Лечение сахарного диабета 1 типа

мия, сопровождающаяся потерей сознания, называется гипогликемической комой. Продолжительная гипогликемическая кома (более 6 часов, а у истощенных больных менее 4 часов) приводит к гибели коры головного мозга (рис. 23). Поэтому очень важно вовремя распознать гипогликемию и ликвидировать ее последствия. Лечение легкой гипогликемии обычно не вызывает затруднений и проводится самим больным или его родственниками. Оно заключается в приеме легкоусвояемых углеводов – необходимо съесть или выпить углеводы в количестве 1-2 ХЕ (10-200 г глюкозы). При развитии тяжелой гипогликемии необходимо ввести больному глюкагон внутримышечно или подкожно. В случае его отсутствия вводят внутривенно до 50 мл 40% раствора глюкозы, а при неодходимости инъекцию повторяют. При необходимости может быть введен внутримышечно 0,1% раствор адреналина.

Частые повторные гипогликемии могут привести к развитию синдрома хронической передозировки инсулина или феномена Сомоджи. У больных СД 1 типа при лечении большими дозами инсулина может наблюдаться ацетонурия и высокий уровень глюкозы натощак. Попытки увеличить дозу инсулина не устраняют гипергликемию. Среднесуточная потребность в инсулине у взрослых составляет 0,6-0,8 Ед/кг массы тела, у детей – 0,2-0,4 Ед/кг. При этом следует помнить, что в период пубертата потребность в инсулине значительно повышается и может превышать 1-2 Ед/кг массы тела.

Клинические признаки хронической передозировки инсулина следующие:

•большая суточная потребность в инсулине (ложная инсулинрезистентность);

•лабильное течение заболевания (псевдолабильность);

•прибавка веса или стабильный вес при ежедневной высокой глюкозурии;

•улучшение показателей углеводного обмена на фоне интеркуррентного заболевания;

•ухудшение самочувствия при увеличении дозы;

•улучшение самочувствия при снижении дозы;

•постоянное чувство голода;

•большие колебания в показателях гликемии и глюкозурии в течение суток.

При феномене Сомоджи выявить гипогликемию бывает сложно, поскольку часто она проходит незамеченной в ночное время, а утром натощак мы фиксируем постгипогликемическую гипергликемию. При дальнейшем увеличении дозы инсулина утренняя гипергликемия возрастает еще больше. В этих случаях при подозрении на синдром хронической передозировки инсулина важно детально расспросить больного. Нередко удается выявить

эквиваленты ночных гипогликемий в виде ухудшения сна, ночной потливости, кошмарных или гастрономических сновидений, беспокойства, судорог во сне, по наличию головной боли и ухудшению зрения при пробуждении. При подозрении на феномен Сомоджи необходимо обязательно обнаружить гипогликемию и подтвердить это лабораторно. Для этой цели рекомендуется в течение трех ночей определить уровень гликемии в ранние утренние часы (между 2 и 5 часами утра). Если гипогликемия будет подтверждена, необходимо приступить к постепенному снижению дозы инсулина.

Иммунологически опосредованные осложнения инсулинотерапии в настоящее время встречаются довольно редко, что связано с повышением качества препаратов инсулина, использованием инсулина человека.

Иммунологически опосредованные защитные реакции в организме человека могут быть направлены как против инсулина, так и против содержащихся в препаратах веществ, замедляющих действие инсулина.

К таким осложнениям инсулинотерапии относятся аллергические реакции на инсулин, инсулинрезистентность, постинъекционные инсулиновые липодистрофии.

В редких случаях связывание инсулина сыворотки циркулирующими антителами становится настолько выраженным, что развивается инсулинрезистентность. Диагноз может быть поставлен, когда суточная доза инсулина превышает 80 и более единиц и имеется лабораторное подтверждение наличия высокого титра антител к инсулину. По характеру течения инсулинрезистентность может быть временной (при наличии декомпенсации, присоединении инфекции, обострении хронических сопутствующих заболеваний, сочетании с другими эндокринными заболеваниями и т. д.) и длительной. При временно действующей причине инсулинрезистентность исчезает с устранением этиологического фактора. Длительная инсулинрезистентность обусловлена, в основном, образованием антител к инсулину. В случае наличия иммунной инсулинрезистентности больной должен быть переведен на режим интенсифицированной инсулинотерапии обязательно препаратами инсулина человека. Глюкокортикоидные, антигистаминные препараты в настоящее время для подавления антителообразования не применяют.

