5.Синдром церебральной недостаточности

-

Синдром гиперметаболизма

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) (1999 г.) рекомендовала

к использованию термин «метаболический синдром». Международная федера-

ция диабета (2005 г.) в состав метаболического синдрома (МС) включила следу-

ющие нарушения:

— абдоминальное ожирение;

— инсулинорезистентность и компенсаторную гиперинсулинемию;

— гипергликемию (вследствие снижения толерантности к глюкозе и/или вы-

сокая гликемия натощак, вплоть до развития сахарного диабета);

— атерогенную дислипидемию (сочетание высоких концентраций триглице-

ридов, мелких и плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)

и низкой концентрации холестерина);

— артериальную гипертензию;

— хроническое субклиническое воспаление (увеличение уровня С-реактив-

ного белка и других провоспалительных цитокинов);

— нарушение системы гемостаза: гиперкоагуляция за счет увеличения кон-

центрации фибриногена и снижение фибринолитической активности крови —

гипофибринолиз.

Дальнейшие исследования существенно расширили перечень компонентов

МС. В последние годы к симптомам, синдромам и заболеваниям, наблюдаю-

щимся при метаболическом синдроме, стали относить также:

— стеатоз печени;

— обструктивное апноэ во сне;

— ранний атеросклероз;

— гиперурикемию и подагру;

— микроальбуминурию;

— гиперандрогению и синдром поликистозных яичников.

Согласно современным представлениям, доминирующими сочетаниями

в клинической картине МС являются ожирение, артериальная гипертензия, ги-

перхолестеринемия и сахарный диабет.

Таким образом, представляется возможным определить метаболический

синдром как комплекс нарушений нейрогуморальной регуляции углеводного,

жирового, белкового и других видов метаболизма, обусловленный инсулиноре-

зистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией и являющийся фактором

риска развития ожирения, атеросклероза, сахарного диабета второго типа, забо-

леваний сердечно-сосудистой системы (гипертонической болезни, ишемической

болезни сердца) с последующими осложнениями, преимущественно ишемиче-

ского генеза.

9.1. Этиология метаболического синдрома

В генезе метаболического синдрома различают причины (внутренние факто-

ры) и факторы развития процесса нарушений метаболизма (внешние факторы,

факторы риска). Кпричинам МС относятся: генетическая обусловленность или предрасположенность, гормональные расстройства, нарушения процессов регу-

ляции аппетита в гипоталамусе, нарушения продукции жировой тканью адипо-

цитокинов, возраст более 40 лет. Внешними факторами МС являются гиподина-

мия, избыточное питание или нарушение адекватного потребностям организма

рациона питания, хронический стресс.

Этиологическое действие внутренних причин и внешних факторов в разви-

тии МС характеризуется сложными взаимосвязями и взаимообусловленностью

влияния различных их сочетаний. Результатом этого действия и одновременно

первичным звеном патогенеза МС является инсулинорезистентность (ИР).

Механизмы формирования инсулинорезистентности. Под резистентно-

стью к инсулину понимается нарушение его биологического действия, проявля-

ющееся в уменьшении инсулинозависимого транспорта глюкозы в клетки и вы-

зывающее хроническую гиперинсулинемию. ИР, как первичная составляющая

патогенеза МС, сопровождается нарушением утилизации глюкозы в инсулин-

чувствительных тканях: скелетных мышцах, печени, жировой ткани, миокарде.

Генетические причины, ведущие к развитию инсулинорезистентности и

в последующем МС, обусловлены наследственно закрепленными мутациями ге-

нов, контролирующих синтез белков углеводного обмена. Метаболизм углево-

дов обеспечивается весьма значительным количеством белков, что, в свою оче-

редь, приводит к многообразию возможных генных мутаций и самих генетиче-

ских причин. В результате мутации генов становятся возможными следующие

изменения мембранных белковых структур:

— уменьшение количества синтезируемых рецепторов инсулина;

— синтез рецептора измененной структуры;

— нарушения в системе транспорта глюкозы в клетку (GLUT-белки);

— нарушения в системе передачи сигнала от рецептора в клетку;

— изменения активности ключевых ферментов внутриклеточного метабо-

лизма глюкозы — гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы.

Конечным итогом этих модификаций является формирование ИР.

