Лечение сахарного диабета 1 типа

После этого скандала профессор Маклеод был вынужден покинуть Торонто в 1928 году и вернуться в Абердин в Шотландию, где он умер через семь лет. Все оставшиеся годы он хранил обиду на Бантинга.

Фред Бантинг погиб в авиационной катастрофе 20 февраля 1941 года, в Ньюфаундленде по пути в Англию для участия в военных действиях. Бест и Коллип, принимавшие участие в открытии инсулина, не получили заслуженного признания соответственно своим заслугам. Чарльз Бест умер в 1978 году.

Начало применения инсулина

14 января 1922 г. в Торонто, после предварительных опытов, которые Бантинг и Бест провели на панкреатэктомированных собаках, была предпринята попытка лечения больного диабетом препаратом инсулина. Этим больным стал 13-лет- ний Леонард Томпсон, который уже 2 года страдал диабетом 1 типа. Однако она была неудачной. Были отмечены токсические эффекты и абсцессы, вызванные введением первых экстрактов, поскольку они были недостаточно очищенными; лишь две последующие подкожные инъекции качественно улучшенного препарата 23 января 1922 г. принесли долгожданный успех: за 24 часа сахар крови снизился с 520 до 120 мг% (28,9-6,7 ммоль/л). Так была доказана эффективность препарата инсулина. Леонарду Томпсону вводили 85 единиц инсулина в сутки. Он прожил 13 лет и умер от бронхопневмонии, осложненной кетоацидозом.

Тед Райдер был также одним из тех, кто первым получил инсулин. (рис. 10). Тедди Райдер заболел сахарным диабетом в возрасте 4 лет. Его родители услышали об открытии инсулина и в 1922 году переехали из Нью Джерси в Торонто. Райдер получал инсулин в течение всей жизни. Он прожил более 70 лет на этом лечении и умер в возрасте 76 лет в 1992 году от сердечной недостаточности. Он был последним в списке лиц, которым впервые был назначен инсулин.

Весной 1923 г. вышел 400-страничный номер "Journal of Metabolic Research", содержавший 10 статей о первом опыте североамериканских исследователей по клиническому применению инсулина. Полное признание инсулинотерапия получила только тогда, когда стало ясно, что ее применение может спасти жизни многим пациентам.

В России препараты инсулина были применены при сахарном диабете в 1926 году. Профессор М. П. Кончаловский, писал: "Благодаря любезности проф. В. Д. Шервинского, мы получили для испытания первую порцию русского инсулина, приготовленного в институте экспериментальной эндокрино-

логии НКЗ в Москве. Первые наши наблюдения дают право сказать, что этот инсулин во всех отношениях не уступает лучшим препаратам".

В первые годы инсулинотерапии приходилось сталкиваться с многочисленными трудностями, которые сегодня представляют лишь исторический интерес. Так, например, вначале большой проблемой были получение и стандартизация препаратов инсулина. Нерешенными вопросами в середине 20-х годов оставались и техника введения инсулина, и изменение дозы в зависимости от приема пищи, и систематический контроль за действием инсулина, и вопрос о том, насколько самостоятельным может и должен быть больной при проведении лечения. Последовательность и целеустремленность, с которыми решались эти проблемы, были весьма неодинаковыми. Например, в Японии лишь в 1981 году больным было официально разрешено самостоятельно делать себе уколы инсулина.

Одним из самых замечательных и своеобразных "пионеров" инсулинотерапии был, несомненно, Эллиот Проктор Джослин.

Уже в 1924 г. он предложил схему изменения мест введения инсулина и даже указал при этом на отличия в кинетике его всасывания из различных участков тела. Вступив в спор со своими современниками, Джослин разработал схему начала инсулинотерапии, которая заключалась во введении небольших доз инсулина короткого действия перед тремя основными приемами пищи. Особое значение в этой схеме Джослин придавал тому, чтобы перед каждой инъекцией больные определяли содержание сахара в моче для последующего выбора необходимой дозы инсулина. Одним из первых правил инсулинотерапии Джослин считал адаптацию дозы инсулина на основании измерений сахара в моче, проводимых несколько раз в сутки.

