304- Органическая химия_Черных В.П. и др_Х., 2007 -776с

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

31

почечно-каменной болезни — накапливаются в почках в виде почечных камней. основной составной частью почечных камней является мононатриевая соль мочевой кислоты.

в гидроксиформе мочевая кислота вступает в реакции нуклеофильного замещения, в частности, с POCl3 образует 2,6,8-трихлорпурин:

вследствие высокой подвижности атомов хлора, 2,6,8-трихлорпурин широко используется в синтезе производных пурина — аденина, гуанина, гипоксантина, ксантина и др. активность атомов хлора в различных положениях пуринового ядра в реакциях SN неодинакова и уменьшается в ряду 6 > 2 > 8.

При нагревании мочевой кислоты с азотной кислотой с последующим прибавлением к реакционной смеси аммиака появляется пурпурно-фиолетовое окрашивание, связанное с образованием аммонийной соли пурпурной кислоты, называемой мурексидом. реакция протекает в несколько стадий. Под действием азотной кислоты мочевая кислота окисляется с образованием смеси аллоксана и диалуровой кислоты, которые, реагируя друг с другом, дают аллоксантин, превращающийся в избытке аммиака в мурексид.

Эта реакция, получившая название «мурексидная реакция», используется для качественного обнаружения мочевой кислоты и других соединений, содержащих пуриновое ядро.

Глава 32

32

Гипоксантин (6-гидроксипурин) и ксантин (2,6-дигидроксипурин) по химическим свойствам аналогичны мочевой кислоте. они существуют в двух таутомерных формах — лактамной и лактимной. Подобно мочевой кислоте, эти соединения образуют соли со щелочами. Гипоксантин и ксантин обладают также слабо выраженными основными свойствами и образуют соли с сильными минеральными кислотами, то есть они амфотерны.

Гипоксантин и ксантин широко распространены в растительном и животном мире. важное значение в фармации имеют N-метильные производные ксантина — теофиллин (1,3-диметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин) и кофеин (1,3,7-триметилксантин).

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

33

Эти природные вещества являются алкалоидами. теофиллин содержится в листьях чая, теобромин — в бобах какао, кофеин — в листьях чая и зернах кофе.

теофиллин, теобромин и кофеин получают из природного сырья или синтетически — путем метилирования ксантина. По физическим свойствам они представляют собой бесцветные кристаллические вещества, легкорастворимые в горячей воде, плохо — в холодной. теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. их кислотные свойства обусловлены подвижностью атома водорода в NH-фрагменте молекул, основные — наличием пиридинового атома азота N-9. кофеин проявляет только слабые основные свойства, обусловленные наличием атома азота в положении 9. теофиллин и теобромин обладают мочегонным действием, кофеин оказывает возбуждающее влияние на центральную нервную систему.

аминопурины. важнейшими аминопроизводными пурина являются аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), входящие в состав нуклеиновых кислот в качестве пуриновых оснований. Гуанин существует в двух таутомерных формах — лактамной и лактимной. более устойчива лактамная форма, в виде которой гуаниновый фрагмент входит в состав нуклеиновых кислот.

аденин и гуанин представляют собой бесцветные кристаллические вещества, труднорастворимые в воде, хорошо растворимые в щелочах. они образуются в результате гидролиза нуклеиновых кислот. в организме аденин и гуанин подвергаются дезаминированию с образованием гипоксантина и ксантина, которые впоследствии окисляются в мочевую кислоту.

в медицинской практике широко используют лекарственные препараты, являющиеся производными пурина.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

35

ВажнеЙШИе ПрОИЗВОДнЫе ПТерИДИна

Фолиевая  кислота (витамин вс). Молекула фолиевой кислоты включает три структурных фрагмента — птеридиновое ядро, остатки п-аминобензойной и L-глутаминовой кислот.

фолиевая кислота впервые выделена в 1938 году из экстракта печени. в большом количестве она содержится в листьях шпината, моркови и других овощах. название кислоты связано с выделением ее из листьев шпината (от лат. folium — лист). в человеческом организме фолиевая кислота не синтезируется. Потребность организма в этом витамине удовлетворяется за счет поступления

спродуктами питания и синтеза микроорганизмами кишечника. биологическая роль фолиевой кислоты связана не со свободной формой, а с частично восстановленным птеридиновым производным — 5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислотой.

фолиевая кислота стимулирует кроветворение, биосинтез нуклеиновых кислот, белковый и углеводный обмен. Применяется в медицинской практике для лечения некоторых форм анемии.

фолиевая кислота является стимулятором роста микроорганизмов. бактериостатическое действие сульфаниламидных препаратов основано на нарушении биосинтеза фолиевой кислоты. имея структурное сходство с n-аминобензойной кислотой, сульфаниламиды связываются с птеридиновым фрагментом вместо n-аминобензойной кислоты. в результате блокируется последующая конденсация

сглутаминовой кислотой и тем самым прекращается биосинтез фолиевой кислоты, что ведет к гибели микроорганизмов.

