4.5. Ремоделирование сердца

Повторяющиеся эпизоды ишемии и реперфузии при хронической ишемиче-

ской болезни сердца, хроническая сердечная недостаточность, различные вари-

анты кардиомиопатии сопровождаются сложными изменениями в сердце, кото-

рые означают его ремоделирование.

Термином «ремоделирование» обозначают структурно-геометрические из-

менения в сердце, характеризующиеся гипертрофией, гиперплазией и нарушени-

ем взаимного расположения кардиомиоцитов, дистрофией и фиброзом миокар-

да, заменой в нем коллагена типа I на тип III, снижением относительной плотно-

сти капилляров и увеличением капилляро-мышечного пространства. Это

приводит к дилатации и изменению геометрии полостей сердца, его контуров,

к прогрессирующему снижению его сократительной функции.

Выделяют несколько ключевых клеточных и молекулярно-генетических ме-

ханизмов ремоделирования сердца. Кним относят:

— изменения в гено- и фенотипе (заключаются в активации экспрессии гена

тяжелых цепей миозина, торможении процесса образования миофибрилл кардио-

миоцитов, снижении АТФ-азной активности миозина, снижении инотропизма

миокарда и др.);

— эксцентрическую гипертрофию миокарда (характеризующуюся гипертро-

фией, перерастяжением и увеличением продольного размера кардиомиоцитов);

— гибель кардиомиоцитов (как по механизмам некроза, так и апоптоза);

— тотальный кардиофиброз (интерстициальный, периваскулярный);

— повышенное образование и лизис коллагена;

— активацию металлопротеиназ с разрывами сшивок кардиомиоцитов и,

в связи с этим, их продольное проскальзывание.

Одновременно происходит и метаболическое ремоделирование, включа-

ющее расстройства энергообеспечения миокарда; дисбаланс ионов и жидкости,

спектра ферментов и их активности; нарушение синтеза компонентов мембран;

существенные нарушения метаболизма в строме сердца и др.

По сути своей, процесс ремоделирования сердца является ключевым звеном

патогенеза декомпенсации хронически поврежденного сердца. Если на сердце

продолжает действовать повышенная нагрузка или оно дополнительно альтери-

руется, сила и скорость его сокращений падают, а их энергетическая «стои-

мость» возрастает: развивается декомпенсация ремоделированного сердца.

В основе этого процесса лежит нарушение сбалансированности роста различных

его структур (схема 4.5). Эти сдвиги, наряду с другими, обусловливают прогрес-

сирующее нарастание признаков ремоделирвания сердца: дилатации и сфериза-

ции полостей сердца, истончение его стенок, недостаточность клапанных отвер-

стий, снижение силы сердечных сокращений и скорости контрактильного про-

цесса, т. е. потенцирование хронической сердечной недостаточности.

Ишемия и реперфузия миокарда сочетаются с развитием ряда патологиче-

ских состояний, характеризующихся специфическими изменениями в сердце

Адаптивные реакции миокарда в ответ на ишемию-реперфузию. Гибернация миокарда. Механизмы гибернации.

Прекондиционирование и посткондиционирование миокарда

16.1. Обратимое ишемическое/реперфузионное

повреждение миокарда

Оглушенный (станнированный) миокард. Термин «оглушенный мио-

кард» (станнированный; англ. «stun» — оглушить, ошеломить) был предложен

E. Braunwald и R. Kloner в 1982 г. Следует отметить, что в первые годы после от-

крытия феномен станнирования миокарда практически не привлек внимания

кардиологов, по-видимому, вследствие того, что реперфузия миокарда в те годы

являлась сравнительно редким явлением. С начала 1980-х и особенно в 1990-х гг.

феномен оглушенного миокарда вновь становится предметом интенсивного изу-

чения. Переосмысление значения данного феномена, с клинической точки зре-

ния, произошло из-за более широкого применения реперфузионной терапии для

лечения острых коронарных синдромов. Появились исследования, показываю-

щие возможность спонтанной реперфузии ишемизированного миокарда в резуль-

тате лизиса тромба или прекращения коронароспазма.

Станнирование миокарда проявляется обратимым угнетением сократимости

миокарда, сохранившего жизнеспособность после реперфузии. Станнирование

миокарда является осложнением реперфузии и с этих позиций должно рассмат-

риваться как одна из форм реперфузионного повреждения миокарда. Сократи-

тельная дисфункция миокарда при станнировании может проявляться гипо-,

а- или дискинезией левого желудочка.