Аллергические реакции при введении инсулина бывают местные и общие. К счастью для нас, общие реакции на инсулин в виде отека Квинке, генерализованной крапивницы и т. д. выявляются менее чем в 0,1% случаев, а при использовании высокоочищенных препаратов инсулина – еще реже.

Однако в литературе описано несколько случаев аллергических реакций на инсулин, окончившихся смертью больных. Местные реакции – появление гипе-

Схема проведения кожной пробы с инсулинома (G. J. Lawlor)

а Инсулин вводят внутрикожно в объеме 0,02 мл.

б Для приготовления разведений используют человеческий инсулин

короткого действия, 100 ед/мл.

Схема десенсибилизации при аллергии к инсулинуа (G. J. Lawlor)

а Инсулин вводят внутрикожно.

б Сначала вводят инсулин короткого действия, на 3-и сутки его можно за-

менить на инсулин средней длительности действия.

в Начальную дозу и препарат подбирают по результатам кожных проб.

Рисунок 24. Постинъекционные инсулиновые липодистрофии

ремии, зуда, припухлости в местах введения инсулина – встречаются значительно чаще. Они могут быть обусловлены действием ряда факторов, и, прежде всего, ошибками техники введения инсулина. Для подтверждения диагноза аллергии к инсулину необходимо выполнить внутрикожные пробы с разведенным инсулином. При любом подозрении на наличие аллергической реакции, больному показан перевод на высокоочищенные препараты человеческого инсулина. При выраженных и стойких реакциях рекомендуется H1-блокаторы, например гидроксизин, взрослым – 25-50 мг внутрь 3-4 раза в сутки, детям – 2мг/кг в сутки внутрь в 4 приема. При наличии генерализованной реакции могут быть назначены кортикостероидные препараты. Пока сохраняется местная реакция, каждую дозу инсулина делят и вводят в разные участки. Усиление местной аллергической реакции может предшествовать развитию анафилаксии.

Постинъекционные инсулиновые липодистрофии (рис. 24) также в последние годы встречаются редко, что связано, безусловно, с использованием высокоочищенных препаратов инсулина. Часто в группу липодистрофий объединяют два различных процесса – атрофии подкожной жировой клетчатки в местах введения инсулина и гипертрофии ее в местах инъекций. Установлено, что атрофия является следствием иммунологического повреждения, поскольку в биоптате подкожной клетчатки, взятом из места липодистрофии, обнаружены иммунные

комплексы, лимфоидная инфильтрация, кристаллы инсулина. Кроме этого, имеется большое сходство в развитии инсулиновой липодистрофии с классическим аллергическим феноменом Артюса, когда после введения лошадиной сыворотки кролику развивался некроз подкожной жировой клетчатки. По морфологическим признакам в участках липодистрофий найдены те же элементы, что и при феномене Артюса. Гипертрофическая форма липодистрофий или липодистрофии + ткань обусловлены местным анаболическим действием самого инсулина. Развивается эта форма как следствие нарушения техники введения инсулина, когда последующие инъекции делаются в одно и то же место. Для того чтобы избежать развития липодистрофий, необходимо использовать высокоочищенные препараты, желательно человеческого инсулина и тщательно контролировать технику инъекций, особенно чередование мест введения. Как показывает опыт, при этом липодистрофии постепенно подвергаются обратному развитию. Делать инъекции в места липодистрофий не рекомендуется, поскольку всасывание инсулина и его сахароснижающее действие могут нарушаться.

Такие осложнения инсулинотерапии, как аллергия, инсулинрезистентность и липодистрофии, являются следствием использования инсулинов животного происхождения. Главным средством лечения и профилактики в этих случаях является использование только препаратов человеческого инсулина.