Он оказался особенно дальновидным и в отношении целей инсулинотерапии в отличие от многих своих современников и даже врачей более поздних поколений, Джослин с самого начала стремился добиться компенсации заболевания с аглюкозурией. В то время как в других центрах для начала инсулинотерапии обычно практиковали госпитализацию больных на несколько недель, Джослин еще на заре инсулиновой эры делал основной упор на кратковременную госпитализацию. Он даже пропагандировал и проводил первичную инсулинотерапию исключительно амбулаторно. Особая заслуга Джослина в том, что он интенсивно занимался обучением больных, вспомогательного персонала и врачей. Уже в 1925 г. им были организованы курсы обучения больных, где на протяжении четырех дней они учились самому существенному для согласования инсулинотерапии, питания и физической активности – всему тому, что им необходимо было знать для успешного продолжения лечения дома. Уже тогда решающей предпосылкой эффективности лечения был ежедневный самоконтроль обмена веществ, проводимый

больным. Очень важная роль в этой системе отводилась медицинской сестре. Так,

в1924 году Джослин писал: "Диабет – болезнь преимущественно для сестер".

Вконце 30-х годов из-за появления препаратов инсулина продленного действия инсулинотерапия существенно изменилась. Основным смыслом введения этих препаратов было уменьшение числа ежедневных инъекций инсулина.

Больных диабетом, которые прежде вводили инсулин короткого действия 3-4 раза в сутки, переводили на единственную инъекцию инсулина продленного действия. Лечение исключительно инсулином продленного действия было намного менее физиологичным, чем применявшееся до того многоразовое ежедневное введение инсулина короткого действия.

Существуют свидетельства того, что до появления инсулина продленного действия больные диабетом, в целом, были компенсированы намного лучше и имели меньше осложнений, чем после.

Инсулинотерапия только продленным инсулином приводила к постоянной гиперинсулинемии, плохо информированные о своем заболевании больные были не в состоянии в случае необходимости изменить дозу; продолжительность стационарного лечения оказалась слишком большой, и в результате всего этого основная цель лечения, а именно – длительная, стабильная хорошая компенсация обмена веществ достигалась редко.

Краткая история диабетологии

(McLeod J. J. R.) 1876-1935

1940-е гг. Разработка НПХ-инсулина (нейтральный протамин Хагедорна).

1950-е гг. Разработка инсулинов типа Ленте.

1960-е гг. Выполнены первые исследования по фармакокинетике инсулина. Описана внутрииндивидуальная вариабельность абсорбции.

1970-е гг. Получение и внедрение высокоочищенных препаратов инсулина.

Предложен режим длительной подкожной инфузии при помощи дозатора инсулина.

1970-е гг. В результате широкого использования самоконтроля гликемии больными была выявлена большая распространенность неудовлетворительной компенсации заболевания на фоне традиционной инсулинотерапии (с использованием инсулинов сверхдлительного действия при минимальном количестве инъекций). Пересмотр принципов инсулинотерапии привел к разработке базис-болюсной концепции и интенсивной инсулинотерапии.

Появление методов определения гликированного гемоглобина. Показано, что эндогенная гиперинсулинемия является потенциальным фактором риска сердечно-сосудистых заболевании.

1972 г. Инсулин синтезирован в России под руководством Н. А. Юдаева

1977-78 гг. Расшифровка структуры гена инсулина. Экспрессия гена инсулина человека в бактерии с целью получения препаратов инсулина человека. Разработка методик подсадки островков ПЖЖ больным СД.

1980-е гг. Использование рекомбинантной ДНК-технологии для 1990-е гг. производства человеческого инсулина в промышленных

масштабах. Появление инсулиновых шприц-ручек. Разработка аппаратов, программировано дозирующих введение инсулина.