Для объяснения механизма станнирования было предложено множество ги-

потез, однако в настоящее время наиболее обоснованными представляются две

их них — свободнорадикального повреждения и «кальциевая» (рис. 16.1). Гипотеза свободнорадикального повреждения. Интенсивное образова-

ние активных форм кислорода (АФК) в первые минуты реперфузии прямо про-

демонстрировано с использованием метода магнитно-резонансной спектроско-

пии. АФ Кпри реперфузии ишемизированного миокарда образуются в результа-

те нарушения электрон-транспортных цепей митохондрий, а также активации

арахидонового каскада, аутоокисления катехоламинов и активации НАД(Ф)Н

оксидаз. Не исключается их образование под действием ксантиноксидазы, со-

держание которой в миокарде человека, впрочем, невелико. Свободнорадикаль-

ная гипотеза станнирования основана на серии доказательных экспериментов,

проведенных группой Р. Болли в конце 80-х гг. В частности, ими было показано,

что эффект оглушения миокарда на 50—70 % устраняется путем введения фер-

ментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы и каталазы) при введении

как до коронароокклюзии, так и непосредственно перед реперфузией. Однако

при введении антиоксидантов через одну минуту после начала реперфузии они

уже не оказывали протективного эффекта.

АФ К— высокореакционноспособные соединения, которые неизбирательно

повреждают все без исключения компоненты клетки. По меньшей мере две

группы молекул — белки и липиды — могут являться мишенями для свободно-

радикальных реакций, приводящих к денатурации белков, инактивации фермен-

тов и перекисному окислению полиненасыщенных жирных кислот, содержа-

щихся в сарколемме. Свободнорадикальное повреждение сарколеммы, по-види-

мому, является ключевым событием в патогенетической цепи, приводящей

+ +

к станнированию. Показано, что АФ Кингибируют Na -K -АТФазу, что приво-

+ 2+

дит к перегрузке клетки натрием и активации Na -Ca обменника. Таким обра-

зом, избыточная продукция АФ Квызывает повышенное поступление кальция

в клетку и, в конечном итоге, перегрузку клетки кальцием. В то же время АФ

снижают чувствительность миофиламентов к кальцию путем избирательного

повреждения некоторых сократительных белков за счет окисления тиоловых

групп. Наконец, АФ Кобладают способностью повреждать функцию саркоплаз-

матического ретикулума.

Кальциевая гипотеза. В широком смысле, кальциевая гипотеза постулиру-

ет, что станнирование является результатом нарушений клеточного гомеостаза

кальция. Данная гипотеза охватывает три различных механизма: пониженную

чувствительность сократительного аппарата кардиомиоцитов к кальцию, каль-

циевую перегрузку и нарушение электромеханического сопряжения вследствие

дисфункции саркоплазматического ретикулума. Под чувствительностью миофи-

ламентов к кальцию в данном контексте понимают способность сократительно-

го аппарата кардиомиоцитов генерировать механическую силу в ответ на по-

ступление кальция. Механизм, лежащий в основе снижения чувствительности

миофиламентов к кальцию, в настоящее время окончательно не установлен, од-

нако имеющиеся данные указывают на структурные изменения одного или не-

скольких белков миофибрилл. В частности, установлено, что в станнированном

миокарде крысы сократительный белок α-актинин и регуляторный белок тропо-

нин I подвергаются мозаичной протеолитической деградации. Эти изменения

принципиально являются обратимыми. Частично лизированные сократитель-

ные белки замещаются вновь синтезированными; при этом временные рамки,

необходимые для белкового синтеза de novo и восстановления функции оглу-

шенного миокарда, в целом совпадают.

В ответ на повышение внутриклеточной концентрации кальция активируется

группа ферментов, объединенных общим названием кальпаины. Кальпаины ши- роко распространены в клетках различных тканей, в том числе в миокарде. Эти

ферменты вызывают ограниченный протеолиз, в результате которого из белков

образуются крупные полипептидные фрагменты. Показано, что кальпаин I рас-

щепляет тропонин I и тропонин T. Поскольку нельзя исключить, что каль-

ций-индуцируемый протеолиз действительно играет существенную роль в пато-

генезе станнирования, одним из перспективных подходов к терапии оглушенно-

го миокарда может быть использование ингибиторов кальпаинов.

Важным признаком оглушенного миокарда является наличие несоответствия

между кровотоком и функцией миокарда: в то время как коронарный кровоток

полностью или почти полностью восстановлен, сохраняются нарушения сокра-

тительной функции миокарда.

Оглушенный миокард сохраняет способность к сокращению под действием

положительных инотропных агентов. Показано, что сократимость оглушенного

миокарда может быть восстановлена под действием добутамина, дофамина,

изадрина, кальция, а также в результате постэкстрасистолической потенциации.

