ишемического повреждения миокарда, а представляла адаптивное

угнетение сократимости в ответ на снижение кровотока. Существенным момен-

том является то, что характерного для ишемии дисбаланса между потребностью

миокарда в кислороде и возможностями его кровоснабжения при гибернации не

возникает. Таким образом, снижение кровотока в гибернирующем миокарде не

может расцениваться как состояние ишемии. В данном случае правильнее гово-

рить не об ишемии, а о гипоперфузии миокарда. С другой стороны, не исключе-

но, что процесс перехода миокарда в «спящее» состояние в результате ограниче-

ния коронарного кровотока включает кратковременную инициальную фазу от-

носительной ишемизации. Восстановление полноценного кровотока к участку

миокарда в состоянии гибернации приводит к полному восстановлению его со-

кратимости.

Несмотря на значительный интерес к данной проблеме, механизмы гиберна-

ции миокарда изучены недостаточно. Гибернация миокарда возникает в двух ва-

риантах — остром (краткосрочном) и хроническом.

Механизмы гибернации. Краткосрочная гибернация возникает в случае,

когда степень снижения притока крови составляет не более 75 %. Таким обра-

зом, при сохранении 25 % объема притекающей крови, кардиомиоциты могут

сохранить жизнеспособность и не погибнуть в течение достаточно длительного

времени (до нескольких суток) при условии сокращения их метаболических по-

требностей, прежде всего из-за снижения сократимости миокарда в участке

с ограниченной коронарной перфузией. В качестве возможных механизмов сни-

жения сократимости миокарда при острой ишемии в настоящее время рассмат-

ривают следующие:

— нарушение захвата кальция саркоплазматическим ретикулумом;

— снижение чувствительности миофибрилл к кальцию;

— накопление неорганического фосфата.

Каждый из перечисленных механизмов отчасти объясняет ограничение со-

кратительной активности миокарда при снижении притока крови. Таким обра-

зом, краткосрочную гибернацию миокарда можно рассматривать как адаптив-

ную реакцию, направленную на сохранение жизнеспособности миокарда в усло-

виях ограничения притока крови.

Хроническая гипоперфузия, длящаяся в течение нескольких месяцев, также

приводит к гибернации миокарда. В отдельных клинических исследованиях по-

казано, что зоны гибернирующего миокарда могут существовать у пациентов

с ИБС в течение нескольких лет. В кардиомиоцитах хронически гибернирующе-

го миокарда регистрируются характерные ультраструктурные изменения:

— уменьшение содержания сократительных белков;

— повышение содержания гликогена;

— появление признаков дедифференцировки кардиомиоцитов (эмбриональ-

ного фенотипа клеток). Важнейшим проявлением хронической гибернации является сохранение

жизнеспособности кардиомиоцитов при критическом понижении коронарного

кровотока. В основе этого явления лежат три основных механизма: 1) метаболи-

ческая адаптация миокарда, проявляющаяся усиленным захватом глюкозы;

2) активация генетической программы выживания кардиомиоцитов; 3) феномен

аутофагии.

Показано, что миокард в зоне гибернации усиленно захватывает глюкозу,

практически не утилизируя жирные кислоты. Интенсивность поглощения глю-

козы гибернирующими кардиомиоцитами дополнительно усиливается после

инотропной стимуляции. Примечательно, что захват глюкозы кардиомиоцитами

гибернирующего миокарда превышает их метаболические потребности, и избы-

ток глюкозы накапливается в саркоплазме в форме гликогена. Гибернирующий

миокард претерпевает метаболическую перестройку, в соответствии с которой

глюкоза становится основным источником энергии. Предполагается, что такой

метаболический паттерн наиболее целесообразен в условиях значительной ги-

поперфузии, поскольку обеспечивает быструю мобилизацию необходимого ко-

личества глюкозы для анаэробного гликолиза.

Последние исследования проливают свет на некоторые особенности геном-

ного ответа, возникающего в гибернирующем миокарде. В частности, установ-

лено, что в гибернирующем миокарде происходит усиление экспрессии генов

белка теплового шока 70 (HSP70), индуцируемого гипоксией фактора-1á

(HIF-1á), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и транспортера

глюкозы 1 (GLUT1). Все перечисленные белки обладают выраженными цито-

протективными свойствами, поэтому их активация в гибернирующем миокарде

объясняет его парадоксальную устойчивость к ишемии. Интересным механиз-

мом гибернации миокарда является аутофагия — усиление деградации белков

и органелл кардиомиоцитов в лизосомах. Некоторые авторы полагают, что

аутофагия может способствовать поддержанию жизнеспособности гиберниру-

ющего миокарда за счет удаления нефункционирующих клеток и перераспре-

деления пула аминокислот в пользу клеток, сохраняющих метаболическую ак-

тивность.