В качестве имеющих основное значение в развитии ИР выделяют мутации

генов белков, передающих сигнал инсулина, белка-субстрата инсулинового ре-

цептора, гликогенсинтетазы, гормоночувствительной липазы, â3-адренорецепто-

ров, фактора некроза опухолей á (ФНО-á) и др.

В развитии нарушений процессов регуляции аппетита в гипоталамусе

наиболее изучена роль лептина — белкового гормона, секретируемого адипоци-

тами. Основное действие лептина — подавление аппетита и увеличение энерге-

тических затрат. Оно осуществляется через снижение продукции нейропепти-

да-Y в гипоталамусе. Выявлено прямое действие лептина на вкусовые клетки,

приводящее к торможению пищевой активности. Снижение активности лептина

по отношению к регуляторному центру гипоталамуса тесно связано с висцераль-

ным ожирением, которое сопровождается относительной резистентностью гипо-

таламуса к центральному действию гормона и, как следствие, избыточностью

питания и нарушениями его привычного рациона.

Старение (возраст более 40 лет) и висцеральное ожирение играют важную

роль в развитии ведущих к инсулинорезистентности гормональных наруше-

ний, проявляющихся:

— ростом концентраций тестостерона, андростендиона и снижением прогес-

терона у женщин;

— снижением тестостерона у мужчин;

— снижением концентрации соматотропина; — гиперкортицизмом;

— гиперкатехоламинемией.

Жировая ткань обладает способностью к секреции большого числа биологи-

чески активных веществ, многие из которых могут вызвать развитие ИР. Кним

относятся так называемые «адипоцитокины»: лептин, адипсин, протеин-стиму-

лятор ацилирования, адипонектин, ФНО-á, С-реактивный белок, интерлейкин-1

(ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и другие. Рост массы тела за счет висцеральной

жировой ткани приводит к нарушениям продукции жировой тканью адипоцито-

кинов. Механизм действия лептина был уже описан выше. Что касается других

адипоцитокинов, то их влияние весьма разнообразно и зачастую синергично.

Например, адипсин при отсутствии поступления пищи стимулирует центр го-

лода в гипоталамусе, вызывая повышенный аппетит, избыточное потребление

пищи и рост массы тела.

Белок-стимулятор ацилирования посредством активации захвата глюкозы

жировыми клетками стимулирует процесс липолиза, что, в свою очередь, приво-

дит к стимуляции диацилглицеролацилтрансферазы, ингибированию липазы

и росту синтеза триглицеридов.

Обнаружено, что недостаточность адипонектина, наблюдающаяся при ожи-

рении, является причиной ИР, снижает антиатерогенные свойства цитокина

и ассоциирована со снижением чувствительности к инсулину у женщин с гипер-

андрогенемией.

С нарастанием массы тела резко растет продукция ФНО-á, что снижает ак-

тивность тирозинкиназы инсулинового рецептора, фосфорилирование его суб-

страта и приводит к торможению экспрессии GLUT-белков внутриклеточного

транспорта глюкозы. Установлен синергизм подобного действия ФНО-á с ИЛ-1

и ИЛ-6. Совместно с ИЛ-6 и С-реактивным белком ФНО-á вызывает активацию

коагуляции.

Влияние старения (возраст более 40 лет) как внутренней причины ИР тесно

взаимосвязано и опосредуется через действие других причин и факторов МС: ге-

нетических дефектов, гиподинамии, избыточной массы тела, гормональных на-

рушений, хронического стресса.

Механизмы, ведущие к формированию ИР, при старении сводятся в основ-

ном к следующим последовательным изменениям. Старение, наряду со сниже-

нием физической активности, ведет к уменьшению выработки соматотропного

гормона (СТГ). Рост уровня кортизола, вызванный повышением социальной

и личностной напряженности, неизменно сопровождающим процесс старения,

также является фактором снижения продукции СТГ. Дисбаланс этих двух гормо-

нов (снижение СТГ и рост кортизола) является причиной развития висцераль-

ного ожирения, которое, кроме того, стимулируется избыточным питанием.

Висцеральное ожирение и связанное с хроническим стрессом повышение симпа-

тической активности приводят к росту уровня свободных жирных кислот, сни-

жающих клеточную чувствительность к инсулину.

Гиподинамия — как фактор риска, неблагоприятно влияющий на чувствитель-

ность тканей к инсулину сопровождается снижением траслокации белков транс-

порта глюкозы (GLUT-белков) в миоцитах. Последнее обстоятельство представ-

ляет один из механизмов формирования ИР. У более 25 % субъектов, ведущих

малоподвижный образ жизни, обнаруживается инсулинорезистентность.