32. .3. аллОКСаЗИн И ИЗОаллОКСаЗИн (ФлаВИн)

Аллоксазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из трех циклов — бензольного, пиразинового и гидрированного пиримидинового, в котором два атома углерода находятся в составе карбонильных групп.

Изоаллоксазин является таутомерной формой аллоксазина, которая образуется вследствие азольной таутомерии:

Глава 32

3

изоаллоксазин имеет желтую окраску и поэтому называется флавином (от лат. flavus — желтый). важным свойством флавина является его способность к восстановлению с образованием бесцветного соединения (лейкосоединение), которое при окислении превращается снова в исходный флавин. в процессе восстановления водород присоединяется к сопряженной системе, включающей атомы азота в положениях 1 и 10.

ядро флавина входит в структуру рибофлавина (витамин в2).

название «рибофлавин» отражает наличие в молекуле остатков пятиатомного спирта рибита и флавина. рибофлавин широко распространен в природе, особенно богаты им дрожжи, бобовые, мясо, яичный желток и др. витамин в2 входит в структуру окислительных ферментов — флавопротеидов.

действие этих ферментов как переносчиков водорода при окислительновосстановительных процессах в живых организмах обусловлено способностью флавина превращаться в лейкосоединение и наоборот. отсутствие или недостаток витамина в2 в пище вызывает задержку роста, воспаление слизистых оболочек рта и глаз, нарушение процессов нервной деятельности и др.

32.10. сеМиЧленные аЗОТсОдержаЩие геТерОциКлы

Семичленные гетероциклические соединения с одним атомом азота, содержащие максимальное количество двойных связей в цикле, называют азепинами, аналогичные гетероциклы с двумя атомами азота — диазепинами.

ПяТИ- И ШеСТИЧленнЫе ГеТерОЦИКлИЧеСКИе СОеДИненИя

37

ни один из приведенных гетероциклов до настоящего времени не получен в свободном виде, но известны многочисленные их производные.

азепины и диазепины имеют неплоское строение, проявляют свойства полиенов. вследствие деформации валентных углов семичленные циклы по сравнению с шестичленными менее устойчивы. стабильность их уменшается в ряду:

3н-азепин > 1н-азепин > 4н-азепин > 2н-азепин

семичленные азагетероциклы редко встречаются в природе. Повышенный интерес к синтезу этих гетероциклических систем обусловлен выявлением у некоторых из них транквилизирующего (снимающего перевозбуждение цнс, страх, тревогу, напряжение), антидепрессивного, аналептического (повышающего тонус цнс) и противосудорожного действия. в медицинской практике широко применяются для лечения заболеваний центральной нервной системы производные бензодиазепина (конденсированная система 1,4-диазепина с бензолом). Эффективными лекарственными средствами бензодиазепинового ряда являются эле-

ниум, нитразепам, диазепам и др.

глава 33

алКалОиды

Алкалоидами называют группу азотсодержащих органических соединений, преимущественно растительного происхождения, проявляющих основные свойства и высокую биологическую активность.

название «алкалоиды» произошло от араб. алкали — «щелочь».

По химическому строению большинство алкалоидов относится к гетероциклическим соединениям.

алкалоиды широко распространены в растительном мире. особенно богаты алкалоидами растения семейства маковых (Papaveraceae), лютиковых (Ranunculaceae), бобовых (Fabaceae) и др. обычно в растениях содержится смесь нескольких алкалоидов, имеющих подобную структуру. так, из опия выделено 22 алкалоида, из коры хинного дерева — 24, из листьев табака — 10. Многие алкалоиды обладают сильным биологическим действием; в больших дозах они часто являются ядами, а в малых дозах — применяются в качестве лекарственных средств. в растениях алкалоиды находятся обычно в виде солей органических кислот — щавелевой, яблочной, винной, лимонной и др.

алкалоиды представляют собой преимущественно бесцветные кристаллические вещества горького вкуса, практически не растворимые в воде, но хорошо растворимые в органических растворителях — хлороформе, диэтиловом эфире, бензоле и др. соли алкалоидов, напротив, хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органических растворителях.

к настоящему времени выделено более 5000 алкалоидов. большой вклад в их изучение внесли известные химики александр Павлович орехов, владимир Михайлович родионов, николай алексеевич Преображенский, александр абрамович вознесенский и др.

33.1. МеТОды выделениЯ алКалОидОв иЗ расТениЙ

выделение алкалоидов из растений основано на способности их солей хорошо растворяться в воде, а алкалоидов-оснований — в органических растворителях (хлороформе, диэтиловом эфире, бензоле).

существует два основных метода выделения алкалоидов: экстракция в виде солей и экстракция в виде оснований. При экстракции в виде солей растительное сырье, содержащее алкалоиды, обрабатывают водой или этиловым спиртом, подкисленными чаще винной кислотой. все алкалоиды при этом переходят в раствор в виде солей винной кислоты. для очистки от сопутствующих веществ вытяжку подщелачивают и образовавшиеся основания алкалоидов извлекают органическими растворителями. операцию очистки (обработка кислотой, а затем щелочью) повторяют несколько раз. После этого растворитель удаляют, а остаток, содержащий сумму алкалоидов, разделяют на индивидуальные вещества.