Взаимосвязь станнирования и гибернации. Хотя станнирование миокарда

исходно было описано как краткосрочный феномен, теоретически возможно су-

ществование «хронического» варианта угнетенной сократимости. С клиниче-

ской точки зрения принципиальное значение имеет вопрос о том, могут ли по-

вторные короткие эпизоды станнирования приводить к возникновению хрони-

ческой формы гибернации. Экспериментальные работы свидетельствуют о том,

что эффекты многочисленных повторных эпизодов ишемии-реперфузии на со-

кратимость могут кумулироваться и вызывать состояние, близкое по проявлени-

ям к гибернации. Различие между хронической формой гибернации и эффекта-

ми повторного многократного станнирования состоит в отсутствии при станни-

ровании дефицита кровотока в миокарде, в то время как при гибернации

отмечается стойкое ограничение кровотока (табл. 16.2). Несомненно, что в реаль-

ной клинической ситуации феномены станнирования и гибернации могут сосу-

ществовать у одного и того же больного.

С. Рахитула назвал миокард в состоянии гибернации «умным сердцем», об-

разно подчеркнув важное адаптивное значение этого состояния. Однако струк-

турно-функциональные изменения миокарда при гибернации, особенно в усло-

виях длительной выраженной гипоперфузии, не позволяют однозначно отнести этот феномен к механизмам адаптации, поскольку снижение сократимости кле-

ток возникает параллельно с их повреждением и остановить процесс гибели кар-

диомиоцитов может только своевременная реваскуляризация.

Прекондиционирование и посткондиционирование миокарда. Фено-

мен прекондиционирования миокарда (ПКМ) убедительно демонстрирует суще-

ствование эндогенных механизмов, обеспечивающих значительное повышение

устойчивости сердечной мышцы к ишемии. Ишемическое ПКМ было впервые

описано С. Е. Мерри и соавт. в 1986 г. Проведенные ими эксперименты показа-

ли, что выполнение четырех 5-минутных эпизодов регионарной ишемии мио-

карда, разделенных 5-минутными эпизодами реперфузии, перед продолжитель-

ной (40-минутной) ишемией приводит к уменьшению размера формирующегося

инфаркта в несколько раз. Инфаркт-лимитирующий эффект ПКМ был позднее

подтвержден в многочисленных экспериментальных исследованиях, выполнен-

ных на различных видах животных и моделях ишемии-реперфузии. Кнастояще-

му времени описаны цитопротективные эффекты прекондиционирования голов-

ного мозга, тонкой кишки, печени, легкого, почки, скелетной мышцы и кожи.

Таким образом, ишемическое ПКМ — это феномен уменьшения выраженности

ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающий после

одного или нескольких коротких эпизодов ишемии-реперфузии.

В последующие годы было показано, что ПКМ обеспечивает не только выражен-

ный инфаркт-лимитирующий эффект, но и ослабляет проявления постишемической

сократительной дисфункции левого желудочка и обладает антиаритмическим дейст-

вием в отношении ишемических и реперфузионных тахиаритмий, а также улучшает

функциональное состояние эндотелия. Принципиальным моментом является спо-

собность ПКМ замедлять формирование необратимого ишемического повреждения

миокарда, но не предотвращать его наступление. Как уже упоминалось выше, отно-

сительно короткие эпизоды ишемии-реперфузии могут вызывать станнирование

миокарда. Условия возникновения станнирования и ПКМ показаны на рис. 16.3.

Выделяют раннее и позднее ПКМ. Раннее ПКМ характеризуется более выра-

женным инфаркт-лимитирующим действием и возникает в том случае, когда

серия кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии осуществляется за

5—30 мин до начала продолжительной ишемии (рис. 16.4). Позднее ПКМ фор-

мируется в ситуации, когда прекондиционирующие эпизоды выполняются

за 24—72 ч до тестовой ишемии.