Избыточное питание и сопутствующее ему нарушение адекватного потреб-

ностям организма рациона питания (в частности, чрезмерное потребление жи-

вотных жиров) ведут к структурным изменениям фосфолипидов клеточных мембран и угнетению экспрессии генов, контролирующих передачу в клетку ин-

сулинового сигнала. Данные расстройства сопровождаются гипертриглицериде-

мией, приводящей к избыточному отложению липидов в мышечной ткани, что

нарушает активность ферментов углеводного метаболизма. Особенно выражен

этот механизм формирования ИР у пациентов с висцеральным ожирением.

Наследственная предрасположенность к ИР и ожирению, сочетающаяся с ги-

подинамией и избыточным питанием, порождает порочный круг патогенеза МС.

Компенсаторная ГИ, вызванная ИР, приводит к снижению, а в дальнейшем бло-

кирует чувствительность рецепторов инсулина. Следствием этого является депо-

нирование жировой тканью липидов и глюкозы, поступающих с пищей, что уси-

ливает ИР, а вслед за этим и ГИ. Гиперинсулинемия оказывает угнетающее вли-

яние на липолиз, что вызывает прогрессирование ожирения.

Действие хронического стресса, как внешнего фактора развития метабо-

лического синдрома, связано с активацией симпатического отдела автономной

нервной системы и ростом концентрации кортизола в крови. Симпатикотония

является одной из причин развития инсулинорезистентности. В основе этого

действия находится способность катехоламинов усиливать липолиз с повыше-

нием концентрации свободных жирных кислот, что приводит к формированию

ИР. Инсулинорезистентность, в свою очередь, оказывает непосредственное ак-

тивирующее влияние на симпатический отдел автономной нервной системы

(АНС). Таким образом, происходит формирование порочного круга: симпатико-

тония — рост концентрации свободных жирных кислот (СЖК) — инсулинорези-

стентность — повышение активности симпатического отдела АНС. Кроме того,

гиперкатехоламинемия, ингибируя экспрессию GLUT-белков, приводит к тор-

можению инсулинобусловленного транспорта глюкозы.

Глюкокортикоиды уменьшают чувствительность тканей к инсулину. Реали-

зуется это действие через увеличение количества жировой ткани в организме за

счет усиления аккумуляции липидов и торможения их мобилизации. Были об-

наружены полиморфизм гена глюкокортикоидного рецептора, который связан

с увеличением секреции кортизола, а также полиморфизм генов допаминовых и

лептиновых рецепторов, связанный с повышенной активностью симпатического

отдела нервной системы при МС. Обратная связь в гипоталамо-гипофизар-

но-надпочечниковой системе становится неэффективной при полиморфизме

в пятом локусе гена глюкокортикоидного рецептора. Это нарушение сопровож-

дается инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением.

Рост уровня кортизола оказывает как непосредственное, так и опосредован-

ное (через снижение уровня соматотропина) действие на формирование висце-

рального ожирения, которое приводит к росту СЖ Ки развитию инсулинорези-

стентности.

9.2. Патогенез метаболического синдрома

Инсулинорезистентность, причины развития которой описаны выше, являет-

ся центральным звеном патогенеза и объединяющей основой всех проявлений

метаболического синдрома.

Следующим связующим звеном патогенеза МС является системная гиперин-

сулинемия. С одной стороны, ГИ представляет собой физиологическое компен-

саторное явление, направленное на поддержание нормального транспорта глю-

козы в клетки и преодоление ИР, а с другой — выполняет важнейшую роль в развитии метаболических, гемодинамических и органных нарушений, харак-

терных для МС.

Возможность возникновения, а также формы клинических проявлений ГИ

тесно связаны с наличием генетической обусловленности или предрасположен-

ности. Так, у лиц, являющихся носителями гена, ограничивающего способность

â-клеток поджелудочной железы к усилению секреции инсулина, ИР приводит

к развитию сахарного диабета (СД) 2-го типа. У субъектов, носителей гена,

+ +

управляющего Na /K -клеточным насосом, ГИ сопровождается развитием внут-

риклеточного накопления Na и Са и увеличением чувствительности клеток

к действию ангиотензина и норадреналина. Конечным результатом действия

приведенных расстройств метаболизма является развитие артериальной гипер-

тензии. Сочетание ГИ с преобладанием первичных наследственно обусловлен-

ных изменений липидного состава крови может стимулировать экспрессию со-

ответствующего гена и инициировать возникновение фенотипа, характеризую-

щегося повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что приводит

к развитию атеросклероза и связанных с ним заболеваний систем организма и,

в первую очередь, системы кровообращения.