Непонятный и довольно редко встречающийся феномен, наблюдающийся в начале инсулинотерапии или при переходе с небольшой дозы инсулина на большую, адекватную – это инсулиновые отеки.. Обычно они проходят спонтанно, без применения мочегонных препаратов через несколько недель или месяцев. Редко такие отеки бывают чрезмерными, хотя в литературе подобные наблюдения описаны и в этих случаях была необходимость в быстрой дегидратации при накоплении транссудата в перикарде, плевральной полости и развитии асцита. Причина отеков не ясна; не исключено участие иммунологических реакций. Другая гипотеза происхождения инсулиновых отеков предполагает, что инсулин увеличивает реабсорбцию натрия в канальцах почек, тем самым задерживая в организме воду. Возможно, инсулиновые отеки играют патофизиологическую роль в транзиторных нарушениях рефракции, которые наблюдаются в начале инсулинотерапии. Осмотические процессы приводят к изменению степени набухания хрусталика и у больного возникает временная гиперметропия и затруднения при чтении. Это явление может сохраняться в течение нескольких недель и не требует лечения. Больные должны знать о такой вероятности и не обращаться в этот момент к окулисту для подбора очков.

АНАЛОГИ ИНСУЛИНА

Наиболее перспективными в плане проведения интенсифицированной инсулинотерапии являются новые препараты инсулина – аналоги инсулина. Специально синтезированные полипептиды, имеющие биологическую активность инсулина и обладающие рядом других заданных свойств. Уже получены аналоги инсулина, которые действуют быстрее природного инсулина (рис. 25). Синтезированы аналоги, действующие значительно длительнее известных пролонгированных препаратов. Благодаря развитию и совершенствованию методов генной инженерии, получены аналоги инсулина, практически не обладающие антигенной активностью, даже в сравнении с препаратами человеческого инсулина.

Рисунок 25. Профиль действия инсулинов

Высокий риск развития гипогликемий при интенсифицированной терапии не позволяет многим пациентам достичь такого уровня гликемического контроля, который необходим для предупреждения поздних осложнений диабета. Отчасти это связано с неадекватным воспроизведением физиологической функции β-клеток при подкожном введении инсулина.

Препарат-аналог, обладающий сверхкоротким действием, по фармакокинетическим свойствам значительно отличается от препаратов инсулина короткого действия. Медленное всасывание обычного инсулина в кровь обусловлено тем, что он существует в виде гексамера (рис. 26). После подкожной инъекции происходит медленная диссоциация гексамеров. Это приводит к постпрандиальной гипергликемии и последующему риску развития постабсорбционной гипогли-

Рисунок 26. Инсулин в организме человека. Гексамеры

Рисунок 27. Предпосылки к разработке инсулиновых аналогов

кемии. Перестановка аминокислот приводит к пространственному изменению молекулы инсулина (преобразование инсулина из полимера в нити мономеров) (рис. 27). С помощью ДНК-рекомбинантной технологии фирмой Эли Лилли в 1995 г. был синтезирован первый аналог инсулина ультракороткого действии – Хумалог (инсулин ЛизПро). В структуре Хумалога изменена позиция лизина и пролина в положениях 28 и 29 В-цепи инсулина. Заменив природную последовательность аминокислот пролина и лизина в В28 и В29 В-цепи инсулиновой молекулы на обратную, удалось увеличить диссоциацию гексамеров, что повысило скорость всасывания и начала действия инсулина (инсулин ЛизПро). В многочисленных исследованиях в клинических условиях показано, что данный инсулин имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с человеческим инсулином короткого действия. Его пик в плазме значительно выше и наступа-

Рисунок 29. Больные с СД типа 1: гликемия

ет быстрее при меньшей продолжительности действия (рис. 28). Благодаря сверхкороткому началу действия Хумалог вводится непосредственно перед едой или во время приема пищи, что улучшает качество жизни больного (рис. 29). При использовании Хумалога количество гипогликемий снижается. Начало действия инсулина ЛизПро – через 5-10 мин. после подкожного введения, пик действия между 0,5-2,5 ч., продолжительность – не более 4 ч.