Факторы, вызывающие прекондиционирование. В последние годы стало

очевидно, что кардиопротективный ответ, характерный для ПКМ, может быть

индуцирован с помощью целого ряда факторов, оказывающих слабое поврежда-

ющее действие на сердце или организм в целом. Все стимулы, вызывающие

ПКМ, можно разделить на две большие группы — ишемические и неишемиче- ские. В свою очередь, ишемическое ПКМ подразделяется на локальное и дистант-

ное. Последнее возникает при выполнении перед ишемией миокарда кратковре-

менной ишемии-реперфузии органов, анатомически удаленных от сердца (поч-

ки, тонкой кишки, скелетной мышцы).

Наибольший интерес, с клинической точки зрения, представляет неишеми-

ческое ПКМ. Оно может быть индуцировано с помощью фармакологических

препаратов определенных групп, вводимых до начала тестовой ишемии и вос-

производящих эффект коротких эпизодов ишемии-реперфузии. Своеобразную

разновидность ПКМ, описанную в эксперименте, представляет собой метаболи-

ческое ПКМ, имеющее место при хронических нарушениях обмена веществ (эк-

спериментальный сахарный диабет, гипо- и гипертиреоз).

Кардиопротективный фенотип может быть индуцирован путем воздействия

на организм некоторых физических факторов, в частности гипероксии и гипер-

термии. Кроме того, устойчивость сердца к ишемии-реперфузии возрастает пос-

ле транзиторного растяжения миокарда, облучения сердца низкоинтенсивным

лазерным излучением и воздействия малоинтенсивного ультразвука.

Длительное повышение устойчивости миокарда к ишемии было достигнуто

путем доставки генов, кодирующих цитопротективные белки (супероксиддисму-

таза, NO-синтаза), в геном кардиомиоцитов с помощью аденовирусных векторов.

Молекулярные механизмы прекондиционирования. В настоящее время

имеется большой массив данных относительно механизмов ПКМ. Повышение

устойчивости миокарда к ишемии при раннем ПКМ не связано с синтезом в

клетке белков de novo. В качестве возможного механизма раннего ПКМ рассмат-

ривается только посттрансляционная модификация белков, включая фосфори-

лирование/дефосфорилирование протеинкиназ. Напротив, ключевую роль в ре-

ализации позднего ПКМ (или «второго окна защиты») играет синтез в клетке

белков с цитопротективными свойствами. Ктаким белкам относятся суперок-

сиддисмутаза, циклооксигеназа-2, индуцибельная NO-синтаза и различные бел-

ки теплового шока.

Ниже дается более подробная характеристика механизмов развития раннего

ПКМ. Традиционно механизмы раннего ПКМ рассматриваются в виде сложного

сигнального каскада, включающего три последовательных этапа: триггерный,

медиаторный и эффекторный (рис. 16.5). Триггерный этап характеризуется накоплением в миокарде в ходе ишемии

ряда биологически активных веществ, способных активировать внутриклеточ-

ные ферменты рецепторным и нерецепторным путем. Важнейшие рецептор-

но-зависимые триггеры — это аденозин, опиоидные пептиды и брадикинин.

Участие этих веществ в инициации ПКМ подтверждается двумя группами фак-

тов. Во-первых, введение антагонистов соответствующих G-белок-связанных

рецепторов частично или полностью устраняет протективный эффект ишемиче-

ского ПКМ. Во-вторых, введение самих рецепторно-зависимых триггеров или

агонистов их рецепторов перед продолжительной ишемией воспроизводит эф-

фекты ПКМ. Имеется три рецепторно-независимых триггера ПКМ: моноокись

азота (NO), активные формы кислорода (АФК) и ионы кальция (Са2+).