По сей день дискуссионным остается вопрос о том, является ли оглушение

миокарда биологически негативным последствием ишемии-реперфузии, требу-

ющим коррекции, направленной на восстановление упомянутого выше несоот-

ветствия между кровотоком и функцией, или же этот феномен имеет протектив-

ное значение, и медикаментозные воздействия должны поддерживать снижен-

ный фон сократимости до естественного ее восстановления. Первая точка

зрения в настоящее время представляется более обоснованной, так как инотроп-

ная стимуляция оглушенного миокарда не приводит к замедлению естественно-

го восстановления сократимости, а «поддержание» миокарда в оглушенном со-

стоянии, например с помощью β-блокаторов, напротив, не ускоряет возврат

нормальной сократимости после отмены этого отрицательного инотропного

воздействия. Таким образом, устранение явлений станнирования в ряде случаев

представляется оправданным и необходимым.

Клиническая значимость оглушения миокарда. В настоящее время боль-

шинством исследователей признается, что в кардиологической клинической прак-

тике существует целый ряд ситуаций, которые потенциально могут сопровождать-

ся возникновением у больных станнирования миокарда (табл. 16.1). Однако есть

основания полагать, что подлинная практическая значимость этого феномена

у человека невелика. Это мнение обосновывается следующими фактами:

— пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), являющиеся объектом

исследования при изучении станнирования у человека, подвергаются исследова-

нию в бодрствующем состоянии. В то же время известно, что одинаковые по

продолжительности периоды ишемии вызывают более выраженное оглушение

миокарда у наркотизированных экспериментальных животных по сравнению

с бодрствующими;

— ишемические эпизоды могут быть слишком короткими для того, чтобы

вызвать серьезное реперфузионное повреждение. Так, баллонная ангиопластика

сопровождается окклюзией коронарной артерии, как правило, в течение менее

чем 60 секунд. Такая непродолжительная ишемия не вызывает длительной со-

кратительной дисфункции. Некоторые исследователи, впрочем, отмечают нару-

шения диастолической функции левого желудочка в течение 10—12 мин после

раздувания баллончика;

— подавляющее большинство пациентов с ИБС имеют достаточно хорошо

развитые коллатерали, что ослабляет глубину ишемии в ходе ишемического

эпизода; Синдром постишемического невосстановления кровотока. Постишеми-

ческое невосстановление кровотока (no-reflow) — неполноценное восстановле-

ние перфузии миокарда на уровне микроциркуляторного русла после устране-

ния причины, вызвавшей окклюзию приносящей артерии. Фактически данный

феномен представляет собой особый вариант обратимого реперфузионного по-

вреждения, возникающий при преимущественном нарушении структуры и функ-

ции микрососудов органа под действием повреждающих факторов реперфузии.

Феномен no-reflow был описан в разных органах, таких как головной мозг, тон-

кая кишка, сердце.

Механизмы no-reflow. Важную роль в патогенезе no-reflow играет закупор-

ка микрососудов лейкоцитарными агрегатами, возникающими в результате уси- ленной адгезии лейкоцитов к эндотелию. Лейкоциты нарушают нормальный

кровоток за счет механического препятствования току крови, а также в силу того,

что они являются источником свободных радикалов, дополнительно поврежда-

ющих эндотелий.

Существенное значение в возникновении невосстановления кровотока после

успешной реперфузии миокарда (тромболизис, ангиопластика, стентирование и

т. д.) имеет микроэмболизация терминальных отделов сосудистой сети миокарда

атеросклеротическими массами, сгустками крови и тромбоцитарными тромбами.

Патогенез феномена невосстановления кровотока представлен на рис. 16.2.

Микроскопическое исследование зон невосстановления кровотока выявляет

отек кардиомиоцитов. Эндотелий капилляров при этом существенно поврежден

и также имеет участки набухания с выпячиванием его элементов в просвет сосу-

дов, иногда полностью обтурирующих последний. Дополнительными патогене-

тическими факторами являются сдавление микрососудов вследствие набухания

кардиомиоцитов и образование тромбоцитарных и/или коагуляционных тром-

бов, обтурирующих сосуды. Для диагностики no-reflow используются такие ме-

тоды, как допплеровская флоуметрия, контрольная коронарная ангиография

с оценкой скорости и полноты прохождения контраста по коронарному руслу, маг-

нитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, а также электрокар-

диография в 12 отведениях. Особую ценность для диагностики представляет

контрастная эхокардиография миокарда.