При экстракции в виде оснований растительный материал обрабатывают раствором щелочи. чаще для этой цели используют раствор аммиака, натрия гид-

алКалОИДЫ

3

рокарбоната или карбоната. образующиеся основания алкалоидов экстрагируют органическими растворителями. далее проводят очистку переведением алкалоидов в соли, а затем в основания, повторяя процесс многократно.

33.2. МеТОды ОБнаружениЯ алКалОидОв

для обнаружения алкалоидов в том или ином объекте применяют общие, так называемые групповые реакции, присущие группе алкалоидов, и специфические реакции, характерные для индивидуальных алкалоидов.

Групповые (общие) реакции основаны на способности алкалоидов как оснований образовывать с некоторыми реагентами труднорастворимые в воде осадки простых или комплексных солей. наиболее часто для осаждения алкалоидов применяют раствор йода в калия йодиде (реактив Вагнера), раствор ртути (II) йодида в калия йодиде (реактив Майера), раствор висмута йодида в калия йодиде (реактив Драгендорфа), растворы танина, пикриновой кислоты и др.

Специфические реакции. кроме реакций осаждения, для обнаружения алкалоидов часто используют реакции окрашивания. так, под действием концентрированных серной, азотной кислот, а также смеси серной и азотной кислот (реактив Эрдмана), смеси серной кислоты и формальдегида (реактив Марки) и других, многие алкалоиды образуют окрашенные растворы. реакции окрашивания базируются на протекании процессов дегидратации, окисления, конденсации и др.

воснову этих реакций положены особенности химической структуры алкалоидов, поэтому они могут быть использованы как специфические для определенных групп алкалоидов. идентификацию конкретных алкалоидов осуществляют с помощью специфических реакций на отдельные функциональные группы, входящие

всостав молекулы алкалоида, а также применением физико-химических методов (ик-, уф-, ПМр-спектроскопия, масс-спектрометрия и хроматография).

33.3. КлассиФиКациЯ алКалОидОв 

алкалоиды для удобства изучения делят на группы. Первоначально, когда химическая структура многих алкалоидов не была установлена, их классифицировали по ботаническому признаку, согласно которому в одну группу объединялись алкалоиды, выделенные из растений определенного рода, например, алкалоиды маковых, мареновых, пасленовых и т. д.

в настоящее время общепринята химическая классификация, в основу которой положена природа гетероцикла, входящего в структуру алкалоида. согласно этой классификации, алкалоиды делят на следующие основные группы — производные пиридина и пиперидина, хинолина, изохинолина, индола, тропана, пурина и др.

33.4. алКалОиды груППы Пиридина и ПиПеридина

33.4.1. нИКОТИн

алкалоид никотин {3-[2 -(N-метилпирролидил)]пиридин} содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum) в виде солей лимонной и яблочной кислот. его

молекула состоит из пиридинового и N-метилпирролидинового

циклов, связанных между собой простой связью.

никотин — бесцветная маслянистая жидкость, смешиваю-

щаяся с водой. на воздухе быстро буреет вследствие образования продуктов окисления. никотин имеет в своем составе асимметрический атом углерода C2 , поэтому обладает оптической активностью. водные

растворы никотина вращают плоскость поляризации влево.

никотин очень токсичен, смертельная доза для человека составляет около 40 мг. в небольших количествах оказывает возбуждающее действие на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды. организм постепенно привыкает к этому яду. никотин используют в качестве инсектицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства.

33.4.2. анаБаЗИн

алкалоид анабазин [ -( -пиперидил)пиридин] содержится в ежовнике безлистом (Anabasis aphylla), произрастающем в средней азии. Молекула анабазина состоит из связанных простой

связью пиридинового и пиперидинового циклов.

Подобно никотину, анабазин очень ядовит, обладает высоким инсектицидным действием. в виде хлороводородной соли анабазин применяется в медицине в качестве средства против курения. Предполагают,

что эффект основан на конкурентном взаимодействии с никотином в области специфических рецепторов.

33.4.3. лОБелИн

алкалоид лобелин [ L-(–)2-бензоилметил-6-(2 -гидрокси-2 -фенилэтил)-1-ме- тилпиперидин] обнаружен в растении лобелии (Lobelia inflata), произрастающего в северной америке. По химической структуре он является производным пиперидина. впервые синтез лобелина осуществлен в 1929 году. Природный лобелин оптически активен (вращает плоскость поляризации влево). синтетический лобелин является рацематом и поэтому оптической активностью не обладает.

в виде хлороводородной соли лобелин применяется в медицине как стимулятор дыхания при угнетении дыхательного центра. синтетический лобелин вдвое менее активен, чем природный левовращающий изомер.

33.5. алКалОиды груППы ХинОлина

к алкалоидам хинолинового ряда относится группа алкалоидов, выделенных из коры хинного дерева. важнейшим среди них является хинин.