Медиаторный этап включает активацию нескольких семейств внутриклеточ-

ных киназ (протеинкиназы С, тирозинкиназы, митоген-активируемых протеин-

киназ и др.) и сложные взаимодействия между ними, в конечном итоге приводя-

щие к активации эффектора (ов) ПКМ. Наконец, эффекторный этап подразуме-

вает активацию внутриклеточных мишеней, непосредственно ответственных за

уменьшение потребности миокарда в энергии. До последнего времени важней-

шим конечным эффектором ПКМ считались митохондриальные АТФ-чувстви-

тельные калиевые (КАТФ) каналы. Было установлено, что ПКМ приводит к от-

крытию митохондриальных КАТФ каналов в ходе последующей длительной

ишемии, что, в свою очередь, обеспечивает ослабление перегрузки митохондрий

Са2+ и защиту миокарда от ишемического повреждения. Кроме того, было уста-

новлено, что открытие митохондриальных КАТФ каналов приводит к дополни-

тельной «утечке» электронов из дыхательной цепи и образованию АФК, необ-

ходимых для дальнейшей передачи сигнала. Наконец, в ряде работ предполага-

лось, что активация митохондриальных КАТФ каналов изменяет объем

матрикса митохондрий, что оптимизирует образование АТФ. Необходимо под-

черкнуть, что молекулярная структура КАТФ каналов так и не была полностью

установлена. Таким образом, данные об участии КАТФ каналов в ПКМ базиру-

ются исключительно на том, что некоторые ингибиторы этих каналов (глибенк-

ламид, 5-гидроксидеканоат) устраняют эффект ПКМ, а некоторые их активато-

ры (диазоксид) воспроизводят эффекты ПКМ, уменьшая степень некроза и

апоптоза.

В последние годы многие авторы сходятся во мнении, что ПКМ может иметь

несколько различных конечных эффекторных механизмов. Один из этих эффек-

торов — это активация сарколеммальных КАТФ каналов, которая была зафик-

сирована после осуществления практически всех известных видов ПКМ. Актива-

ция сарколеммальных КАТФ каналов сопровождается уменьшением продолжи-

тельности потенциала действия и, следовательно, ослаблением внутриклеточной

Ca2+ перегрузки. Кроме того, вызванное ПКМ ограничение образования АФ

в ходе продолжительной ишемии-реперфузии также может рассматриваться как

эффекторный механизм, учитывая, что высокие концентрации АФ Квызывают

нарушение работы электронно-транспортной цепи митохондрий, а оксидатив-

ный стресс, возникающий в начальные моменты реперфузии, ведет к тяжелому

повреждению миокарда. Таким образом, можно предполагать, что ПКМ ослаб-

ляет массивное образование АФ Кв ходе реперфузии после длительной ишемии,

но в то же время малые количества АФК, образующиеся в ходе самого ПКМ, иг-

рают первостепенную триггерную роль. Наконец, считается, что ключевое зна-

чение в ослаблении реперфузионного повреждения под действием ПКМ могут

иметь поры, регулирующие проницаемость внутренней мембраны митохондрий. Открытие митохондриальных пор происходит в раннем периоде реперфузии

и несет целый ряд опасных для клетки последствий, в частности взрывообразное

набухание матрикса митохондрий, уменьшение продукции АТФ и активацию

апоптоза. Таким образом, ингибирование митохондриальных пор в начальном

периоде реперфузии может рассматриваться в качестве перспективного подхода

к уменьшению реперфузионного повреждения.

Прекондиционирование миокарда у человека. Результаты эксперименталь-

ных исследований, показывающие высокую кардиопротективную эффектив-

ность ПКМ, естественным образом заставляют задуматься над вопросом о том,

возможно ли возникновение ПКМ у пациентов с ИБС. На сегодняшний день мы

располагаем данными о том, что в определенных клинических ситуациях ПКМ

действительно возникает у человека и может играть защитную роль.

Предшествующая возникновению инфаркта миокарда стенокардия может

представлять собой клиническое подтверждение ПКМ у человека. В настоящее

время установлено, что ангинозные приступы предшествуют наступлению ин-

фаркта миокарда у 25—50 % пациентов. Исследования, выполненные до широ-

кого внедрения в клиническую практику тромболитиков, однозначно свидетель-

ствовали о худшем течении инфаркта миокарда и большей частоте его осложне-

ний у пациентов с предынфарктной стенокардией. Однако в эру тромболитиков

интерес к клинической значимости предынфарктной стенокардии как одного из

возможных аналогов наблюдаемого в эксперименте ПКМ возникает вновь. От-

даленный прогноз у больных с предшествующей инфаркту стенокардией всегда

хуже, по-видимому, из-за большего объема атеросклеротического поражения.

Тем не менее, ближайший прогноз у таких больных, как правило, оказывается

лучше, чем у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без предынфарктного

периода. У больных с предынфарктной стенокардией реже формируется ин-

фаркт с патологическим зубцом Q, реже развиваются аритмии после инфаркта,

снижается вероятность возникновения таких осложнений, как кардиогенный

шок и сердечная недостаточность.