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и свя-

занных с ней метаболических расстройств играют жировая ткань абдоминаль-

ной области, нейрогуморальные нарушения, сопутствующие абдоминальному

ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.

Опубликованные в 1983 г. результаты Фремингемского исследования свиде-

тельствуют, что ожирение является самостоятельным фактором риска сердеч-

но-сосудистых заболеваний. При проспективном 26-летнем наблюдении за

5209 мужчинами и женщинами с использованием метода регрессионного анали-

за установлено, что увеличение исходной массы тела явилось фактором риска

развития ишемической болезни сердца (ИБС), смертей от ИБС и сердечной не-

достаточности, не зависящим от возраста, уровня холестерина в крови, курения,

величины систолического артериального давления (АД), гипертрофии левого

желудочка и нарушений толерантности к глюкозе.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсулиннезависимого СД

при ожирении обусловлены не столько наличием ожирения, сколько его типом.

На связь между характером распределения жира и возможностью развития

атеросклероза, артериальной гипертензии, инсулиннезависимого сахарного диа-

бета и подагры впервые обратил внимание Вагю в 1956 г. Им было предложено

принятое в настоящее время выделение андроидного (центрального, ожирения

верхней половины тела, висцероабдоминального) и гиноидного (преимущест-

венно нижней половины тела, глютеофеморального) ожирения.

Центральный тип ожирения развивается обычно после 30 лет и связан с на-

рушениями обратной физиологической связи в гипоталамо-гипофизарно-надпо-

чечниковой системе: снижением чувствительности гипоталамо-гипофизарной

зоны к тормозящему влиянию кортизола, вследствие возрастных изменений и

хронического психоэмоционального стресса. В результате развивается гипер-

кортицизм. Клиническая картина абдоминального ожирения сходна с распреде-

лением жировой ткани при истинном синдроме Кушинга. Небольшой, но хрони-

ческий избыток кортизола активирует кортизолзависимую липопротеиновую

липазу на капиллярах жировых клеток верхней половины туловища, брюшной

стенки и висцеральной жировой ткани, что ведет к увеличению депонирования

жира и гипертрофии адипоцитов перечисленных областей. Одновременно повы- шенная концентрация кортизола снижает чувствительность тканей к инсулину,

способствует развитию инсулинорезистентности и компенсаторной ГИ, которая

стимулирует липогенез (образование жира в ответ на его потери в процессе ли-

полиза) и тормозит липолиз (распад жира с освобождением жирных кислот и

глицерола). Глюкокортикоиды оказывают влияние на центры, регулирующие

аппетит, и активность автономной нервной системы. Под действием глюкокор-

тикоидов происходит экспрессия генов, ответственных за адипогенез.

Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализа-

ции, богаче иннервирована, обладает более широкой сетью капилляров, непо-

средственно связанных с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют

высокую плотность â -адренорецепторов, рецепторов к кортизолу и андроген-

3

ным стероидам и относительно низкую плотность инсулиновых и â -адреноре-

2

цепторов. Это обуславливает высокую чувствительность висцеральной жировой

ткани к липолитическому эффекту катехоламинов, большую, чем стимулирую-

щее липогенез влияние инсулина.

На основе приведенных анатомических и функциональных особенностей вис-

церальной жировой ткани была сформулирована портальная теория инсулиноре-

зистентности, предполагающая, что ИР и связанные с ней проявления обусловле-

ны избыточным поступлением свободных жирных кислот в печень через порталь-

ную вену, осуществляющую отток крови от висцеральной жировой ткани. Это

снижает активность процессов связывания и деградации инсулина в гепатоцитах

и ведет к развитию инсулинорезистентности на уровне печени и торможению су-

прессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью. Попадая в сис-

темный кровоток, СЖ Кспособствуют нарушению поглощения и утилизации глю-

козы в мышечной ткани, вызывая периферическую инсулинорезистентность.