1981 г. Фирма Ново-Нордиск получила инсулин человека

1985 г. полусинтетическим методом, методом генной инженерии

ИНСУЛИН

Инсулин – единственный гормон, снижающий уровень сахара в крови. Помимо стимуляции поглощения и утилизации глюкозы в важнейших инсулинзависимых тканях (мышечной и жировой), он обладает противоположным глюкагону действием на печень, угнетая в ней образование глюкозы и кетоновых тел. Кроме того, вследствие особого типа кровообращения в островках Лангерганса поджелудочной железы, инсулин может непосредственно угне-

тать секрецию глюкагона альфа-клетками, независимо от уровня глюкозы крови – точно так же, как это делает соматостатин.

Инсулин – полипептид с молекулярной массой около 5750, состоящий из 51 аминокислоты. Он имеет две цепочки – А и В, связанные друг с другом посредством двух дисульфидных мостиков. Как белковой молекуле, инсулину свойственна сложная первичная, вторичная и третичная структура; отдельные участки белковой молекулы обладают специфической иммунологической и биологической активностью. (рис. 11).

Рисунок 11. Человеческий инсулин

Инсулин подвержен специфическому и, прежде всего, неспецифическому расщеплению протеазами, поэтому после перорального введения он быстро разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Предшественником инсулина является проинсулин, в котором обе инсулиновые цепочки снаружи от дисульфидных мостиков скреплены еще молекулой соединительного пептида (С-пептида).

Препараты инсулина

В настоящее время годовая потребность в инсулине составляет около 65 миллиардов единиц (1 международная единица инсулина соответствует 42 мкг чистого вещества), поэтому производство инсулина требует высокотехнологичных способов его массового изготовления. Несмотря на это, оно основано,

большей частью, на тех же самых принципах, что и более 60 лет тому назад в Торонто: инсулин экстрагируют из поджелудочных желез крупного рогатого скота или свиней кислотно-спиртовым методом. Правда, процесс экстракции усовершенствован, и выход его достигает 100 мг инсулина на килограмм ткани поджелудочной железы.

Повторяя процесс растворения и рекристаллизации, степень очистки инсулина можно постепенно увеличить до более чем 90%. Но в настоящее время считается, что даже и такая степень очистки препарата недостаточна, и в Германии, например, используются лишь препараты инсулина, прошедшие дальнейшую очистку методом хроматографии.

После кристаллизации препарат инсулина хроматографически разделяют на 3 фракции. А-фракция содержит большое количество различных белков из экзо- и эндокринной части поджелудочной железы. В-фракция содержит, в основном, проинсулин, а также частично расщепленный проинсулин. С-фракция на 90% состоит из инсулина а, кроме того, содержит побочные вещества, образующиеся в процессе изготовления, – монодезаминоинсулин, моноаргинининсулин и моноэтилинсулин. А- и В-фракции удаляют хроматографическим методом, а оставшуюся С-фракцию – подвергают дальнейшей очистке с помощью хроматографии.

Качество существующих сейчас препаратов инсулина отличается по степени хроматографической очистки. Так, некоторые производители инсулина ограничивались однократной хроматографической очисткой препарата, предварительно прошедшего первичную очистку методом кристаллизации. Так получали так называемые кратно хроматографированные, или монопиковые, инсулины. Многократно повторяя хроматографирование, можно добиться того, что С-фракция будет содержать только чистый инсулин. Монопиковые инсулины получали методом гелевой хроматографии, но в настоящее время их выпуск прекращен. Монокомпонентные (МС) получают методом ионообменной хроматографии – это препараты высокой степени очистки (до 99%), практически без примесей. Степень очистки препаратов инсулина оценивают по содержанию проинсулина. Монопиковые инсулины содержат 2000 ррm, большинство монокомпонентных – меньше 10 ррm.

Сегодня необходимо стремиться к применению только препаратов инсулина высокой степени очистки: частота образования циркулирующих антител к инсулину и развитие местных реакций при использовании таких препаратов значительно реже.

Интенсифицированную инсулинотерапию также нужно проводить только инсулинами высокой степени очистки, поскольку при этом образуется гораздо меньше антител к инсулину, что позволяет инсулину короткого действия развивать свою активность так быстро, как это и необходимо.