Достаточно наглядно ПКМ проявляется при повторных раздуваниях баллон-

чика в ходе чрескожной баллонной ангиопластики. По сравнению с первым раз-

дуванием уже при втором у пациентов уменьшается выраженность ангинозных

болей, становится меньше депрессия сегмента ST, снижается продукция лактата

и среднее давление в легочной артерии.

Таким образом, ПКМ представляет собой неспецифический адаптивный от-

вет, проявляющийся повышением устойчивости сердца к ишемическому и ре-

перфузионному повреждению.

Посткондиционирование миокарда. Наиболее эффективным — из описан-

ных к настоящему времени способов предотвращения реперфузионного повреж-

дения — является феномен ишемического посткондиционирования миокарда,

впервые описанный З. К. Зао [и др.] в 2003 г. Посткондиционирование обеспе-

чивает защиту сердца от реперфузионного повреждения за счет создания корот-

ких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных в раннем реперфузионном пе-

риоде после длительной ишемии. В настоящее время описаны инфаркт-лимити-

рующий, антиаритмический и эндотелиопротективный эффекты ишемического

посткондиционирования.

Рассматриваются две группы механизмов посткондиционирования — актив-

ные и пассивные. Пассивные механизмы включают ослабление образования ак-

тивных форм кислорода и «сглаживание» трансмембранных градиентов осмо-

лярности и pH за счет временного возвращения условий ишемии. Активные механизмы посткондиционирования уникальны для данного феномена и связа-

ны с активацией специфических молекулярных мишеней внутри клетки. В на-

стоящее время выделяют два важнейших активных механизма, а именно: акти-

вацию киназ, ослабляющих реперфузионное повреждение (RISK киназ), и инги-

бирование митохондриальной поры, регулирующей проницаемость (мПРП).

Семейство RISK (англ. reperfusion injury salvage kinases) киназ включает фосфати-

дилинозитол-3-ОН-киназу, протеинкиназу В и киназу, активируемую внекле-

точными сигналами (рис. 16.6).

Фармакологическая активация RISK пути в ходе реперфузии приводит к ан-

тиапоптотическому эффекту и ограничению размера некроза, а его ингибирова-

ние в начальном периоде реперфузии устраняет эффект посткондиционирова-

ния. Таким образом, активация RISK пути в ходе реперфузии может представ-

лять собой мишень для терапевтических воздействий. В этой связи в последние

годы была обоснована концепция «фармакологического посткондиционирова-

ния», согласно которой некоторые фармакологические агенты, включая инсу-

лин, брадикинин, трансформирующий фактор роста â, аторвастатин и глюкаго-

ноподобный пептид 1 могут обеспечивать защиту от острого реперфузионного

повреждения за счет активации RISK пути.

Активация RISK пути в конечном итоге приводит к уменьшению вероятности

открытия мПРП в начальном периоде реперфузии. Ингибирование открытия

мПРП приводит к таким положительным эффектам, как уменьшение накопле-

ния Ca2+ в митохондриях, ослабление отека матрикса митохондрий и ограниче-

ние выхода проапоптотических белков (например, цитохрома C) из межмемб-

ранного пространства митохондрий. Изучение механизмов посткондициониро-

вания находится на начальном этапе. В то же время, посткондиционирование

Механизмы формирования инсулинорезистентности – центрального звена патогенеза МС: роль генетических причин, нарушений регуляции аппетита в гипоталамусе, гормональных нарушений, гиподинамии, избыточного питания, хронического стресса