Доказано непосредственное влияние СЖК, образующихся в процессе липо-

лиза, на функционирование ферментов и белков транспорта, принимающих уча-

стие в метаболизме глюкозы и синтезе гликогена. В присутствии возросших кон-

центраций СЖ Кв печени и мышцах снижаются активность и чувствительность

к инсулину ферментов гликолиза, гликогенеза, наблюдается усиление глюконео-

генеза в печени. Клиническим проявлением перечисленных процессов является

повышение концентрации глюкозы (натощак), нарушение ее транспорта и воз-

растание инсулинорезистентности.

Одним из важных аспектов патогенеза МС является его атерогенный потен-

циал, то есть риск развития сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных

атеросклерозом.

Наиболее типичными нарушениями липидного обмена при МС являются по-

вышение концентрации триглицеридов и понижение концентрации холестерина

липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови. Реже встречает-

ся повышение общего холестерина (ХС) и ХС ЛПНП.

Удаление ЛПНП из крови регулируется липопротеинлипазой (ЛПЛ). Этот

фермент находится под контролем концентрации инсулина в крови. При разви-

тии ожирения, СД 2 типа и при синдроме инсулинорезистентности ЛПЛ стано-

вится резистентной к действию инсулина. Избыточное количество инсулина

стимулирует прохождение ЛПНП в стенку артерий и активирует захват моноци-

тами холестерина. Инсулин также стимулирует миграцию гладкомышечных кле-

ток в интиму и их пролиферацию. В интиме гладкомышечные клетки с моноци-

тами, наполненными ХС, образуют пенистые клетки, что приводит к формиро-

ванию атероматозной бляшки. Способствуя образованию атеросклеротической

бляшки, инсулин препятствует возможности ее обратного развития. Инсулин также активирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, выработку ими тромбоци-

тарных факторов роста.

Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических

проявлений метаболического синдрома. Основными гемодинамическими нару-

шениями при МС являются повышение объема циркулирующей крови, сердеч-

ного выброса, общего периферического сосудистого сопротивления.

Механизмы, благодаря которым инсулинорезистентность приводит к разви-

тию АГ, полностью не раскрыты. Предполагается, что инсулин действует на мем-

бранные каналы клеток, регулирующие поступление натрия и кальция внутрь

клетки. Внутриклеточный кальций является одним из факторов, определяющих

напряжение и сократимость миоцитов сосудов в ответ на действие сосудосужива-

ющих факторов. Доказано, что поступление кальция в гладкомышечные клетки и

тромбоциты под действием инсулина снижается. При ИР инсулин не способен

уменьшать приток кальция в клетки, что, вероятно, играет роль в развитии АГ.

Гиперинсулинемия, являясь одним из ведущих факторов повышения артери-

ального давления при МС, приводит к следующим эффектам:

— повышению активности симпатической нервной системы;

— активации реабсорбции натрия и воды в канальцах почек, что ведет к уве-

личению объема циркулирующей крови;

— стимуляции трансмембранного обмена ионов натрия и водорода, ведущей

к накоплению натрия в гладкомышечных клетках сосудов, повышая их чувстви-

тельность к эндогенным прессорным агентам (норадреналин, ангиотензин-2

и др.) и увеличивая периферическое сосудистое сопротивление;

— модуляции á -адренергической передачи импульсов на уровне сосудистой

2

стенки;

— ремоделированию стенки сосудов за счет стимуляции пролиферации глад-

комышечных клеток.

Повышение активности симпатической нервной системы на фоне гиперинсу-

линемии реализуется, главным образом, через центральные звенья симпатиче-

ской регуляции кровообращения — угнетение активности á -адренорецепторов и

2

I -имидазолиновых рецепторов. Есть данные о прогипертензивной роли лепти-

1

на, реализуемой через стимуляцию симпатической активности.

Увеличение периферического сосудистого сопротивления приводит к умень-

шению почечного кровотока, вызывая активацию ренин-ангиотензин-альдосте-

роновой системы.

Важный вклад в генез АГ при метаболическом синдроме вносит дисфункция

эндотелия сосудов. Эндотелий является «органом-мишенью» инсулинорезистен-

тности. При этом усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов, сни-

жается секреция вазодилятаторов (простациклина, окиси азота).

Нарушение гемореологических свойств крови (увеличение содержания фиб-

риногена и повышение активности ингибитора тканевого плазминогена) в соче-

тании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению мик-

роциркуляции в жизненно важных органах. Это способствует раннему пораже-

нию таких «органов-мишеней» АГ как сердце, головной мозг, почки.