-

Типовые нарушения липидного обмена при МС

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Различают следующие расстройства жирового обмена: • нарушение поступления жиров с пищей, их внутриполостного переваривания, всасывания и выделения; нарушениетранспорта жиров; •накопление жира в тканях, не относящихся к жировой; •нарушениямежуточногообмена липидов; • нарушения жирового обмена в жировой ткани в форме избыточного или недостаточного его накопления. Описанные нарушения будут касаться в основном простых липидов – ЖК, ТГ и ХН. Нарушения поступления, переваривания, всасывания и выделения жиров могут вызываться несбалансированным питанием, заболеваниями пищеварительных желез (печени, поджелудочной железы), кишечника. Длительная диета с сильным ограничением липидов вызывает развитие патологического состояния – алиментарной липидной недостаточности. Основные его проявления связаны с дефицитом в организме поли-ЖК, которые не синтезируются в организме. Их называют «витамин F» [fat (англ.) – жир]. К ним относят линолевую, ланолиновую, арахидоновую, тимиодоновую кислоты. Проявления дефицита «витамина F» включают задержку роста, алопецию, дерматит, гиперкератоз, гиперхолестеринемию и ускорение развития атеросклероза. Полиеновые кислоты необходимы для синтеза ЛПВП, которые при указанном дефиците не выполняют дренажной функции в отношении ХН тканей и легко накапливаются сами в сосудистой стенке. Особенное значение имеет линолевая кислота, которая этерифицирует более половины всех эфиров ХН. Кроме того, из нее могут образовываться остальные полиеновые кислоты. Естественными источниками линолевой кислоты являются подсолнечное, кукурузное, хлопковое масла, источниками арахидоновой кислоты – свиной жир, мясо, печень, рыба. Тимиодоновая кислота содержится в животных морепродуктах, рыбьем, особенно скумбриевом жире. Возможность метаболического преобразования ее в простациклин без последующего превращения в тромбоксан оказывает антитромбогенное и дезагрегационное действие и поэтому предупреждает развитие тромбоза и прогрессирование атеросклероза. Линолевая кислота при наличии витамина В6 может превращаться в арахидоновую.  При длительной алиментарной липидной недостаточности развивается также дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Указанные патологические последствия у человека развиваются после полугодового пребывания на безжировой диете, т.к. жирорастворимые витамины и нЖК некоторое время поставляются из депо. Иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников – углеводов и аминокислот в основном в печени. Так, при наличии инсулина в ходе межуточного обмена углеводов происходит синтез липидов из глицерина, образующегося в результате гликолиза, и продукта трикарбоновых кислот ацетил Ко-А при наличии НАДФН (продукта реакций пентозного шунта как фактора энергетического обеспечения). Расстройства переваривания и всасывания липидов возникают вследствие нарушения эмульгирования, расщепления и необразования соединений с желчными кислотами (холеинатов) в тонкой кишке. Основные липолитические ферменты ЖКТ вырабатываются поджелудочной железой. Среди них известны липаза (ее оптимальная активность при рН 8-9 ед.), которая расщепляет ТГ до ЖК и бета-моноглицерида, фосфолипаза А2 (переваривает ФЛ), холестеринэстераза (разлагает эфиры ХН). Липаза действует только на поверхности эмульсионных капель жира. Эмульгирование липидов происходит при участии желчных кислот (гликохолевая, таурохолевая, гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая), первых молекул ЖК и моноглицеридных остатков, образовавшихся при действии липазы. На поверхности эмульгированных капелек жира образуется слой солей желчных кислот, который не позволяет им сливаться, и действие липазы облегчается.  Всасывание в энтероциты эмульсионных капелек жира размером до 500 нм проходит путем диффузии (или пиноцитоза) без предварительного гидролиза. Более крупные капли всасываются в виде мицелл после предварительного гидролиза с участием, с одной стороны, компонентов желчи – желчных кислот, ФЛ, ХН, а, с другой, ЖК, моноглицеридов, жирорастворимых витаминов и ХН пищи. За счет поверхностного гидрофильного слоя, образованного в основном ХН, мицеллы хорошо всасываются путем диффузии. После всасывания желчные кислоты покидают мицеллы и участвуют в энтерогепатической рециркуляции, играя важную роль не только для всасывания липидов, но и для метаболизма ХН, нормального функционирования гепатоцитов и перистальтики кишечника. Общее количество желчных кислот 15-18 г за сутки «обслуживает» до 100 г жира, совершая до 5-8 кругооборотов. Разрыхлению компонентов химуса и облегчению его эмульгирования способствует и углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной соляной кислоты кишечным бикарбонатом. ЖК с короткой углеродной цепочкой (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл, что особенно важно при вскармливании грудных детей молоком, их содержащим. Быстрее других всасываются нЖК. В энтероцитах происходит ресинтез нейтральных жиров и ФЛ характерного для человека строения путем обмена ацилами ЖК из всосавшихся моноглицеридов и ЖК. Способность трансформировать липиды энтероцитами ограничена. Экспериментально доказано, что при перекорме после голодания экзогенными липидами часть жиров, в т.ч. и растительного происхождения, откладывается в адипоцитах в неизмененном виде. В то же время, состав жиров других клеток, кроме липоцитов, от экзогенного жира не зависит. Всосавшийся ХН частично этерифицируется. В энтероцитах происходит важнейший процесс формирования стабильных липопротеидных комплексов крупного размера – ХМ. Они состоят из молекул ТГ, ФЛ и ХН, покрытых гидрофильной белковой оболочкой. Этот особый белок называется апопротеин В48, синтезируется энтероцитами и печенью. Готовые ХМ диффундируют через мембрану энтероцитов в лимфатическую систему и по грудному протоку входят через правое сердце в легкие, а затем поступают в кровь большого круга. Следовательно, вышеописанные процессы страдают, прежде всего, при недостатке липазы панкреатического сока, желчи, поражениях эпителия кишечника. Эти механизмы нарушаются под действием следующих причин: • отсутствие желчи в кишечнике – синдром ахолии, вызванный заболеваниями печени и желчевыводящих путей; • нарушение поступления панкреатического сока в кишечник. К этому приводят заболевания поджелудочной железы (панкреатит, склероз поджелудочной железы); • ингибирующее действие на функции энтероцитов антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойдоацетат, флоридзин); • ускоренная перистальтика кишечника (понос); • избыток двухвалентных щелочноземельных катионов (кальция, магния) в пище и воде, что ведет к образованию труднорастворимых (кальциево-магнивые) солей желчных кислот (мыла). Задержка всасывания и выведение через кишечник липидов и, в частности ХН, достигается с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестирол); • гипокортицизм (недостаточность коркового слоя надпочечников) в связи с потерей натрия и осмотическими сдвигами, а также нарушениями фосфорилирования в энтероцитах; • токсико-инфекционные поражения эпителия тонкого кишечника; • авитаминозы А и В, дефицит холина создают трудности для образования в достатке ферментов, необходимых для ресинтеза ТГ иФЛ; • первичная мальабсорбция липидов (целиакия, тропическая спру, лимфопролиферативные заболевания кишечника, хронические энтериты, гиповитаминоз фолиевой кислоты); • прием значительных объемов тугоплавких животных жиров (например, бараньего), особенно детьми. Во всех перечисленных нарушениях переваривания и всасывания резко увеличивается содержание жира в кале – стеаторея. Стул становится частым, липким, глинистым. Вторично при хронической стеаторее развиваются гиповитаминоз жирорастворимых витаминов А, D, E, K и гипокоагуляция.

Системная гиперинсулинемия как важное звено патогенеза МС

Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ > 30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста.  Ожирение является гетерогенным заболеванием. Несомненно, избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений. Но доказано, что у больных с избыточным отложением жира преимущественно в абдоминальной области имеется высокий риск развития дислипидемии и других метаболических нарушений, которые приводят к развитию сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и атеросклероза.

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИЕДРОМА

В основе всех проявлений метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия.  Инсулинорезистентность - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации; ее этиопатогенетическими факторами являются: •мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1);  •молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина;  •нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (до настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении);  •повышенная активность симпатической нервной системы.  Гиперинсулинемия является: •нормальной (компенсаторной) реакцией необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки;  •патологической реакцией способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Как выяснилось, помимо различной топографической принадлежности висцеральная и подкожная жировая ткани обладают различными биохимическими и физиологическими свойствами.  Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, усугубляя тем самым уже существующее висцерально-абдоминальное ожирение, которое непосредственно или опосредованно способствует усилению инсулинорезистентности и метаболических нарушений, в виде конкретных клинических проявлений (см. далее по тексту).  !!! экспериментальные и клинические исследования показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности Рассмотрим механизмы, определяющие взаимосвязь абдоминального ожирения и инсулинорезистентности с гиперинсулинемией. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение:  •повышение кортизола,  •повышение тестостерона и андростендиона у женщин,  •снижение прогестерона,  •снижение тестостерона у мужчин,  •снижение соматотропного гормона,  •повышение инсулина,  •повышение норадреналина. (1) Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени свободные жирные кислоты препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. Свободные жирные кислоты также являются субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. (2) Свободные жирные кислоты также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, свободные жирные кислоты, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии.  (3) Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности.  Наиболее изученными на сегодняшний день являются: •фактор некроза опухоли-a (ФНО-a),  •лептин. ФНО-a многие исследователи рассматривают как медиатор инсулинорезистентности при ожирении. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенез. Также лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью..  (4) Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности.  В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет повышение постпрандиального уровня свободных жирных кислот и триглицеридов. Если в норме инсулин угнетает высвобождение свободных жирных кислот из жировых депо после приема пищи, то в условиях инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует снижению числа инсулиновых рецепторов.  Инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия лежит в основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при метаболическом синдроме. Основными механизмами, приводящими к повышению артериального давления (АД) при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ – эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных, который регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого в свою очередь приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ. Таким образом, основными проявлениями метаболического синдрома являются: абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия (липидная триада), артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе (или сахарный диабет 2 типа), ранний атеросклероз (или ИБС), нарушения гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения.  Характеристика дислипидемии при абдоминально-висцеральном ожирении: повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), гипертриглицеридемия, снижение холестерина ЛПВП, повышение холестерина ЛПНП, увеличение содержания мелких плотных частиц ЛПНП, повышение уровня аполипротеина В, увеличением соотношения холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП, выраженный постпрандиальный подъем уровня липопротеинов, богатых триглицеридами.  Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: (1) сочетание гипертриглицеридемии, (2) низкого уровня холестерина ЛПВП и (3) повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП. 

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Под метаболическим синдромом понимают сочетание по крайней мере двух из пяти следующих изменений (по предложению Arnesen H.,1992):  •резистентность к инсулину со сниженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией;  •дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП);  •склонность к тромбообразованию в связи с увеличенной активностью VII фактора свертывания крови (проконвертина) и повышением в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1);  •АГ при повышенной активности симпатической нервной системы;  •общее ожирение с повышенной секрецией свободных жирных кислот в портальную вену.  Метаболический синдром ориентировочно можно диагностировать при наличии не менее трёх следующих симптомов: •объём талии: более 88 см у женщин и 102 см у мужчин;  •артериальное давление: равно или более 130/85 мм рт. ст.;  •сахар крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л;  •повышение уровня триглицеридов крови: равно или более 1.7 ммоль;  •снижение уровня липопротеидов высокой плотности: менее 1 ммоль/л у мужчин, менее 1.3 ммоль/л у женщин.  Схема обследования больных на стадии доклинических проявлений:  •выявление наследственной предрасположенности к ожирению, сахарному диабету, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии;  •социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки);  •антропометрические измерения (рост, вес, ИМТ, окружность талии - ОТ, окружность бедер - ОБ, отношение ОТ/ОБ); •мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование;  •определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина ЛПВП и ЛПНП, апо-В плазмы;  •определение глюкозы крови натощак;  •инсулина крови натощак;  •по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста. 

ЛЕЧЕНИЕ

В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира - это прежде всего рациональное питание: •рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных; •ограничивается потребление жира до 25-30% от суточной нормы калорий;  •уменьшение поступления насыщенных жиров до 8-10% от общего количества жира;  •уменьшение поступления полиненасыщенных менее 10% от общего количества жира;  •уменьшение поступления мононенасыщенных 15% от нормы потребления жира;  •снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки; •ограничение потребления быстроусвояемых углеводов; •введение в рацион большого количества пищевых волокон. Обязательно снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности. При лечении больных с метаболическим синдромом активно применяется медикаментозная терапия, способная воздействовать на инсулинорезистентность, поскольку применение только немедикаментозных методов лечения, не всегда компенсирует нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.  Метформин - улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует торможению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Препарат способствует снижению системной гиперинсулинемии. Показано также гиполипидемическое, гипотензивное действие метформина и его влияние на фибринолитическую активность крови. Имеются сообщения об успешном применении препарата в лечении больных с метаболическим синдромом без нарушения толерантности к глюкозе и СД 2 типа.  Орлистат (Ксеникал) - ускорения снижения массы тела, улучшения показателей липидного и углеводного обменов применяется препарат. Оказывая тормозящее влияние на липазы желудочно-кишечного тракта, препарат препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия.  Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, розувостатин) или фибраты - назначаются больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией,.  При развитии у больных СД 2 типа и артериальной гипертензии проводится соответствующее лечение.